專利名稱：合成培哚普利及其藥學可接受鹽的新方法
技術領域：
本發明涉及合成式(I)的培哚普利及其藥學可接受鹽的方法。
培哚普利及其藥學可接受鹽、更特別是其叔丁胺鹽具有有價值的藥理學特性。
它們的主要特性是抑制血管緊張素I轉化酶(或激肽酶II)，這在一方面可防止十肽血管緊張素I向八肽血管緊張素II(血管收縮劑)的轉化，另一方面可防止緩激肽(血管擴張劑)降解為無活性肽。
這兩種作用有助于培哚普利在心血管疾病、更特別是動脈高血壓和心力衰竭中的有益作用。
培哚普利、其制備和其在治療學中的用途已在歐洲專利說明書EP0049658中述及。
鑒于該化合物的藥學價值，重要的是能夠通過可容易地轉換至工業規模的有效合成方法獲取該化合物，該方法可以從價格合理的起始物質開始生成高產率且純度優異的培哚普利。
專利申請EP 0308341描述了通過偶聯(2S，3aS，7aS)-八氫吲哚-2-羧酸芐基酯和N-[(S)-1-羧基丁基]-(S)-丙氨酸乙酯、然后通過催化氫化將雜環的羧酸基脫保護來合成培哚普利。
(2S，3aS，7aS)-八氫吲哚-2-羧酸酯非市售產品，其制備要求從吲哚-2-羧酸開始的若干合成步驟(包括拆分步驟)。
申請人現已開發出一種使用易于獲得的起始物質合成培哚普利的新方法。
更具體而言，本發明涉及合成培哚普利及其藥學可接受鹽的方法，其特征在于在堿存在下使式(II)化合物 其中R表示氫原子或芐基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，與具有(R)構型的式(III)化合物反應， 其中G表示氯、溴或碘原子，或羥基、對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，生成式(IV)化合物， 其中R和G如前所定義，使式(IV)化合物與具有(S)構型的式(V)化合物反應， 生成式(VI)化合物，
其中R如前所定義，在催化劑如鈀、鉑、銠或鎳存在下將式(VI)化合物氫化，必要時在脫保護后生成式(I)化合物。
在可用于式(II)和(III)化合物之間反應的堿中，可提及但不意味以任何方式限于有機胺，如三乙胺、吡啶和二異丙基乙基胺，和無機堿，如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和KHCO3。
當G表示氯、溴或碘原子，或對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基時，式(IV)和(V)化合物之間的反應優選在堿存在下進行，所述堿優選有機胺如三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺，或無機堿如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3。
當G表示羥基時，式(IV)和(V)化合物之間的反應優選在活化試劑的存在下進行，所述活化試劑如N-甲基-N-苯基-氨基三苯基碘化鏻或六甲替磷酰三胺(hexamethylphosphorus triamide)以及高氯酸銨，或當R不為氫原子時，通過Mitsunobu反應進行。
式(IV)化合物是新產物，可用作化學或藥學工業、尤其是在合成培哚普利中的合成中間體，并就此構成本發明的構件部分。
實施例1(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}八氫-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基胺鹽步驟A(2S)-1-[(2R)-2-溴丙酰基]-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯將200g(2S)-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯和1.5L二氯甲烷置于反應器中，然后使反應混合物的溫度為0℃并先后加入201ml二異丙基乙基胺和132g(2R)-2-溴丙酰氯。隨后，使混合物的溫度至環境溫度。在該溫度下攪拌1小時后，用水、然后用稀乙酸溶液洗滌該混合物。如此獲得的(2S)-1-[(2R)-2-溴丙酰基]-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯溶液就此用于下一步驟。
步驟B(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯將123g(2S)-2-氨基戊酸乙酯、160ml三乙胺和160ml乙腈置于反應器中，然后使混合物的溫度為60℃，緩慢加入步驟A中獲得的溶液并回流4小時。回到環境溫度后，用水和稀乙酸溶液洗滌混合物，然后蒸出溶劑，得到(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯。
步驟C(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}八氫-1H-吲哚-2-羧酸將200g上步獲得的化合物在乙酸中的溶液、然后將5g 10％Pt/C置于氫化容器中。在5巴壓力下、15至30℃下氫化，直至已經吸收理論量的氫。過濾除去催化劑，然后冷卻至0至5℃并過濾回收所得固體。洗滌濾餅并干燥至恒重。由此獲得(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}八氫-1H-吲哚-2-羧酸，產率85％，對映體純度為98％。
步驟D(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}八氫-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基胺鹽將上步中獲得的沉淀(200g)溶于2.8L乙腈中，然后加入40g叔丁基胺和0.4L乙酸乙酯。
隨后將所得懸液回流，直至完全溶解，然后將所得溶液在加熱狀態下過濾，攪拌的同時冷卻至15至20℃的溫度。
然后濾出所得沉淀，再用乙腈制成糊狀，干燥，然后從乙酸乙酯中重結晶，得到期望產物，產率為95％，對映體純度為99％。
實施例2(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}八氫-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基胺鹽步驟A(2S)-1-[(2R)-2-溴丙酰基]-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-羧酸向反應器中置入200g(2S)-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-羧酸、75ml水和150ml甲苯，然后使混合物的溫度為0-5℃，并加入250ml 5M氫氧化鈉溶液，接著加入202g(2R)-2-溴丙酰氯的甲苯溶液，同時保持溫度低于10℃，并加入5M氫氧化鈉溶液將混合物pH保持在10。在10℃下再攪拌1小時后，加入濃鹽酸，調節混合物pH至6。
分離甲苯相，然后向水相加入濃鹽酸，調節pH至2。
然后過濾所形成的沉淀，干燥，得到(2S)-1-[(2R)-2-溴丙酰基]-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-羧酸。
步驟B(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-羧酸向反應器中置入105g(2S)-2-氨基戊酸乙酯、135ml三乙胺和135ml乙腈，然后使混合物的溫度為60℃，緩慢加入200g步驟A中獲得的化合物在1.3L二氯甲烷中的溶液，隨后回流4小時。回到環境溫度后，用水和稀乙酸溶液洗滌混合物，然后蒸出溶劑，得到(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-羧酸。
步驟C和D同實施例1的步驟C和D。
實施例3(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}八氫-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基胺鹽步驟A(2S)-1-[(2R)-2-{對甲苯磺酰氧基}丙酰基]-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯將200g(2S)-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯和1.5L二氯甲烷置于反應器中，然后使反應混合物的溫度至0℃并先后加入201ml二異丙基乙基胺和202g對甲苯磺酸(1R)-2-氯-1-甲基-2-氧代乙基酯。隨后，使混合物的溫度至環境溫度。在該溫度下攪拌1小時后，用水洗滌該混合物。如此獲得的(2S)-1-[(2R)-2-{對甲苯磺酰氧基}丙酰基]-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯溶液就此用于下一步驟。
步驟B和D同實施例1的步驟B至D。
權利要求
1.合成式(I)化合物及其藥學可接受鹽的方法， 其特征在于在堿存在下使式(II)化合物 其中R表示氫原子或芐基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，與具有(R)構型的式(III)化合物反應， 其中G表示氯、溴或碘原子，或羥基、對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，生成式(IV)化合物， 其中R和G如前所定義，使式(IV)化合物與具有(S)構型的式(V)化合物反應， 生成式(VI)化合物， 其中R如前所定義，在催化劑如鈀、鉑、銠或鎳存在下將式(VI)化合物氫化，必要時在脫保護后生成式(I)化合物。
2.根據權利要求1的合成方法，其特征在于用于式(II)和(III)化合物之間反應的堿為選自三乙胺、吡啶和二異丙基乙基胺的有機胺或選自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和KHCO3的無機堿。
3.根據權利要求1的合成方法，其特征在于G表示氯或溴原子，或對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
4.根據權利要求3的合成方法，其特征在于式(IV)和(V)化合物之間的反應在選自三乙胺、吡啶和二異丙基乙基胺的有機胺或選自Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和KHCO3的無機堿存在下進行。
5.根據權利要求1的合成方法，其特征在于G表示羥基。
6.根據權利要求5的合成方法，其特征在于式(IV)和(V)化合物之間的反應在活化試劑存在下進行，所述活化試劑選自N-甲基-N-苯基-氨基三苯基碘化鏻和六甲替磷酰三胺以及高氯酸銨，或當R不為氫原子時，通過Mitsunobu反應進行。
7.式(IV)化合物， 其中R表示氫原子或芐基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，G表示氯或溴原子，或羥基、對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
8.根據權利要求1至6任一項的方法，用于合成叔丁基胺鹽形式的培哚普利。
全文摘要
本發明涉及合成式(I)的培哚普利及其藥學可接受鹽的方法。
文檔編號C07D209/42GK1826351SQ200480021208
公開日2006年8月30日 申請日期2004年7月29日 優先權日2003年7月31日
發明者C·菲吉耶, T·迪比費, P·朗格盧瓦 申請人:瑟維爾實驗室