作為黑皮素－4受體激動劑的哌啶衍生物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3529556閱讀：233來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：作為黑皮素－4受體激動劑的哌啶衍生物的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及哌啶衍生物，它們的合成及其作為黑皮素受體(MC-R)激動劑的應用。更具體地說，本發明化合物是黑皮素-4受體(NC-4R)的選擇性激動劑，因此可用于治療對MC-4R的激活有響應的病癥，例如肥胖癥、糖尿病、男性性功能障礙和女性性功能障礙。
            
背景技術：
             肥胖癥可定義為體重超過理想體重的20％，它是西方國家的主要健康問題。據估計，在美國約有9千7百萬成年人超重或肥胖。肥胖癥是由于熱量攝入與能量消耗之比增高而造成的能量正平衡的結果。流行病學研究表明，超重和肥胖程度增加是預期壽命縮短的重要預報因子。肥胖，獨立地或者與其它疾病一起，引起或者加劇了很多健康問題。與肥胖有關的醫學問題可以是嚴重和威脅生命的，包括高血壓，II型糖尿病，高血漿胰島素濃度，胰島素抗性，血脂異常，高脂血，子宮內膜，乳腺，前列腺和結腸癌，骨關節炎；呼吸并發癥，例如阻塞性睡眠呼吸暫停；膽石病，膽石，動脈硬化，心臟病，反常心律和心律不齊(Kopelman，P.G.，Nature 404，635-643(2000))。肥胖癥還與早死以及中風、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病及猝死的死亡率和發病率顯著升高有關。
            
在眾多的肥胖個體中，過度肥胖的原因并非立即清晰可見。一種普遍接受的可行假設認為肥胖是先天性代謝響應對諸如低價/高能食物的無限制可得性及少活動等環境問題不適應的結果(H11等，Science1998；2801371)。對獨立生存的人們進行的能量攝入研究只獲得有限的成功，還缺乏飲食過量造成大多數形式的人類肥胖的肯定證據。在發明瘦蛋白之后，對食物攝入的神經激素調節的興趣重新獲得動力。然而，雖然對于嚙齒動物及其它動物物種的食物攝入調節已獲得很多知識，但對于人類進食行為的神經生理學的了解仍然極其有限。
            
阿黑皮素原(POMC)衍生的肽已知會影響食物攝入。幾條證據支持下述見解黑皮素受體(MC-R)家族中的G蛋白偶聯受體(GPCR)是參與控制食物攝取和代謝的POMC衍生肽的靶物，該受體中有一些是表達在腦中。可以作為控制肥胖的目標的具體的單一MC-R尚未確定，但有證據表明MC-4R信號傳送在介導進食行為方面起重要作用(S.Q.Giraudo等，“Feeding effects of hypothalamic injection ofmelanocortin-4 receptor ligands”，Brain Research，80302-306(1998))。
            
關于MC-R與肥胖癥有關的證據包括1)異位表達MC-1R、MC-3R和MC-4R的拮抗劑的agouti小鼠是肥胖的，表明阻斷這三種MC-R的作用會導致食欲過盛和代謝障礙；2)MC-4R剔除小鼠(D.Huszar等，Cell，88131-141(1997))重現了agouti小鼠的表型，而且這些小鼠是肥胖的；3)在嚙齒動物中腦室內注射(ICV)環形七肽MT-II(一種非選擇性的MC-1R、-3R、-4R和-5R激動劑)減少幾種動物進食模型(NPY，06/06，agouti，禁食的)的食物攝入，而ICV注射SHU-9119(MC-3R和4R拮抗劑；MC-1R和-5R激動劑)逆轉這一作用并可引起飲食過量；4)已報道用α-NDP-MSH衍生物(HP228)在12周內長期腹膜內處理Zucker肥鼠會活化MC-1R、-3R、-4R和-5R和減少食物攝入和體重的增加(I.Corcos等，“HP228 is a potent agonist ofmelanocortin receptor-4 and Significantly attenuates obesity anddiabetes in Zucker fatty rats”，Society for Neuroscience Abstracts，23673(1997))。
            
迄今已確認了五種不同的MC-R，它們表達在不同的組織內。MC-1R最初是以在突出端基因座顯性獲得功能突變為特征，通過控制酪氨酸酶控制褐黑素向真黑素的轉變影響外皮顏色。MC-1R主要表達在黑素細胞內。MC-2R表達在腎上腺中，代表ACTH受體。MC-3R表達在腦、腸和胎盤中，并且可參與對食物攝取和產熱的控制。MC-4R唯一地表達在腦中，它的失活已顯示會造成肥胖(A.Kask等，“Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor(HSO14)increases food intake in free-feeding rats”，Biochem.Biophys.Res.Commun.24590-93(1998))。MC-5R表達在很多組織中，包括白脂肪、胎盤和外分泌腺。在腦中也觀察到低水平的表達。MC-5R剔除小鼠顯示出皮脂腺脂質生產減少(Chen等，Cell，91789-798(1997))。
            
目前用于治療肥胖的減肥藥物的效力有限，并有明顯的副作用。對于減肥藥奧利司他(Daridson，M.H.等(1999)JAMA，281235-42)、右芬氟拉明(Guy Grand，B等(1989)Lancet 21142-5)、西布曲明(Bray，G.A等，(1999)Obes.Res.&189-98)及芬特明(Douglas，A等(1983)Int.J.Obes 7591-5)的研究顯示，與安慰劑相比，藥物造成有限的約5-10％的減重。這些藥物和減肥藥的副作用進一步限制了它們的使用。右芬氟拉明因可疑的心瓣膜病而被撤出市場；奧利司他因胃腸副作用而受到限制；托吡酯的使用受到中樞神經系統作用的限制；而西布曲明則因其心血管副作用而受到限制，有導致死亡的報道并在意大利撤出市場。
            
需要一種效力提高而不良副作用較少的減重療法。本發明通過提供黑皮素受體(MC-R)激動劑，特別是黑皮素-4受體(MC-4R)選擇性激動劑，解決這一問題，它們可用于治療和預防肥胖癥和與肥胖有關的病癥，包括糖尿病。
            
黑皮素受體與男性和女性性功能障礙有關也已有報道。
            
勃起功能障礙代表不能實現足以成功性交的陰莖勃起的醫學癥狀。“陽萎”一詞常常用來描述這種普遍狀態。全世界有1億4千萬而且根據美國國家衛生研究院有約3千萬美國人，患有陽萎或勃起功能障礙。據估計，到2000年后這一數字會升至4千7百萬。勃起功能障礙可以由器官性或心因性原因造成，約20％的病例是純心因性病因。勃起功能障礙從40歲時的40％增至75歲時的67％。盡管這一病癥頻繁發生，但只有少數患者接受治療，因為現有的可采用的治療方法，例如注射療法、陰莖假體植入法和真空泵法，全都令人不快[關于這方面的討論，參見“ABC of sexual health-erectile dysfuction”，Brit.Med.J.318387-390(1999)]。只是在最近才有了更適用的治療方式，特別是口服活性藥物，例如檸檬酸西地那非，它由pfizer以Viagra的商品名稱銷售(見“Emerging pharmacological therapies for erectiledysfunction”，Exp.Opin.Ther Patents91689-1696(1999))。西地那非是一種環形-GMP特異性磷酸二酯酶同I酶-V型磷酸二酯酶(PDE-V)的選擇性抑制劑[見R.B.Moreland等，“SildenafilA NovelInhibitor of phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus CavernosumSmooth Muscle Cells”，Life Sci.，62309-318(1998)]。在Viagra上市之前，患有勃起功能障礙的患者接受治療的不到10％，西地那非還正進行治療女性性功能障礙的臨床評價。
            
對Viagra用于口服治療勃起功能障礙的控制性批準鼓舞了發現更有效的治療勃起功能障礙的方法的努力。幾種另外的選擇性PDE-V抑制劑正在臨床試驗。UK-114542是Pfizer公司的據稱性能改進的西地那非替代品。他達那非或IC-351(ICOS Corp.)被宣稱對于PDE-V優于PDE-VI的選擇性比西地那非要高。其它的PDE-V抑制劑包括Bayer公司的伐地那非，Mochida Pharnaceutical Co.的M-54033和M-54018，以及Eisai Co.，Ltd.的E-4010。
            
治療勃起功能障礙的其它藥理方法已有描述[例如參見，“LatestFindings on the Diagosis and Treatment of Erectile Dysfunction”，DrugNews&Perspectives，9572-575(1996)；“Oral pharmacotherapy inErectile Dysfunction”，Current Opinion in Urology，7349-353(1997)]。Zonagen公司臨床研發的一種產品是α-腎上腺素受體拮抗劑甲磺酸酚妥拉明的口服制劑，商品名稱Vasomax。Vasomax也正進行治療女性性功能障礙的評價。
            
治療勃起功能障礙的藥物外周地或者中樞地起作用。它們還根據是“誘發”性響應或是“促進”對于先前刺激的性響應來分類[關于討論，見“A Therapeutic Taxonomy of Treatments for ErectileDysfunctionAn Evolutionary Imperative”，Int.J.Impotence Res.，9115-121(1997)]。西地那非和酚妥拉明外周地起作用，被認為是對性欲刺激的性響應的“增強劑”或“促進劑”，西地那非似乎對于輕度的器官性和心因性勃起功能障礙均有效。西地那非在口服之后30-60分鐘效用初現，該作用持續約4小時，而酚妥拉明需要5-30分鐘見效，持續2小時。雖然西地那非對于多數患者有效，但它需要較長時間顯示出所要的效果。作用較快的酚妥拉明似乎效力較小并且作用持續時間比西地那非短。口服西地那非對約70％服藥的男人有效，而服用酚妥拉明者只觀察到35-40％的患者有足夠的響應。兩種化合物都要求性欲刺激以發揮效力。因為西地那非通過增強一氧化氮的平滑肌松馳作用提高系統循環中的血液流動，所以對于心臟狀況不穩定或有心血管病的患者禁用，特別是服用硝酸酯例如硝酸甘油治療心絞痛的患者。與西地那非臨床使用有關的其它不利作用包括頭痛、潮紅、消化不良和“視力異常”，后者是濃集在視網膜內的一種環形GMP特異性磷酸二酯酶-VI型磷酸二酯酶同工酶(PDE-VI)受抑制的結果。“視覺異常”定義為視覺的輕度和暫時“發藍”色彩，但也定義為對光的敏感性增高或視力模糊。
            
已發現合成的黑皮素受體激動劑(促黑皮素肽)誘發患心因性勃起功能障礙的男性勃起[見H.Wessellset al，“Synthetic MelanotropicPeptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile DysfunctionDouble-Blind，PlaceboControlled Crossover Study，”J.Urol.，160389-393(1998)；Fifteenth American Peptide Symposium，June 14-19，1997(Nashville TN)]腦中黑皮素受體的活化似乎造成性喚起的正常刺激。在以上研究中，中樞作用的α-促黑激素類似物-melanotan-II(MT-II)，當對患有心因性勃起功能障礙的男人肌內或皮下注射時，顯示出75％的響應率，與用阿撲嗎啡得到的結果相似。MT-II是一種合成的環形七肽Ac-Nle-c[Asp-His-Dphe-Arg-Trp-Lys]-NH2，它含有為α-MSH和促腎上腺皮質激素共有的4-10個黑皮素受體結合區，但有一個內酰胺橋鍵。它是一種非選擇性的MC-1R、-3R、-4R和-5R激動劑(Dorr等，Life Science，Vol.58，1777-1784，1996)。MT-II(也稱作PT-14)(Erectide)目前由Palatin Technologies，Inc.和Thera Tech，Inc作為非陰莖皮下注射制劑臨床研發。它被認為是性響應的“誘發劑”。用該藥物時勃起見效的時間較短(10-20分鐘)，作用持續時間約2.5小時。用MT-II時觀察到的有害反應包括惡心、潮紅、食欲減退、過度緊張和打呵欠，這可能是MC-1R、MC-2R、MC-3R和/或MC-5R活化的結果。MT-II必須非腸道給藥，例如皮下、靜脈內或肌內途徑給藥，因為在口服時它不會被吸收到系統循環中。
            
MT-II的產生勃起的性質顯然不限于心因性勃起功能障礙的情形，患有各式各樣的器官危險因子的男人在皮下注射該化合物時產生了陰莖勃起；另外，在施用MT-II后，性欲水平明顯高于施用安慰劑者[見H.Wessells，“Effect of an Alpha-Melanocyte StimulatingHormone Analog on Penile Election and Sexual Desire in Men WithOrganic Erectile Dysfunction”，Urology，56641-646(2000)]。
            
在轉讓給Competitive Technologies的美國專利5,576,290中公開了用于治療心因性勃起功能障礙的促黑皮素肽組合物和方法。在美國專利6,051,555中公開了用促黑皮素肽刺激女性性響應的方法。
            
在WO 99/64002(1999年12月16日)、WO 00/74679(2000年12月14日)、WO 01/70708(2001年9月27日)、WO 01/70337(2001年9月27日)、WO 01/91752(2001年12月6日)、WO 02/059095(2002年8月1日)、WO 02/059107(2002年8月1日)、WO 02/059108(2002年8月1日)、WO 02/059117(2002年8月1日)、WO 02/068387(2002年9月6日)、WO 02/068388(2002年9月6日)、WO 03/007949(2002年1月30日)、WO 03/009847(2003年2月6日)和WO 03/31410中，公開了螺哌啶、哌啶和哌嗪衍生物作為黑皮素受體的激動劑，特別是作為MC-4R受體的選擇性激動劑，從而可用于治療疾病和障礙，例如肥胖癥、糖尿病和性功能障礙，包括勃起功能障礙和女性性功能障礙。
            
因為上述各種藥理試劑的尚未解決的缺陷，所以在醫藥領域繼續需要治療患有心因性和/或器官性性功能障礙的個體的改進方法和組合物。與現在采用的藥物相比，這些方法應當適用性更寬，更為方便和容易順應，起效快，適當長的持續作用時間，副作用很小，并且禁忌癥較少。
            
因此，本發明的一個目的是提供酰化的哌啶衍生物，它是黑皮素受體激動劑，因此可用于治療肥胖癥、男性性功能障礙和女性性功能障礙。
            
本發明的另一目的是提供作為黑皮素-4受體(MC-4R)的選擇性激動劑的酰化哌啶衍生物。
            
本發明的另一目的是提供藥物組合物，其中含有本發明的黑皮素受體激動劑和一種可藥用的載體。
            
本發明的另一目的是提供治療或預防有需要的哺乳動物中對黑皮素-4受體的活化有響應的障礙、疾病或癥狀的方法，其作法是施用本發明的化合物和藥物組合物。
            
本發明的另一目的是提供治療或預防肥胖癥、糖尿病、男性性功能障礙和女性性功能障礙的方法，其作法是向有需要的哺乳動物施用本發明的化合物和藥物組合物。
            
本發明的另一目的是提供通過向有需要的哺乳動物施用本發明化合物和藥物組合物以治療勃起功能障礙的方法。
            
這些及其它目的將在隨后的發明詳述中容易變得顯而易見。
            
發明概要本發明涉及結構式I的新穎的4-苯基取代哌啶 這些哌啶衍生物作為黑皮素受體激動劑有效，而且作為黑皮素-4受體(MC-4R)的選擇性激動劑特別有效。因此它們可用于治療和/或預防對MC-4R的活化有響應的疾病，例如肥胖癥、糖尿病以及男性和女性性功能障礙，特別是男性勃起功能障礙。
            
本發明還涉及含有本發明化合物和可藥用載體的藥物組合物。
            
本發明還涉及通過施用本發明的化合物和藥物組合物治療或預防有需要的哺乳動物中對黑皮素-4受體的活化有響應的障礙、疾病或癥狀的方法。
            
本發明還涉及通過施用本發明的化合物和藥物組合物治療或預防肥胖癥、糖尿病、男性性功能障礙和女性性功能障礙的方法。
            
本發明還涉及通過施用本發明化合物和藥物組合物治療勃起功能障礙的方法。
            
本發明還涉及通過聯合施用本發明化合物和治療有效量的另一種已知可用于治療勃起功能障礙的藥物，治療勃起功能障礙的方法。
            
本發明還涉及通過聯合施用本發明化合物和治療有效量的另一種已知可用于治療肥胖癥的藥物，治療或預防肥胖癥的方法。
            
本發明還涉及通過聯合施用本發明化合物和治療有效量的另一種已知可用于治療糖尿病的藥物，治療或預防糖尿病的方法。
            
發明詳述本發明涉及可作為黑皮素受體激動劑，特別是作為選擇性MC-4R激動劑使用的4-取代的N-酰化哌啶衍生物。本發明化合物用結構式I描述  
            
  或是其可藥用的鹽；其中R1選自以下基團(1)氫，(2)脒基，(3)C1-4烷基亞胺酰基，(4)C1-10烷基，(5)-(CH2)n-NR7R8，(6)-(CH2)n-C3-7環烷基，(7)-(CH2)n-苯基(8)-(CH2)n-萘基，和(9)-(CH2)n-雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未被取代的或者被獨立地選自R3的1至3個基團取代，其中烷基和環烷基是未被取代的或者被獨立選自R3和氧的1至3個基團取代；R2選自以下基團(1)苯基，(2)萘基，和(3)雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未被取代的或者被獨立選自R3的1至3個基團取代；各R3獨立地選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)-(CH2)n-苯基，(4)-(CH2)n-萘基，(5)-(CH2)n-雜芳基，  
            
(6)-(CH2)n-雜環烷基，(7)-(CH2)n-C3-7環烷基，(8)鹵素，(9)OR6，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC≡N，(12)-(CH2)nCO2R6，(13)NO2，(14)-(CH2)nNR6SO2R6，(15)-(CH2)nSO2N(R6)2，(16)-(CH2)nS(O)pR6，(17)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(19)-(CH2)nNR6C(O)R6，(20)-(CH2)nNR6CO2R6，(21)-(CH2)nNR6C(O)-雜芳基，(22)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(23)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(24)O(CH2)nC(O)N(R6)2，(25)CF3，(26)CH2CF3，(27)OCF3，和(28)OCH2CF3，其中苯基、萘基、雜芳基、環烷基和雜環烷基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、羥基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3個取代基取代，并且其中R3中的任何亞甲基(CH2)碳原子都是未被取代的或者被獨立的選自鹵素、羥基和C1-4烷基的1至2個基團取代，或者其中的兩個取代基當處于同一亞甲基(CH2)上時，與它們所連接的碳原子合起來形成一個環丙基；R4選自以下基團  
            
(1)-(CH2)n-N(R5)-NR5R6，(2)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NR5R6，(3)-(CH2)n-N(R5)-C(＝NR5)-NR5R6，(4)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-N(R5)-(C＝NR5)-NR5R6，(5)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)-(CH2)q-OR6，(6)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)n-R6，(7)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-S(O)p-R6，(8)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-NR5R6，(9)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)n-R6，(10)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-S(O)p-R6，(11)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-NR5R6，(12)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-O-R6，和(13)-(CH2)n-N(R5)-R9，其中(CH2)n是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、氧和C1-4烷氧基的1至3個基團取代；R5選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，和(3)C(O)C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、氧和C1-4烷氧基的1至3個基團取代；R6選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C(O)C1-6烷基，(4)-(CH2)nC3-7環烷基，(5)-(CH2)nC2-7雜環烷基，(6)-(CH2)n苯基，(7)-(CH2)n-萘基，(8)-(CH2)n-雜芳基，和(9)-(CH2)nC3-7雙環烷基，其中烷基、苯基、雜芳基、雜環烷基、萘基、環烷基、雙環烷基和(CH2)n是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、烴基和C1-4烷氧基的1至3個基團取代，或者其中兩個R6基團與它們所連接的原子一起形成一個4至8元的單環或雙環環系，該環系可任選地含有選自O、S和-NC1-4烷基的另一個雜原子；各R7和R8獨立地選自以下基團(1)氫，(2)脒基，(3)C1-4烷基亞胺酰基，(4)C1-10烷基，(5)-(CH2)n-C3-7環烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，和(8)-(CH2)n-雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未被取代的或者被獨立選自R3的1至3個基團取代，其中烷基和環烷基是未被取代的或者被獨立選自R3和氧的1至3個基團取代；R9選自以下基團(1)丙氨酸，(2)甘氨酸，(3)脯氨酸，(4)半胱氨酸，(5)組氨酸，(6)谷氨酰胺，(7)天冬氨酸，(8)異亮氨酸，(9)精氨酸，(10)谷氨酸，(11)賴氨酸，(12)絲氨酸，(13)苯丙氨酸，(14)亮氨酸，(15)蘇氨酸，(16)色氨酸，(17)蛋氨酸，  
            
(18)纈氨酸，(19)酪氨酸，(20)天冬酰胺，(21)2-氨基己二酸，(22)β-丙氨酸，(23)2-氨基庚二酸，(24)2-氨基丁酸，(25)4-氨基丁酸，(26)2，4-二氨基丁酸，(27)瓜氨酸，(28)環絲氨酸，(29)正纈氨酸，(30)正亮氨酸，(31)鳥氨酸，(32)二甲半胱氨酸，(33)苯基甘氨酸，(34)苯基異絲氨酸，(35)苯基抑胃酶氨酸，(36)2-哌啶酸，(37)哌啶羧酸，(38)焦谷氨酸，(39)肌氨酸，(40)抑胃酶氨酸，(41)別蘇氨酸，(42)叔亮氨酸，(43)2-氨基異丁酸，和(44)3-氨基異丁酸；Z選自(1)C(R1)和(2)N；r是1或2；s是0、1或2；  
            
n是0、1、2或3；p是0、1或2；q是1、2、3或4。
            
在結構式I化合物的一項實施方案中，R1選自氫、C1-6烷基、-(CH2)0-1C3-6環烷基和-(CH2)0-1苯基，其中苯基是未被取代的或者被獨立選自R3的1至3個基團取代，而且其中烷基和環烷基可任選地被獨立選自R3和氧的1至3個基團取代。在一類這樣的實施方案中，R1選自氫和C1-6烷基，并且烷基可任選地被獨立選自R3和氧的1至3個基團取代。在另一類此項實施方案中，R1是-(CH2)0-1-NR7R8。
            
在結構式I化合物的第二實施方案中，R2是可任選被獨立選自R3的1至3個基團取代的苯基或噻吩基。在一類此種實施方案中，R2是任選被獨立選自R3的1至3個基團取代的苯基。
            
在結構式I化合物的第三實施方案中，R3是選自以下基團C1-6烷基，-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-雜芳基，-(CH2)nC2-7雜環烷基，-(CH2)nC3-7環烷基，鹵素，OR5，-(CH2)nN(R5)2，-(CH2)nCO2R5，NO2和CF3，其中苯基、萘基和雜芳基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3個取代基取代，而且其中烷基、環烷基、雜環烷基和(CH2)是未被取代的或者被獨立選自鹵素、羥基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3個取代基取代，或者其中兩個在同一亞甲基(CH2)上的取代基與它們連接的碳原子合起來形成一個環丙基。在一類此項實施方案中，R3是選自C1-6烷基、鹵素和OR5，其中烷基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、羥基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3個取代基取代。
            
在結構式I化合物的另一實施方案中，R4是選自以下基團  
            
(1)-(CH2)n-N(R5)-NH2，(2)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NH2，(3)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-NR5R6，(4)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-NHC1-6烷基，(5)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-N(C1-6烷基)2，(6)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-NHC(O)C1-6烷基，(7)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-N(R5)C(O)C1-6烷基，(8)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-N(C(O)C1-6烷基)2，(9)-(CH2)n-N(R5)-C(＝NH)-NH2，(10)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NH(C＝NH)-NH2，(11)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-OH，(12)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-OC1-6烷基，(13)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-OR6，(14)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)n-雜芳基，(15)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)n-R6，(16)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-SH，(17)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-S-C1-6烷基，(18)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-S-R6，(19)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NH2，(20)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NHR6，(21)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NR5R6，(22)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)n-雜芳基，(23)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-SH，(24)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-S-C1-6烷基，(25)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NR5R6，和(26)-(CH2)n-N(R5)-R9，其中烷基和(CH2)n是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、氧和C1-4烷氧基的1至3個基團取代，而且雜芳基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基的1至3個基團取代。
            
在結構式I化合物的另一實施方案中，R4是選自以下基團  
            
(1)-(CH2)n-N(R5)-NH2，(2)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NH2，(3)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NHC1-6烷基，(4)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-N(C1-6烷基)2，(5)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NHC(O)C1-6烷基，(6)-(CH2)n-N(R5)-C(＝NH)-NH2，(7)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NH(C＝NH)-NH2，(8)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-OH，(9)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-OC1-6烷基，(10)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)n-雜芳基，(11)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-S-C1-6烷基，(12)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NR5R6，和(13)-(CH2)n-N(R5)-R9，其中烷基和(CH2)n是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、氧和C1-4烷氧基的1至3個基團取代，而且雜芳基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基的1至3個基團取代。
            
在結構式I化合物的一項實施方案中，R6是選自氫、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和-(CH2)n-雜芳基，其中烷基、雜芳基和(CH2)是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基的1至3個基團取代，或者其中兩個R6基團與它們連接的原子合起來形成一個4元至8元單環或雙環環系，該環系可任選地含有選自O、S和-NC1-4烷基的另一個雜原子。
            
在式I化合物的另一實施方案中，Z是N。在一類此項實施方案中，Z是N，R是選自以下基團氫、脒基、C1-4烷基亞胺酰基、C1-10烷基、-(CH2)n-C3-7環烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-萘基和-(CH2)n-雜芳基。在這一類的一個小類中，Z是N，R1是C1-10烷基。
            
在式I化合物的另一實施方案中，Z是CH。在一類此項實施方案中，Z是CH，R1是-(CH2)n-NR7R8。
            
在結構式I化合物的又一實施方案中，r是1或2，s是1。
            
在本發明化合物的另一實施方案中，提供了具有反式取向的苯基和哌啶羰基取代基的所示相對立體化學構型的式IIa或IIb化合物，或其可藥用的鹽  
            
  或 其中R1選自以下基團氫、脒基、C1-4烷基亞胺酰基、C1-6烷基、C5-6環烷基、-(CH2)0-1苯基和-(CH2)0-1雜芳基，其中苯基和雜芳基是未被取代的或者被獨立選自R3的1至3個基團取代，其中烷基和環烷基是未被取代的或者被獨立選自R3和氧的1至3個基團取代；各R3獨立地選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)-(CH2)n-苯基，(4)-(CH2)n-萘基，(5)-(CH2)n-雜芳基，(6)-(CH2)n-雜環基，(7)-(CH2)nC3-7環烷基，(8)鹵素，(9)OR6，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC≡N，(12)-(CH2)nCO2R6，(13)NO2，(14)-(CH2)nNR4SO2R6，(15)-(CH2)nSO2N(R6)2，(16)-(CH2)nS(O)0-1R6，(17)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(19)-(CH2)nNR6C(O)R6，  
            
(20)-(CH2)nNR6CO2R6，(21)-(CH2)nNR6C(O)-雜芳基，(22)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(23)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(24)O(CH2)nC(O)N(R6)2，(25)CF3，(26)CH2CF3，(27)OCF3，和(28)OCH2CF3，其中苯基、萘基、雜芳基、環烷基和雜環烷基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、羥基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3個取代基取代，并且其中R3中任何(CH2)碳原子都是未被取代的或者被獨立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的1至2個基團取代，或者其中兩個取代基若在同一個亞甲基(CH2)上，則與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基；R4是選自以下基團(1)-(CH2)-N(R5)-NR5R6，(2)-(CH2)-N(R5)-(CH2)1-3-NR5R6，(3)-(CH2)-N(R5)-C(＝NR5)-NR5R6，(4)-(CH2)-N(R5)-(CH2)1-3-N(R5)-(C＝NR5)-NR5R6，(5)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)-(CH2)1-2-OR6，(6)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-R6，(7)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-S-R6，(8)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-4-NR5R6，(9)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2(CH2)1-2-R6，(10)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-S-R6，(11)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-4-NR5R6，和(12)-(CH2)-N(R5)-R9，其中(CH2)是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、氧和C1-4烷氧基的1至3個基團取代；R5選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，和  
            
(3)C(O)C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、氧和C1-4烷氧基的1至3個基團取代；R6選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C(O)C1-6烷基，(4)-(CH2)nC3-7環烷基，(5)-(CH2)nC2-7雜環烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，(8)-(CH2)n-雜芳基，和(9)-(CH2)nC3-7雙環烷基，其中烷基、苯基、雜芳基、雜環烷基、萘基、環烷基、雙環烷基和(CH2)n是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基的1至3個基團取代，或者其中兩個R6基團與它們連接的原子一起形成一個4元至8元的單環或雙環環系，該環系可任選地含有選自O、S和-NC1-4烷基的另一個雜原子；各R7和R8獨立地選自(1)氫，(2)脒基，(3)C1-4烷基亞胺酰基，(4)C1-10烷基，(5)-(CH2)n-C3-7環烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，和(8)-(CH2)n-雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未被取代的或者被獨立選自R3的1至3個基團取代，其中烷基和環烷基是未被取代的或者被獨立選自R3和氧的1至3個取代基取代；R9選自以下基團(1)丙氨酸，  
            
(2)甘氨酸，(3)脯氨酸，(4)半胱氨酸，(5)組氨酸，(6)谷氨酰胺，(7)天冬氨酸，(8)異亮氨酸，(9)精氨酸，(10)谷氨酸，(11)賴氨酸，(12)絲氨酸，(13)苯丙氨酸，(14)亮氨酸，(15)蘇氨酸，(16)色氨酸，(17)蛋氨酸，(18)纈氨酸，(19)酪氨酸，(20)天冬酰胺，(21)2-氨基己二酸，(22)β-丙氨酸，(23)2-氨基庚二酸，(24)2-氨基丁酸，(25)4-氨基丁酸，(26)2，4-二氨基丁酸，(27)瓜氨酸，(28)環絲氨酸，(29)正纈氨酸，(30)正亮氨酸，(31)鳥氨酸，(32)二甲半胱氨酸，(33)苯基甘氨酸，  
            
(34)苯基異絲氨酸，(35)苯基抑胃酶氨酸，(36)2-哌啶酸，(37)哌啶羧酸，(38)焦谷氨酸，(39)肌按酸，(40)抑胃酶氨酸，(41)別蘇氨酸，(42)叔亮氨酸，(43)2-氨基異丁酸，和(44)3-氨基異丁酸；Z是選自(1)C(R1)，和(2)N；r是1或2；s是0、1或2；和n是0、1、2、3或4。
            
在本發明化合物的另一實施方案中，提供了具有反式取向的二氟苯基取代基和哌啶羰基取代基的所示相對立體化學構型的結構式IIIa或IIIb化合物或其可藥用的鹽 或 其中R1選自氫、C1-4烷基和-(CH2)0-1苯基；各R3獨立地選自以下基團  
            
(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)-(CH2)n-苯基，(4)-(CH2)n-萘基，(5)-(CH2)n-雜芳基，(6)-(CH2)n-雜環烷基，(7)-(CH2)nC3-7環烷基，(8)鹵素，(9)OR6，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC≡N，(12)-(CH2)nCO2R6，(13)NO2，(14)-(CH2)nNR6SO2R6，(15)-(CH2)nSO2N(R6)2，(16)-(CH2)nS(O)0-1R6，(17)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(19)-(CH2)nNR6C(O)R6，(20)-(CH2)nNR6CO2R6，(21)-(CH2)nNR6C(O)-雜芳基，(22)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(23)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(24)O(CH2)nC(O)N(R6)2，(25)CF3，(26)CH2CF3，(27)OCF3，和(28)OCH2CF3，其中苯基、萘基、雜芳基、環烷基和雜環烷基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、羥基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3個取代基取代，并且其中R3中任何(CH2)碳原子都是未被取代的或者被獨立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的1至2個基團取代，或者其中兩個取代基若在同一個亞甲基(CH2)上，則與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基；R4是選自以下基團  
            
(1)-(CH2)-N(R5)-NR5R6，(2)-(CH2)-N(R5)-(CH2)1-3-NR5R6，(3)-(CH2)-N(R5)-C(＝NR5)-NR5R6，(4)-(CH2)-N(R5)-(CH2)1-3-N(R5)-(C＝NR5)-NR5R6，(5)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)-(CH2)1-2-OR6，(6)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-R6，(7)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-S-R6，(8)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-4-NR5R6，(9)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-R6，(10)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-S-R6，(11)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-4-NR5R6，和(12)-(CH2)-N(R5)-R9，其中(CH2)是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、氧和C1-4烷氧基的1至3個基團取代；R5選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，和(3)C(O)C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、氧和C1-4烷氧基的1至3個基團取代；R6選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C(O)C1-6烷基，(4)-(CH2)nC3-7環烷基，(5)-(CH2)nC2-7雜環烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，(8)-(CH2)n-雜芳基，和(9)-(CH2)nC3-7雙環烷基，其中烷基、苯基、雜芳基、雜環烷基、萘基、環烷基、雙環烷基和(CH2)n是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基的1至3個基團取代，或者其中兩個R6基團與它們連接的原子一起形成一個4元至8元的單環或雙環環系，該環系可任選地含有選自O、S和-NC1-4烷基的另一個雜原子；各R7和R8獨立地選自(1)氫，(2)脒基，(3)C1-4烷基亞胺酰基，(4)C1-10烷基，(5)-(CH2)n-C3-7環烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，和(8)-(CH2)n-雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未被取代的或者被獨立選自R3的1至3個基團取代，其中烷基和環烷基是未被取代的或者被獨立選自R3和氧的1至3個取代基取代；R9選自以下基團(1)丙氨酸，(2)甘氨酸，(3)脯氨酸，(4)半胱氨酸，(5)組氨酸，(6)谷氨酰胺，(7)天冬氨酸，(8)異亮氨酸，(9)精氨酸，(10)谷氨酸，(11)賴氨酸，(12)絲氨酸，(13)苯丙氨酸，(14)亮氨酸，(15)蘇氨酸，(16)色氨酸，(17)蛋氨酸，  
            
(18)纈氨酸，(19)酪氨酸，(20)天冬酰胺，(21)2-氨基己二酸，(22)β-丙氨酸，(23)2-氨基庚二酸，(24)2-氨基丁酸，(25)4-氨基丁酸，(26)2，4-二氨基丁酸，(27)瓜氨酸，(28)環絲氨酸，(29)正纈氨酸，(30)正亮氨酸，(31)鳥氨酸，(32)二甲半胱氨酸，(33)苯基甘氨酸，(34)苯基異絲氨酸，(35)苯基抑胃酶氨酸，(36)2-哌啶酸，(37)哌啶羧酸，(38)焦谷氨酸，(39)肌按酸，(40)抑胃酶氨酸，(41)別蘇氨酸，(42)叔亮氨酸，(43)2-氨基異丁酸，和(44)3-氨基異丁酸；Z是選自(1)C(R1)，和(2)N；r是1或2；s是0、1或2；和  
            
n是0、1、2、3或4。
            
在本發明化合物的另一實施方案中，提供了結構式Iva或Ivb化合物和其可藥用的鹽 或 其中R1、R2、R3、R4、r、s、n、p和q同以上的定義。
            
在本發明化合物的另一實施方案中，提供了結構式Va或Vb化合物及其可藥用的鹽 或 其中R1、R2、R3、R4、r、s、n、p和q同以上的定義。
            
在本發明化合物的另一實施方案中，提供了結構式VIa或VIb化合物及其可藥用的鹽 或 其中R1、R2、R3、R4、r、s、n、p和q同以上的定義。
            
可作為黑皮素-4受體激動劑的本發明化合物的示例性而非限制性實例是以下化合物或及其可藥用的鹽    
            
結構式I化合物作為黑皮素受體激動劑有效，而且作為MC-4R的激動劑特別有效。因此它們可用于治療和/或預防對MC-4R的活化有響應的病癥，例如肥胖癥、糖尿病以及男性和/或女性性功能障礙，特別是勃起功能障礙，尤其是男性勃起功能障礙。
            
本發明的另一方面提供了一種治療或預防有需要的哺乳動物的肥胖癥或糖尿病的方法，包括對該哺乳動物施用治療或預防有效數量的結構式I化合物。
            
本發明的另一方面提供了一種治療或預防男性或女性性功能障礙，包括勃起功能障礙的方法，該方法包括對需要治療或預防的哺乳動物施用治療或預防有效量的結構式I化合物。
            
本發明的另一方面提供了一種藥物組合物，其中含有結構式I化合物和可藥用的載體。
            
本發明的另一方面提供了一種治療和預防男性或女性性功能障礙，包括勃起功能障礙的方法，該方法包括對需要治療或預防的哺乳動物聯合施用治療或預防有效量的結構式I化合物和治療有效量的已知可用于治療這些病癥的另一藥物。
            
本發明的另一方面提供了一種治療和預防肥胖癥的方法，該方法包括對需要治療或預防的哺乳動物聯合施用治療或預防有效量的結構式I化合物和治療有效量的已知可用于治療該病癥的另一藥物。
            
本發明的另一方面涉及式I化合物制造藥物的用途，該藥物可用于治療、預防或抑制有需要的哺乳動物中通過黑皮素-4受體介導的疾病。
            
本發明的另一方面涉及式I化合物制造藥物的用途，該藥物可用于在有需要的哺乳動物中治療、預防或抑制由黑皮素-4受體介導的疾病，所述疾病是選自肥胖癥、糖尿病、男性性功能障礙和女性性功能障礙。
            
本發明的另一方面涉及式I化合物制造藥物的用途，該藥物可用于在有需要的哺乳動物中治療、預防或抑制男性勃起功能障礙。
            
黑皮素受體激動劑化合物可以以套藥形式提供。這種套藥通常含有給藥劑型的活性化合物。劑型中含有足夠數量的活性化合物，使得在1天或多天期間的規定時間間隔內，例如每天1-6次，對受藥者給藥時，能夠得到有利的效果。套藥中優選包括說明書，說明該劑型用于減重(例如治療肥胖癥或超重)或性功能障礙的用法，以及在指定的時間段內要服用的劑型數量。
            
在本申請中以下術語一直具有下述含義術語“烷基”以及具有前綴“烷”的其它基團，例如烷氧基、烷酰基，是指指定長度的碳鏈，它可以是直的或支化的構型，或是它們的結合。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1-丙基丁基、2-丙基丁基、3-丙基丁基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1-甲基-1-乙基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、2-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1，1-二乙基丙基、正辛基、正壬基等。
            
術語“烯基”是指含至少一個碳-碳雙鍵的碳鏈，它可以是直鏈或支鏈或是其組合。烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
            
術語“炔基”指含至少一個碳-碳三鍵的碳鏈，它可以是直鏈或支鏈或其組合。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、3-甲基-1-丙炔基、2-庚炔基等。
            
術語“氨基酸”或“氨基酸殘基”是指氨基酸或氨基酸殘基的立體異構形式，即，D型或L型，或D和L型的混合物，例如但不限于丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、組氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、異亮氨酸、精氨酸、谷氨酸、賴氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、蘇氨酸、色氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、2-氨基己二酸、β-丙氨酸、2-氨基庚二酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、2，4-二氨基丁酸、瓜氨酸、環絲氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、鳥氨酸、二甲半胱氨酸、苯基甘氨酸、苯基異絲氨酸、苯基抑胃酶氨酸、2-哌啶酸、哌啶羧酸、焦谷氨酸、肌氨酸、抑胃酶氨酸、別蘇氨酸、叔亮氨酸、2-氨基異丁酸和3-氨基異丁酸。在結構式I、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb化合物中，氨基酸的結合點是在氨基酸的羧酸端。
            
術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
            
術語“C1-4烷基亞胺酰基”指C1-3C(＝NH)-。
            
術語“芳基”包括只含碳原子的單環或雙環芳香環。芳基的實例包括苯基和萘基。
            
術語“雜芳基”包括含有選自氮、氧和硫的1-4個雜原子的單環和雙環芳香環。其實例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噻嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等。在本發明的一項實施方案中，雜芳基是選自以下基團吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚啉基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。雙環雜芳族環包括但不限于苯并噻二唑、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并噁唑、異喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、苯并異二唑、三唑并嘧啶和5，6，7，8-四氫喹啉。
            
術語“環烷基”包括只含碳原子的單環或雙環非芳族環。環烷基的實例包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
            
術語“雜環烷基”意在包括含有選自氮、氧和硫的1至4個雜原子的非芳族雜環。雜環烷基的實例包括但不限于氮雜環丁烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、吡咯烷、咪唑烷、四氫呋喃、哌嗪、1-硫雜-4-氮雜環己烷、1-氮雜-4-硫雜環己烷和1，3-氧氮雜環戊烷。
            
以上定義的某些術語可能在以上化學式中出現不止一次，在樣出現時各個術語的定義應與它者無關。例如NR4R4可以代表NH2，NHCH3，N(CH3)CH2CH3等。
            
術語“治療對象”是指哺乳動物。術語“哺乳動物”的一個具體實例是“人”，該人是男性或是女性。
            
術語“有需要的哺乳動物”是指由研究人員、獸醫、醫生或其它臨床醫師確定的需要治療或預防的哺乳動物。
            
術語“組合物”，例如在藥物組合物中，包括一種含有活性組分和構成載體的惰性組分的產物，以及由任何兩種或多種組分的結合，復合或聚集，或由一種或多種組分的解離，或由一種或多種組分的其它類型的反應或相互作用，直接或間接地形成的產物。因此，本發明的藥物組合物包括通過本發明化合物和可藥用的載體混合而制成的任何組合物。
            
黑皮素受體“激動劑”是指一種內源性物質或藥物或化合物，它能與黑皮素受體相互作用并引發該黑皮素受體的藥理響應特征。黑皮素受體“拮抗劑”是指一種藥物或化合物，它對抗通常由另一生物活性劑誘發的與黑皮素受體相關的響應。本發明化合物的“激動劑”性質在下述的功能試驗中測定。該功能試驗將黑皮素受體激動劑與黑皮素受體拮抗劑區分開來。
            
“結合親合性”是指化合物/藥物與其生物靶物結合的能力，在本發明的情形，是指結構式I化合物與黑皮素受體結合的能力。本發明化合物的結合親合性在下述的結合試驗中測定并用IC50表示。
            
“效力”描述了激動劑即使在占據相同數目的受體和具有相同的親合性時，在其產生的響應方面變化的相對強度。效力是使藥物得以產生響應的性質。化合物/藥物的性質可以分成兩類，使它們與受體結合的性質(親合性)和產生刺激的性質(效力)。“效力”一詞是用來表征激動劑誘發的最大響應的水平。對于一種受體，不是所有的激動劑都能誘發相同水平的最大響應。最大響應取決于受體偶聯(即，多個作用的級聯)的效率，這種源自藥物與受體的結合的偶聯導致所希望的生物效應。
            
表示成EC50的功能活性和本發明化合物在特定濃度下的“激動劑效力”按下述的功能試驗測定。
            
旋光異構體-非對映異構體-幾何異構體-互變異構體結構式I化合物包含一個或多個不對稱中心，因此可以以外消旋物和外消旋混合物、單個對映異構體、非對映異構體混合物和個別的非對映異構體等形式存在。本發明包括結構式I化合物的所有這些異構形式。
            
這里描述的一些化合物含有烯式雙鍵，除非另外說明，都意味著包括E和Z這兩種幾何異構體。
            
這里描述的一些化合物可能存在互變異構體，例如酮-烯醇互變異構體。這些個別的互變異構體及其混合物均被包括在結構式I化合物之內。
            
結構式I化合物可以用例如自合適的溶劑(例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)中分級結晶，或者通過使用旋光性固定相的手性色譜法，被分離成個別的非對映異構體。絕對的立體化學結構可以通過晶態產物或其衍生的晶態中間體(必要時利用含有不對稱中心的已知絕對構型的試劑)的X射線晶體學確定。
            
或者，通式I、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VIa和VIb化合物的任何立體異構物均可使用絕對構型已知的旋光純的起始物或試劑通過立體專一性合成來得到。
            
鹽術語“可藥用的鹽”是指由可藥用的無毒的堿或酸，包括無機或有機堿和無機或有機酸，制備的鹽。由無機堿衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價錳、二價錳、鉀、鈉、鋅鹽等。特別優選的是銨、鈣、鋰、鎂、鉀和鈉鹽。由可藥用的有機無毒堿衍生的鹽包括伯、仲和叔胺，取代胺包括天然存在的取代胺、環胺，以及堿性離子交換樹脂形成的鹽，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺、哈胺(N，N’-二(脫氫樅胺基)乙二胺)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲堿、三丙胺、氨丁三醇等的鹽。
            
當本發明化合物是堿性化合物時，可以由可藥用的無毒性酸，包括無機和有機酸，制備鹽。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸等。特別優選的是檸檬酸、富馬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
            
應該清楚，正如本文所使用的，所提到的式I化合物意味著也包括其可藥用的鹽，例如鹽酸鹽。
            
應用式I化合物是黑皮素受體激動劑，因此可用于治療、控制或預防對一種或多種黑皮素受體，包括但不限于MC-1、MC-2、MC-3、MC-4或MC-5受體的活化有響應的疾病、障礙或癥狀。這些疾病、障礙或癥狀包括但不限于肥胖癥、糖尿病、高血壓、高血脂、骨關節炎、癌癥、膽囊病、睡眠呼吸暫停、抑郁、焦慮、強迫癥、神經官能癥、失眠/睡眠障礙、物質濫用、疼痛、男性和女性性功能障礙、發熱、炎癥、免疫調整、類風濕性關節炎、皮膚變褐、痤瘡及其它皮膚病、神經保護和認知及記憶增強，包括治療阿爾茨海默病。式I所包括的一些化合物對于黑色素-4受體(MC-4R)較之對MC-1R、MC-2R、MC-3R和MC-5R顯示出高度選擇性的親合性，這使得它們在預防和治療肥胖癥以及男性和/或女性性功能障礙(包括勃起功能障礙)方面特別有用。
            
本發明的組合物可用于治療或預防與過量食物攝入有關的疾病，例如肥胖癥和與肥胖有關的疾病。這里所說的肥胖可以是由于任何原因的肥胖，無論是遺傳性的或是環境性的。
            
這里所說的與肥胖有關的疾病是與肥胖相聯系的、由肥胖引起的或肥胖造成的疾病。與肥胖有關的疾病包括過飽和食欲過盛，高血壓、糖尿病、血漿胰島素濃度升高和胰島素抗性、血脂異常、高脂血、子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸癌、骨關節炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽石病、膽石、心臟病、異常心律和心律不齊、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中風、多囊卵巢病、顱咽管瘤、Prader-Willi綜合癥、Frohlich綜合癥、生長激素缺損個體、正常變異型身材矮小、Turner綜合癥、以及顯示出代謝活性減小或者作為總去脂質量百分數的靜息能耗降低的其它病理癥狀，例如患急性成淋巴細胞性白血病的兒童。與肥胖有關的病癥的其它實例是代謝綜合癥(也稱作X綜合癥)，胰島素抗性綜合癥、生殖激素異常，性和生殖功能障礙(例如生育力受損、不育癥、男性性腺機能減退和女性多毛癥)、與母親肥胖有關的胎兒缺陷、胃腸運動障礙(例如與肥胖有關的胃-食管反流)、呼吸障礙例如肥胖-肺換氣不足(Pickwickian綜合癥)、憋氣、心血管病、炎癥(例如脈管系統的全身性炎癥)、動脈硬化、高膽固醇血、血尿酸過多、腰痛、膽囊病、痛風、腎癌和麻醉危險增高。本發明組合物還可用于減小肥胖的繼發性后果的危險，例如降低左心室肥大的危險。本發明組合物還可用于治療阿爾茨海默病。
            
“代謝綜合癥”也稱作X綜合癥，在全國膽固醇教育計劃專家小組關于成年人高膽固醇血的檢出、評價和治療的第三次報告(ThirdReport of the National Cholesterol Education Program Expert Panel onDetection，Evaluation and Treatment of High Blood Chesterol inAdults)(ATP-III).E.S.Ford等，JAMA，Vol.287(3)，2002年1月16日，pp 356-359有對它的定義。簡言之，如果某人有以下三種或更多的癥狀，則被定義患有代謝綜合癥腹部肥胖、血甘油三脂高、HDL膽固醇低、高血壓和禁食血糖高。這些項目的標準在ATP-III中有定義。
            
這里所用的術語“糖尿病”包括胰島素依賴性糖尿病(即，IDDM，也稱作I型糖尿病)和非胰島素依賴性糖尿病(即，NIDDM，也稱作II型糖尿病)。I型糖尿病，或胰島素依賴性糖尿病，是調節葡萄糖利用的激素胰島素絕對短缺的結果。II型糖尿病，或胰島素不依賴性糖尿病(即，非胰島素依賴性糖尿病)，常常發生在盡管胰島素水平正常、甚至升高的情形，似乎是組織對胰島素不能適當響應的結果。大多數II型糖尿病患者也都肥胖。本發明的組合物可用于治療I型和II型糖尿病。它們對治療II型糖尿病特別有效。本發明的化合物或組合物也可用于治療和/或預防妊娠糖尿病。
            
治療糖尿病指的是服用本發明的化合物或組合物以治療糖尿病。治療的一個結果可以是減小血糖含量高的治療對象的血糖含量。治療的另一結果可以是改善血糖控制。治療的又一結果可以是降低胰島素水平高的治療對象的胰島素水平。治療的再一結果可以是降低血漿甘油三酯高的治療對象的血漿甘油三脂。治療的另一結果可以是降低LDL膽固醇水平高的治療對象的LDL膽固醇。治療的另一結果可以是增加HDL膽固醇水平低的治療對象的HDL膽固醇水平。治療的另一結果可以是減小需要治療的對象的LDL/HDL之比。治療的另一結果可以是提高胰島素敏感性。治療的另一結果可以是增高不耐葡萄糖的治療對象的葡萄糖耐性。治療的另一結果可以是降低胰島素抗性升高或胰島素水平升高的治療對象的胰島素抗性。治療的另一結果可以是降低甘油三酯增高的治療對象的甘油三酯。再一結果可以是改善LDL膽固醇、非HDL膽固醇、甘油三酯、HDL膽固醇或其它脂質分析物的分布型式。
            
預防糖尿病指的是服用本發明的化合物或組合物以防止處于危險狀態的哺乳動物發生糖尿病。
            
“肥胖”是身體脂肪過多的一種狀態。肥胖的工作定義是以人體質量指數(BMI)為基礎，該指數按體重按以身高(米)的平方(kg/m2)計算。“肥胖”指的是其它方面健康的對象其人體質量指數(BMI)大于或等于30kg/m2的狀態，或者有至少一種并存疾病的對象的BMI超過或等于27kg/m2的狀態。一個“肥胖對象”是指其它方面健康的、人體質量指數(BMI)超過或等于30kg/m2的對象，或是患有至少一種并存疾病的BMI超過或等于27kg/m2的對象。“處于肥胖危險中的對象”是其它方面健康的BMI為25kg/m2至30kg/m2以下的對象，或是患有至少一種并存疾病的BMI為25kg/m2至27kg/m2以下的對象。
            
在亞洲，肥胖引起的危險增加發生在更低的人體質量指數(BMI)。在亞洲國家，包括日本，“肥胖”提的是患有至少一種需要減重或將因減重得到改善的肥胖誘發的或與肥胖有關的并存疾病的對象，其BMI超過或等于25kg/m2的狀態。在亞洲國家，包括日本，“肥胖對象”指的是這樣的對象，其患有至少一種需要減重或將因減重得到改善的肥胖誘發的或與肥胖有關的并存疾病，且BMI超過或等于25kg/m2。在亞洲-太平洋地區，“處于肥胖危險中的對象”是BMT超過23kg/m2直至25kg/m2以下的對象。
            
這里所用的“肥胖”一詞包括肥胖的以上所有定義。
            
肥胖誘發的或與肥胖有關的并存疾病包括但不限于糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病一II型糖尿病，糖耐量受損，禁食糖耐量受損，胰島素抗性綜合癥，血脂異常，高血壓，高尿酸血，痛風，冠狀動脈病，心肌梗塞，心絞痛，睡眠呼吸暫停綜合癥，Pickwickian綜合癥，脂肪肝，腦梗塞，腦血栓，短暫性腦缺血發作，畸形病，關節變形，腰痛，月經病和不育癥。并存疾病特別包括高血壓、高血脂、血脂異常、不耐葡萄糖、心血管病、睡眠呼吸暫停、糖尿病和其它與肥胖有關的病癥。
            
肥胖和與肥胖有關的病癥的治療指的是服用本發明的化合物或組合物以降低或保持肥胖對象的體重。治療的一個結果可以是與服用本發明化合物或組合物之前即刻的體重相比，降低該對象的體重。治療的另一結果可以是防止由于節食、鍛煉或藥物治療而先前減少的體重重新增加。治療的另一結果可以是減少與肥胖有關的疾病的發生和/或嚴重程度。這種治療可以適當地造成治療對象攝入的食物或熱量減少，包括減少總的食物攝入，或是減少飲食中特殊組分例如碳水化合物或脂肪的攝入；和/或抑制營養吸收；和/或抑制代謝速度降低；以及需要治療的對象的重量減輕。治療也可以造成代謝速度的改變，例如增加代謝速度，而不是或者不只是抑制代謝速度降低；以及/或減小通常由減重造成的代謝抗性。
            
肥胖和與肥胖有關的病癥的預防指的是服用本發明化合物或組合物以減小或保持有肥胖危險的對象的體重。預防的一個結果可以是，與該對象在服用本發明的化合物或組合物之前即刻的體重相比，減小有肥胖危險的對象的體重。預防的另一結果可以是防止先前由于節食、鍛煉或藥物治療而減少的體重重新增加。預防的另一結果可以是，若在有肥胖危險的對象發生肥胖之前服藥治療，則防止肥胖發生。預防的另一結果可以是，如果在有肥胖危險的對象發生肥胖之前服藥治療，則減小與肥胖有關的病癥的發生和/或嚴重程度。另外，如果在已經肥胖的對象中開始治療，這種治療可以防止與肥胖有關的病癥的發生、發展或嚴重程度，這些病癥包括但不限于動脈硬化、II型糖尿病、多囊性卵巢病、心血管病、骨關節炎、皮膚病、高血壓、胰島素抗性、高膽固醇血、高甘油三酯血和膽石病。
            
“男性性功能障礙”包括陽萎、性欲減退和勃起功能障礙。
            
“勃起功能障礙”是與雄性哺乳動物不能實現勃起、射精或與二者均有關的一種病癥。勃起功能障礙的癥狀包括不能實現或保持勃起、射精失敗、早泄或者不能達到性欲高潮。勃起功能障礙和性功能障礙的增加可以有很多深層原因，包括但不限于(1)老齡，(2)深層的機體功能障礙，例如創傷、手術和外周血管病，和(3)由于藥物治療、抑郁及其它CNS疾病引起的副作用。雄性性功能障礙的治療指的是服用本發明的化合物或組合物以治療需要治療的哺乳動物中的陽萎和/或性欲減退，以及/或勃起功能障礙。治療的一個結果可以是陽萎減輕。治療的另一結果可以是性欲增強。治療的另一結果可以是勃起功能障礙的程度或頻度減小。
            
雄性性功能障礙的治療是指在需要治療的雄性哺乳動物中施用本發明的化合物或組合物以治療雄性性功能障礙的一種或多種癥狀。治療的一個結果可以是增大實現勃起的能力。治療的另一結果可以是提高保持勃起的能力。治療的另一結果可以是減少射精失敗。治療的另一結果可以是減少早泄。治療的另一結果可以是提高達到高潮的能力。
            
雄性性功能障礙和雄性勃起功能障礙的預防指的是服用本發明的化合物或組合物以便在有該危險的哺乳動物中防止性功能障礙和勃起功能障礙的癥狀。
            
“女性性功能障礙”可以看作是多種因素的結果，包括性欲、性喚起、性感受以及與陰蒂、陰道、尿道周圍腺和性功能其它觸發點中的擾動有關的性欲高潮的功能障礙。特別是，這些觸發點的構造和功能變化可能減小乳腺癌及婦科癌癥患者的性高潮能力。用MC-4受體激動劑治療女性性功能障礙會造成血流改善、潤滑性提高，感覺能力改善，促進達到高潮，減小高潮之間的麻木期，和提高性喚起和性欲。在更廣的意義上，“女性性功能障礙”也包括性疼痛、早產和痛經。
            
術語“服用”或者“施用”某種化合物應理解為向需要治療的對象提供本發明的化合物或化合物的前藥。
            
為實施本發明的方法而施用本發明化合物是通過向需要治療或預防的對象施用治療或預防有效量的化合物來進行的。對于按本發明方法預防性給藥的需要是通過使用已知的危險因子來確定的。
            
術語“治療有效量”是指活性化合物的數量將會在組織、系統、試驗對象、哺乳動物或人中誘發出研究人員、獸醫、醫師或其它臨床醫師所尋求的生物或醫學響應，包括減輕所治療的病癥的癥狀。本發明的新治療方法是用于本領域技術人員已知的病癥。
            
這里所用的術語“預防有效量”是指活性化合物的數量將會在組織、系統、治療對象、哺乳動物或人中誘發出研究人員、獸醫、醫師或其它臨床醫生所尋求的生物或醫學響應，以防止作為有肥胖或疾病危險的試驗對象中發生該疾病。
            
各個化合物的治療或預防有效量或劑量，由負責病例的醫師在最后的分析中確定，但是依賴于多種因素，例如要治療的確切的疾病、該疾病和治療對象所患其它疾病或癥狀的嚴重程度，選擇的服藥途徑，治療對象可能同時需要的其它藥物和治療，以及醫師判斷中的其它因素。
            
給藥和劑量范圍任何合適的給藥途徑均可用來向哺乳動物，尤其是人，提供有效數量或劑量的本發明化合物。例如，可以采用口服、經直腸、局部、腸道外、眼部、肺部、經鼻等給藥方式。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、混懸劑、溶液劑、膠囊劑、乳膏劑、軟膏劑、氣霧劑等。優選式I化合物以口服或局部方式施用。
            
當治療與糖尿病和/或高血糖一起的肥胖或單純的肥胖時，一般在以每kg體重約0.001-100mg的日劑量，優選按照每天單次給藥或者分2-6次給藥，或者以緩釋形式服用本發明化合物時，會得到令人滿意的結果。在70kg成年人的情形，總日劑量一般是約0.07-3500mg。這一用藥方案可以進行調整以得到最佳的治療效果。在某些情形可能必須使用在這些范圍之外的劑量。
            
當治療糖尿病和/或高血糖以及式I化合物適用的其它疾病或癥狀時，一般在以每kg體重約0.001-100mg的日劑量，優選每天單次給藥或者分2-6次給藥，或者以緩釋形式服用本發明化合物時，得到令人滿意的結果。在70kg成年人的情形，總日劑量一般是約0.07-350mg。這一用藥方案可以進行調整以得到最佳的治療效果。在某些情形可能必須使用在這些范圍之外的劑量。
            
當治療與肥胖有關的病癥時，一般以每kg動物體重約0.001-100mg的日劑量，優選按照每天單次給藥或每天分2-6次給藥，或者以緩釋形式服用本發明化合物時，會得到令人滿意的結果。在70kg成年人的情形，總日劑量一般是約0.07-3500mg。這一用藥方案可進行調整以得到最佳的治療效果。
            
為治療性功能障礙，本發明化合物以每kg體重0.001mg至約100mg的劑量范圍施用，優選以單次劑量口服或經鼻噴霧給藥。
            
在采用口服組合物的情形，合適的劑量范圍是例如每天約0.01-1500mg式I化合物，優選每天約0.1-10mg。為口服給藥，組合物優選以片劑形式提供，其中含有0.01-1000mg，優選0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750、1000、1250或1500mg活性組分，以便根據癥狀調節給予所治療的對象的劑量。
            
在使用靜脈內給藥的組合物的情形，合適的劑量范圍是每天每kg體重約0.001-100mg，優選0.01mg至約50mg，更優選0.1-10mg式I化合物。這一用藥方案可以調整以得到最佳的治療效果。在某些情形可能必須使用這些范圍之外的劑量。
            
為治療眼部疾病，可以使用眼部施用的眼用制劑，在可接受的眼用制劑中含有占溶液或混懸劑重量0.001-1％的式I化合物。
            
本發明化合物的預防或治療劑量的大小當然將隨所用的具體化合物、服藥方式、所治療的病癥和所治療病癥的嚴重程度而變。還會隨各治療對象的年齡、體重及響應而變。這些劑量容易由本領域技術人員確定。
            
聯合療法結構式I的化合物可以與在治療/預防/抑制或緩解結構式I化合物適用的疾病或癥狀中使用的其它藥物聯合使用。其它這些藥物可以采用對其通常使用的途徑和數量與式I化合物同時或順序施用。當結構式I化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優選的是一種除結構式I化合物外還含有這些其它藥物的組合物。當本發明的組合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優選的是一種單位劑型的藥物組合物，其中含有這些其它藥物和本發明的組合物。然而，聯合療法還包括其中本發明的組合物和一種或多種其它藥物按不同的交錯的時間表給藥的治療方法。還考慮當與一種或多種其它活性成分聯合使用時，本發明的組合物和這些其它活性成分可以按照比它們各自單獨使用時較低的劑量使用。因此，本發明的藥物組合物包括了那些除結構式I化合物之外還含有一種或多種其它活性成分的組合物。
            
可以與結構式I化合物聯合，以分別給藥或是在同一藥物組合物中給藥的方式，用于治療或預防肥胖和/或糖尿病的其它活性成分的實例，包括但不限于(a)胰島素敏化劑，包括(1)PPARγ激動劑，例如格列酮(如，環格酮，達格列酮，曲格列酮，吡格列酮，恩格列酮，伊格列酮(MCC-555)，BRL49653，羅西格列酮，CLX-0921，5-BTZD，GW-0207，LG-100641，和LY-300512等)，以及在WO 97/10813、WO 97/27857、97/28115、97/28137和97/27847中公開的化合物；(2)雙胍化合物，例如二甲雙胍(Glucophage)、丁福明和苯乙雙胍；(b)胰島素或胰島素模擬物，例如biota，LP-100，novarapid，地特胰島素，賴脯胰島素，甘精胰島素，胰島素鋅混懸液(長效和超長效)，賴-脯胰島素，GLP-1(73-7)(insulintropin)和GLP-1(7-36)-NH2)；(c)磺酰脲類，例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪，醋磺己脲，氯磺丙脲，特泌胰，格列本脲，格列美脲，格列齊特，格列戊脲，格列喹酮，格列索脲和妥拉磺脲；(d)α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖，脂解素，卡格列波糖，乙格列酯，米格列醇，伏格列波糖，普拉米星-Q，salbostatin，CKD-711，MDL-25，637，MDL-73，945和MOR 14等)；(e)降膽固醇藥物，例如(1)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，伊伐他汀，雷伐他汀，羅蘇伐他汀，ZD-4522和其它的他汀類藥物，(2)螯合劑(考來烯胺、考來替泊和一種交聯葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、考來維侖，Colestid、Locholest等，(2)煙醇、煙酸或其鹽，(3)增殖激活物受體α激動劑，例如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊，氯貝特，非諾貝特和苯扎貝特)，(4)膽固醇吸收抑制劑，例如β-谷甾醇、甾醇酯，甾醇糖苷，例如替喹安；以及氮雜環丁烷酮，例如伊澤替米貝、efucimibe、KY 505、SMP 797等；和(酯酰輔酶A膽固醇酰基轉移酶)抑制劑，例如亞油甲芐胺和阿伐麥布，(5)抗氧化劑，例如普羅布考，(6)維生素E，和(7)甲狀腺激素模擬劑；(f)PPAPδ激動劑，例如WO 97/28149中公開的那些，以及諸如GW 501516和GW 590735等；(g)抗肥胖5-羥色胺能藥劑，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明和西布曲明；(h)β3-腎上腺素受體激動劑，例如AD 9677/TAK 677(Dainippon/Takeda)、CL-316，243，SB 418790，BRL-37344，L-796568，BMS-196085，BRL-35135A，CGP 12177A，GW 427353，BTA-243，曲卡君，Zeneca D 7114、SR 59119A以及例如在美國專利申請No.5,705,515和5,451,677及PCT專利出版物WO 94/18161、WO95/29159、WO 97/46566、WO 98/04526、WO 98/32753、WO 01/74782、WO 02/32897中公開的那些；(i)胰脂肪酶抑制劑，例如奧利司他(Xenical)、Triton WR 1339，RHC 80267，里卜斯他丁，tetrahydrolipstatin，茶皂素，二乙基香豆素基磷酸酯，FL-386，WAY-121898，Bay-N-3176，纈氨內酯，esteracin，厄比內酯A、厄比內酯B和RHC 80267，以及PCT申請No.WO 01/77094和美國專利4,598,089、4,452,813、5,512,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438及4,242,453中公開的那些；(j)進食行為調節劑，例如神經肽Y Y1和Y5拮抗劑，例如在WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO97/20823、WO 01/14376和美國專利6,191,160中公開的那些；神經肽Y1拮抗劑，例如BIBP 3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A，以及美國專利6,001,836和PCT專利出版物WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO01/85098、WO 01/85173及WO 01/89528中公開的那些；以及神經肽Y5拮抗劑，例如152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR 235,208、FR 226928、FR 240662、FR 252384、1229U91、GI-264879A、CGP 71683A、LY-377897、LY-366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104和H409/22；和在下述文獻中公開的那些美國專利6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,337,332、6,329,395、6,326,375、6,335,345和6,340,683，歐洲專利EP-01010691和EP-01044970，及PCT專利出版物01/09120，WO 02/20488，WO 02/22592，WO 02/48152，WO 02/49648和WO 02/094789；及Norman等，J.Med.Chem.434288-4312(2000)；(k)食欲肽-1受體拮抗劑，例如SB-334867-A，和PCT專利申請WO 01/96302、WO 01/68609、WO 02/51232、WO 02/51838及WO03/023561中公開的那些；(l)PPARα激動劑，例如公開在WO 97/36596的PPARα激動劑，以及芐氯貝特、苯扎貝特、環丙貝特、氯貝特、依托貝特、非諾貝特、gemcabene、吉非貝齊、GW 7647、BM 170744和LY 518674；以及其它的貝丁酸衍生物，例如Atromid、Lopid和Tricor等；(m)PPARγ拮抗劑，如WO 97/10813中所述；  
            
(n)5-羥色胺再攝取抑制劑，例如氟西汀，帕羅西汀和舍曲林；(o)生長激素促分泌素，例如MK-0677，和生長激素促分泌素受體激動劑/拮抗劑，例如NN 703、hexarelin，SM-130686，CP-424,391，L-692,429和L-163,255，以及例如美國專利5,536,716和6,358,951、美國專利申請No.2002/049196和2002/022637及PCT申請WO 01/56592和WO 02/32888中公開的那些；(p)大麻素受體配體，例如大麻素CB1受體拮抗劑或逆激動劑，例如利莫那班(Sanofi-Synthelabo)，SR-147778和SR 141716A(SanofiSynthelabo)，SLV-319(Solvay)，BAY 65-2520(Bayer)及以下專利文獻中公開的那些美國專利5,532,237，4,973,587，658546，EP-656354，EP-576357；(q)蛋白質酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑；(r)抗肥胖藥物，例如(1)促黑素聚集激素(MCH)受體拮抗劑，例如WO 01/21577和WO 01/21169中所公開的那些；(2)促黑素聚集激素1受體(MCHIR)拮抗劑，例如T-226296(Takeda)，SNP-7941和PCT專利申請No.WO 01/82925，WO 01/87834，WO 02/051809，WO 02/06245，WO 02/04433，WO 02/076929，WO 02/076947，WO02/51809，WO 02/083134，WO 02/094799及WO 03/004027以及日本專利申請JP 13226269中公開的那些；(3)促黑素聚集激素2受體(MCH2R)激動劑/拮抗劑；(4)5-羥色胺再攝取抑制劑，例如氟西汀，帕羅西汀和舍曲林，及美國專利申請No.6,365,633和PCT專利申請No.WO 01/27060和WO 01/162341中公開的那些；(5)黑皮素激動劑，例如Melanotan II或WO 99/64002和WO 00/74679中所述的那些；(6)其它的Mc4r(黑皮素4受體)激動劑，例如CHIR86036(Chiron)，ME-10142和ME-10145(Melacure)，以及PCT專利申請No.WO01/991752、WO 01/74844、WO 02/12166、WO 02/11715和WO 02/12178中公開的那些；(7)5HT-2激動劑；(8)5HT2C(5-羥色胺受體2C)激動劑，例如BVT933，DPCA37215，WAY161503，R-1065，IK264和PNU 22394，以及在美國專利3,914,250，和PCT專利申請WO 02/36596、WO 02/48124、WO 02/10169、WO 01/66548、WO 02/44152、WO02/51844、WO 02/40456和WO 02/40457中公開的那些；(9)甘丙肽拮抗劑；(10)CCK激動劑；(11)CCK-A(縮膽囊肽-A)激動劑，例如AR-R 15849，GI 181771，JMV-180，A-71378，A-71623和SR 146131，以及在美國專利No.5,739,106中所述的那些；(12)GLP-1(高血糖素樣肽1)激動劑；(13)促腎上腺皮質素釋放激動劑；(14)組胺受體-3(H3)調制劑；(15)組胺受體-3(H3)拮抗劑/逆激動劑，例如hioperamide，3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯，clobenpropit，iodophenpropit，imoproxifan，GT2394(Gliatech)，A331440，和在PCT申請No.WO 02/15905中公開和描述的那些，以及O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]-氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等，Pharmazie，55349-55(2000))，含哌啶的組胺H3受體拮抗劑(Lazewska，D.等，Pharmazie，56927-32(2001)，二苯酮衍生物和相關化合物(Sasse，A.等，Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))，取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，5583-6(2000))，和proxifan衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem.433335-43(2000))；(16)11β-羥基類固醇脫氫酶-1-抑制劑(11β-HSD-1)，例如BVT 3498，BVT 2733，和WO 01/90091、WO 01/90090、WO01/90092中所公開的那些化合物；(17)PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，例如茶堿、己酮可可堿、扎普司特、西地那非、氨力農、米力農、西洛酰胺、咯利普蘭和西洛司特；(18)磷酸二酯酶3B(PDE3B)抑制劑；(19)NE(去甲腎上腺素)轉運抑制劑，例如GW 320659、despirarnine、他舒普侖和諾米芬辛；(20)生長素釋放肽受體拮抗劑，例如PCT申請WO 01/87335和WO 02/08250中所公開的那些；(21)瘦蛋白，包括重組人瘦蛋白(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重組蛋氨酰基人瘦蛋白(Amgen)；(22)瘦蛋白衍生物，例如在美國專利5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283和PCT國際出版物WO96/23513、WO 96/23514、WO 96/23515、WO 96/23516、WO 96/23517、WO 96/23518、WO 96/23519和WO 96/23520中公開的那些；(23)BRS3(鈴蟾肽受體亞型3)激動劑；(24)CNTF(睫狀神經營養因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)，SR 146131(Sanofi Synthelabo)，butabindide，PD 170，292和PD 149164(Pfizer)；(25)CNTF衍生物，例如軸絲激活蛋白(Regeneron)和PCT申請WO 94/09134、WO 98/22128和WO 99/43813中公開的那些；(26)單胺重攝取抑制劑，例如西布曲明(Meridia/Reductil)和美國專利4,746,680、4,806,570及5,436,276以及美國專利出版物2002/0006964、WO 01/27068和WO 01/62341中公開的那些；(27)UCP-1(解偶聯蛋白-1)、2或3激活劑，例如植烷酸，4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)，維甲酸，以及PCT專利申請WO 99/00123中公開的那些；(28)甲狀腺激素β激動劑，例如KB-2611(KaroBioBMS)，和PCT申請WO 02/15845及日本專利申請JP 2000256190中公開的那些；(29)FAS(脂肪酸合酶)抑制劑，例如淺藍菌素和C75；(30)DGAT1(二酰基甘油酰基轉移酶1)抑制劑；(31)DGAT2(二酰基甘油酰基轉移酶2)抑制劑；(32)ACC2(乙酰輔酶A羧化酶-2)抑制劑；(33)糖皮質激素拮抗劑；(34)酰基雌激素，例如在del Mar-Grasa，M.等，Obesity Research，9202-9(2001)中公開的油酰基雌酮；(35)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，例如異亮氨酰噻唑烷；NVP-DPP728；P32/98；LAF 237，TSL 225，纈氨酰吡咯烷，TMC-2A/2B/2C，CD-26抑制劑，FE 999011，P9310/K364，VIP 0177，DPP4，SDZ 274-444，以及在WO 03/004498、WO 03/004496、EP 1 258 476、WO 02/083128、WO 02/062764、WO 03/000250、WO 03/002530、WO 03/002531、WO03/002553、WO 03/002593、WO 03/000180和WO 03/000181中公開的化合物；(36)脂肪酸轉運蛋白抑制劑；(37)二羧酸轉運蛋白抑制劑；(38)葡萄糖轉運蛋白抑制劑；(39)磷酸轉運蛋白抑制劑；(40)托吡酯(Topimax)；(41)5HT(5-羥色胺)轉運蛋白抑制劑，例如帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林和丙米嗪；(42)類阿片拮抗劑，例如納美芬(Revex)，3-甲氧基納曲酮，納洛酮，和納曲酮，以及WO 00/21509中公開的那些；(43)Mc3r(黑皮素3受體)激動劑；(44)phytopharm化合物57(CP 644，673)；(45)FAS(脂肪酸合酶)抑制劑，例如淺藍菌素和C75；(46)SCD-1(硬脂酰輔酶A脫飽和酶-1)抑制劑等；(47)阿米雷司；(48)安非氯醛；(49)苯丙胺；(50)芐非他明；(51)對氯苯丁胺；(52)氯芐雷司；(53)氯福雷司；(54)氯氨雷司；(55)氯特胺；(56)環己異丙甲胺；(57)右苯丙胺；(58)安非拉酮；(59)二苯甲哌啶乙醇，(60)N-乙基苯丙胺；(61)芬布酯；(62)非尼雷司；(63)芬普雷司；(64)氯多雷司；(65)氟氨雷司；(66)糠基甲基苯丙胺；(67)左苯丙胺；(68)左法哌酯；(69)馬吲哚；(70)美芬雷司；(71)甲胺苯丙酮；(72)甲基苯丙胺；(73)噴托雷司；(74)苯甲曲嗪；(75)芬美曲嗪；(76)苯基丙醇胺；(77)匹西雷司；(78)唑尼沙胺等；(s)降脂藥物，例如(1)CETP抑制劑，例如JTT 705、torcetrapib、CP 532，632、BAY63-2149、SC 591、SC 795等；(2)角鯊烯合酶抑制劑；(3)FXR受體調制劑，例如GW 4064、SR 103912等；(4)LXR受體例如GW 3965、T9013137和XTC0179628等；(5)脂蛋白合成抑制劑，例如煙酸；(6)腎素血管緊張素系統抑制劑；(7)PPARδ部分激動劑；(8)膽酸再吸收抑制劑，例如BARI 1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等；(9)甘油三酯合成抑制劑；(10)微粒體甘油三酯轉移(MTTP)抑制劑，例如inplitapide、LAB 687和CP346086等；(11)轉錄調制劑；(12)角鯊烯環氧化酶抑制劑；(13)低密度脂蛋白(LDL)受體誘導物；(14)血小板聚集抑制劑；(15)5-LO或FLAP抑制劑；和(16)煙酸受體激動劑；(t)抗糖尿病藥，例如(1)氯茴苯酸類，如，瑞格列奈和那格列奈等；(2)α-淀粉酶抑制劑，例如淀粉酶抑肽、萃他丁和Al-3688等；(3)胰島素促分泌素，例如利諾格列和A-4166等；(4)脂肪酸氧化抑制劑，例如氯莫克舍和乙莫克舍等；(5)A2拮抗劑，例如咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、earoxan和氟洛克生等；(6)非噻唑烷二酮類，例如JT-501和法格立他扎(GW-2570/GI-262579)等；(7)PPARα/γ雙重激動劑，例如CLX-0940，GW-1536，GW 1929，GW-2433，KRP-297，L-796449，LR-90，SB 219994和MK-767等；(8)其它的胰島素敏化藥物；和(9)VPAC2受體激動劑；和(u)抗高血壓藥，例如(1)利尿劑，例如噻嗪類，包括氯噻酮、氯噻嗪、雙氯非那胺、氫氟噻嗪、吲達帕胺和氫氯噻嗪；髓袢利尿劑，例如布美他尼、依他尼酸，呋塞米和托塞米；留鉀利尿劑，例如阿米洛利和氨苯喋啶；以及醛固酮拮抗劑，例如螺內酯、epirenone等；(2)β-腎上腺素能阻斷藥，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、美托洛爾、納多洛爾、奈必洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、特他洛爾、替利洛爾和噻嗎洛爾等；(3)鈣通道阻斷劑，例如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、芐普地爾、cinaldipine、氯維地平、地爾硫、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平和維拉帕米等；(4)血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、伊那普利、福辛普利、咪達普利、洛辛普利、莫辛普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、培哚普利、哌啉多普利、quanipril、螺普利、tenocapril、群多普利和佐芬普利等；(5)中性內肽酶抑制劑，例如奧馬曲拉、cadoxatril和依卡曲爾，fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等；(6)內皮素拮抗劑，例如替唑生坦、A308165和YM62899等；(7)血管擴張劑，例如肼屈嗪、可樂定、米諾地爾和煙醇等；(8)血管緊張素II受體拮抗劑，例如，坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、pratosartan、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、EXP-3137、FI6828K和RNH6070等；(9)α/β腎上腺能阻斷劑，例如尼普地洛、阿羅洛爾和氨磺洛爾等；(10)α1阻斷劑，例如特拉唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪、布納唑嗪、曲馬唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地爾、吲哚拉明、WHIP 164和XEN010等；(11)α2激動劑，例如洛非西定、噻美尼定、莫索尼定、利美尼定和guanobenz等；和(12)醛固酮抑制劑等。
            
可以與式I化合物聯合使用的其它抗肥胖藥的實例公開在“Patentfocus on new anti-obesity agents”，Exp.Opin.Ther.Patents，10819-831(2000)；“Novel anti-obesity drugs”Exp.Opin.Invest.Drugs，91317-1326(2000)；和“Recent advances in feeding suppressing agentspotential therapeutic strategy for the treatment of obesity”，Exp.Opin.Ther.Patents，111677-1692(2001)中。在Exp.Opin.Invest.Drugs，91327-1346(2000)中討論了神經肽Y在肥胖中的作用。Exp.Opin.Invest.Drugs，91553-1571(2000)討論了大麻素受體配體。下述文獻中討論了用于治療肥胖的各種藥理方法J-A Femandez-Lopez，Drugs62915-944(2002)；H.Bays，et al.，“Anti-obesity drugdevelopment，”Exp.Opin.Invest.Drugs，111189-1204(2002)；和D.Spanswick，et al.，“EmergingAnti-obesity Drugs，”Exp.Opin.Emerging Drugs，8(1)217-237(2003).  
            
可以和式I化合物聯合，以分開給藥或在同一藥物組合物中給藥的方式，用于治療或預防男性或女性性功能障礙，特別是男性勃起功能障礙的其它活性在分的實例，包括但不限于(a)V型環鳥苷酸特異性磷酸二酯酶(PDE-V)抑制劑，包括西地那非和(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)；(b)α-腎上腺素能受體拮抗劑，包括酚妥拉明和肓亨賓或其可藥用的鹽；(c)多巴胺受體激動劑，例如阿撲嗎啡或其可藥用的鹽；和(d)一氧化氮(NO)供體。
            
本發明還包括施用含有MC-4R激動劑和與其組合的第二種成分的單一藥物制劑，以及以各自的藥物劑量制劑分開施用各活性藥物。使用分開的劑量制劑時，組合物的各個組分可以在基本上相同的時間(即同時)服用，或是在錯開的時間服用，即，在服用組合物的其它組分之前或之后順序地服用。因此，應該清楚本發明包括所有這些同時或交替的治療方案，術語“施用”或“服用”也要相應地理解。
            
各式各樣的服藥方式均適合本發明組合物，只要治療對象在基本上相同的時間實現MC-4R激動劑和第二種活性成分相組合的有利的藥效。當各活性成分在基本上相同的時間保持其目標血液濃度水平時，這種有利效果優選地得到實現。最好是MC-4R激動劑和第二種活性成分以同時共服的方式按照每天一次的給藥方案了聯合使用；但是改變用藥時間，例如MC-4R激動劑每天一次，而第二活性成分每天一次、二次或更多次數，也在考慮之內。含有MC-4R激動劑和第二種活性成分的單一口服劑型是優選的。單一劑量制劑為治療對象提供方便，這是一項重要的考慮，尤其是對于可能需要多種藥物的患有糖尿病或肥胖癥的治療對象。
            
以上的聯合包括本發明組合物不僅與另外一種活性組合物的聯合，而且還包括與兩種或多種其它活性化合物的聯合。非限制性的實例包括本旭有組合物與選自降脂藥、降壓藥的一種、兩種或多種活性化合物的聯合。本發明組合物與選自降脂藥、抗糖尿病藥的聯合可用于治療、控制或預防代謝綜合癥。特別是，除了抗糖尿病藥和/或降脂藥以外還含有抗肥胖藥例如黑皮素-4受體激動劑和降壓藥的組合物可用于協同地治療、控制或預防代謝綜合癥。
            
本發明的聯合藥物中的化合物可以分別服用，因此本發明還涉及將分別的藥物組合物結合成套藥形式。根據本發明，該套藥中包括兩種分開的藥物組合物第一種單位劑型中含有預防或治療有效量的黑皮素-4受體激動劑；或其可藥用的鹽或酯，以及第一單位劑型中的可藥用的載體或稀釋劑，第二單位劑型中含有預防或治療有效量的第二種活性成分或藥物，或其可藥用的鹽或酯，以及第二單位劑型中的可藥用的載體或稀釋劑。
            
在一項實施方案中，該套藥還包括一個容器。這種套藥特別適合投送固體口服劑型例如片劑或膠囊劑。這種套藥優選包含許多個單個劑量。它可包含一個卡片將各劑量按其預定的使用次序排列。這種套藥的一個實例是“泡眼”。泡眼是包裝工業所熟知的并且廣泛用于包裝藥物單位劑型。如果需要，可以提供一種助憶手段，例如以數字、字母或其它標記的形式，或者使用日歷插件，標出治療時間表中服用各劑型的天數或時間。
            
藥物組合物本發明的另一方面提供了含有一種式I化合物和一種可藥用載體的藥物組合物。本發明的藥物組合物含有作為活性成分的式I化合物或其可藥用的鹽，并且還可以含有可藥用的載體和任選存在的其它治療成分。術語“可藥用的鹽”指的是由可藥用的無毒的堿或酸，包括無機堿或酸以及有機堿或酸，制備的鹽。
            
本發明組合物包括適合口服、直腸、局部、非腸道(包括皮下、肌內和靜脈內)、經眼(眼用)、肺部(鼻或口腔吸入)或鼻部給藥的組合物，但是任何指定情形中的最合適的途徑將取決于所治療的病癥的本質和嚴重程度以及活性成分的性質。它們可以方便地以單位劑型的形式存在，或是用藥學領域中熟知的任何方法制備。
            
在實際應用時，式I化合物可以作為活性成分按照常規的藥物混合技術與可藥用的載體結合成均質混合物。載體可依據要服用的制劑形式，例如口服或非腸道給藥(包括靜脈內)，采取各式各樣的形式。在制備用于口服劑型的組合物時，對于口服液體制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑的情形，可以使用任何常用的藥物介質，例如，水、二醇、油、醇、風味劑、防腐劑、著色劑等；或者在口服固體制劑例如粉劑、硬和軟膠囊入片劑的情形，使用諸如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等載體；固體口服制劑比液體制劑更為可取。
            
由于容易服用，片劑和膠囊劑代表最合適的口服劑量單位形式，此時使用固體藥物載體。如果需要要，片劑可以用標準的水或非水技術包衣。這種組合物和制劑應當含至少0.1％的活性化合物。這些組合物中活性化合物的百分含量當然可以變化，并可方便地為單元重量的約2-60％。在這些治療有效的組合物中，活性化合物的數量應能達到有效劑量。活性化合物也可以以例如液體滴劑或噴霧劑的形式鼻內給藥。
            
片劑、丸劑、膠囊劑等還可以含有粘合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸氫二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；以及甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。若劑量單位形式是膠囊，則除了以上各類材料之外，它還可以包含一種液體載體，例如脂肪油。
            
各種其它材料可以作為包衣存在或用來改變劑量單位的物理形式。例如，片劑可以用蟲膠、糖或二者一起包衣。糖漿劑或酏劑中除了活性成分之外，還可以含有甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的羥基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和風味劑例如櫻桃或桔子香精。
            
式I化合物也可以非腸道給藥。這些活性化合物的溶液或懸浮液可以在適當混有表面活性劑和羥丙基纖維素的水中制備。分散體也可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中制備。在通常的貯存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物的生長。
            
適合注射使用的藥物形式包括無菌的水溶液或分散體和用來臨時配制可注射的無菌溶液或分散體的無菌粉末。在所有的情形，這些劑型必須是無菌的，并且必須是其流動性達到容易注射的程度。它必須在制造和貯存條件下穩定，而且必須被防護以防止例如細菌和真菌等微生物的沾污作用。該載體可以是包括例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、它們的合適混合物以及植物油的溶劑或分散介質。
            
本發明化合物的制備本發明的結構式I化合物可以按照以下方案和實施例的程序用適當的材料制備，并且用以下的具體實施例進一步示例說明。另外，利用在PCT國際申請出版物WO 02/068387(2002年9月6日)、WO02/068388(2002年9月6日)和WO 02/067869(2002年9月6日)中詳述的步驟，連同其中包含的發明內容一起，本領域普通技術人員容易制備出要求保護的本發明的其它化合物，上述文獻在這里全文引用作為參考。但是，在實施例中示例說明的化合物不要被認為是本發明考慮的唯一種類。實施例進一步說明了本發明化合物的制備詳情。本領域技術人員容易明白，以下制備步驟的條件和方法的已知變化可以用來制備這些化合物。本發明化合物一般以其可藥用鹽的形式，例如前面所述的可藥用鹽的形式被分離。與分離的鹽相對應的游離胺堿可以通過用合適的堿，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀水溶液中和來產生，并將釋放出的胺式游離堿萃取到有機溶劑中隨后蒸發。此方法中的胺式游離堿可以通過溶在有機溶劑中，隨后加入適當酸并且蒸發、沉淀或結晶，進一步轉成另一種可藥用的鹽。除非另外指出，所有的溫度均為攝氏度。質譜(MS)用電噴霧離子質譜法測定。
            
短語“標準的肽偶聯反應條件”是指用酸性活化劑(例如EDC，DCC和BOP)，在惰性溶劑例如二氯甲烷中，于催化劑例如HOBt存在下，用胺與羧酸偶聯。對于胺和羧酸的官能基使用保護基團以促進所要求的反應和減少不良反應已有充分報道。除去保護基團所要求的條件可在標準教科書例如Greene，T和Wuts，P.G.M.，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley&Sons.Inc.，New York，1991中查到。CBZ和BOC是有機合成中常用的保護基團，它們的去除條件是本領域技術人員已知的。例如，CBZ可以通過在貴金屬或其氧化物例如鈀/活性碳存在下，于質子溶劑例如甲醇或乙醇中催化氫化去除。在由于存在其它可能反應的官能基而使催化氫化受到限制的情形，CBZ基團的去除也可以通過在乙酸中用溴化氫溶液處理，或者用TFA和二甲基硫醚的混合物處理來進行。BOC保護基團的去除用強酸(例如三氟乙酸、鹽酸或氯化氫氣)在溶劑(例如二氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯)中進行。
            
在本發明化合物制備方法說明中使用的縮寫BOC(boc)叔丁氧羰基BOP 六氟磷酸[苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓]鹽CBZ(CbZ)芐氧羰基DCC 1，3-二環己基碳化二亞胺  
            
DCM二氯甲烷DEAD   偶氮二羧酸二乙酯DIEA   二異丙基乙胺DMAP   4-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺EDC1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽EtOAc  乙酸乙酯Et 乙基g  克h  小時HATU   六氟磷酸
            
鹽HOAt   1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBt   1-羥基苯并三唑水合物HPLC   高效液相色譜M  摩爾體積濃度Me 甲基MeOH   甲醇Ms 甲磺酸鹽(酯)mg 毫克min分mL 毫升mmol   毫摩爾MC-xR  黑皮素受體(x為數字)NMMN-甲基嗎啉NMO4-甲基嗎啉N-氧化物Pd(dppf)cl2[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)Pr 丙基PyBOP  六氟磷酸[苯并三唑-1-基氧三吡咯烷磷鎓]鹽r.t.   室溫TEA三乙胺  
            
Tf三氟甲磺酰TFA   三氟乙酸THF   四氫呋喃v/v   體積/體積反應方案A-Q示例說明了在合成結構式I的本發明化合物中使用的方法。除非另外說明，所有取代基都與以上的定義相同。
            
反應方案A示例說明了本發明的結構式I新化合物合成中的一個關鍵步驟。如反應方案A中所示，1型的哌啶衍生物與式2的羧酸衍生物反應得到結構式I化合物。反應方案A中說明的酰胺鍵偶聯反應在合適的惰性溶劑如DMF、DCM等中進行，并可用適合酰胺鍵偶聯反應的許多種試劑來完成，例如，HATU、EDC或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三吡咯烷磷鎓鹽(PyBOP)。示于反應方案A中的優選的酰胺鍵偶聯反應條件是有機合成領域中技術人員已知的。這些變動可以包括但不限于，使用堿性試劑例如三乙胺(TEA)、DIEA或N-甲基嗎啉(NMM)，或加入添加劑如HOAt或HOBt。或者是，式1的4-取代哌啶可以用自羧酸2衍生的活性酯或酰氯處理，這也得到結構式I化合物。示于反應方案A中的酰胺鍵偶聯反應通常在0℃和室溫之間的溫度下進行，偶爾在更高的溫度，該偶聯反應一般進行1-24小時。
            
方案A 如果希望得到其中Z是氮、R1是氫的結構式I化合物，則可在合成中使用N-BOC保護的結構式I類似物，并在酸性條件下去保護，例在在0℃至室溫之間的某個溫度于溶劑如DCM中用TEA，或于溶劑如EtOAc中用氯化氫。
            
如果希望制備其中Z是氮、R1不是氫的結構式I化合物，則可以利用以下反應方案B中所述的方法將通式I化合物(2＝N，R1＝H)進一步改性。例如，N-BOC保護的結構式I化合物可以在酸性條件下去保護，例如如上所述地在EtOAc中用氯化氫或在DCM中用TEA處理。所形成的結構式I雜環化合物(Z＝N，R1＝H)隨后可進行有機化學中已知的幾種烷基化反應之一以便加上另一個R1基團。例如，化合物(1)(Z＝N，R1＝H)可以與合適的含羰基試劑3進行還原性胺化反應。該還原性胺化是通過首先在式I的胺(Z＝N，R1＝H)和式3的醛或酮之間形成亞胺來進行。該中間體亞胺隨后用能夠還原碳-氮雙鍵的還原劑例如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉處理，生成結構式I的烷基化產物。或者是，結構式(I)的雜環化合物(Z＝N，R1＝H)可以用烷基化試劑例如4在極性非質子溶劑如DMF中直接烷基化。在此反應中，式4化合物的取代基離去基團LG是諸如鹵基、甲磺酸基或三氟甲磺酸基等離去基團，產物是帶有R1取代基的結構式I化合物(Z＝N)。
            
方案B    
            
反應方案C-O示例說明了示于反應方案A中的酰胺鍵偶聯反應中使用的通式2羧酸的合成方法。這些方案也描繪了用于修飾或完善通式I化合物的方法特性。
            
反應方案C示例說明了用于合成通式2化合物的優選合成方法，其中Z是氮，r是2，s是1，于是所形成的雜環是3-芳基-4-哌啶羧酸衍生物12。12的合成從一種商品β-酮酯例如5開始。通常優選先進行N-BOC基團與N-芐基的保護基團交換反應。于是式5的β-酮酯通過在溶劑體系(例如1∶1乙醇/水)中于氫氣氛下用鈀/碳催化劑氫解，進行脫芐基反應。形成的哌啶酮6隨后用BOC酐在堿和合適的溶劑存在下以其氨基甲酸叔丁酯的形式被保護。例如，這可以在所示的氯仿和碳酸氫鈉水溶液兩相混合物中完成。3-芳基取代基的引入隨后分兩步進行。首先，用三氟甲磺酸酐和有機堿(例如DIEA)在非質子溶劑如DCM中將該β-酮酯基團轉化成相應的三氟甲磺酸乙烯基酯8。然后使形成的三氟甲磺酸乙烯基酯8與芳基硼酸(9)用鈀(II)催化劑，例如[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，進行鈀催化的交叉反應。此反應的優選反應條件是使用甲苯-乙醇-碳酸鈉水溶液溶劑體系中于高溫，例如50-100℃下，反應2-24小時。所形成的芳基取代的四氫吡啶衍生物10可以用多種已知方法還原成哌啶例如化合物11，所選擇的方法將決定產物的立體化學結構。例如，10用鈀/碳催化劑在溶劑(例如乙醇)中氫化得到通式11的順-3，4-二取代的哌啶。或者是，用金屬例如鎂在甲醇中進行溶解金屬還原反應，將式10的雙鍵還原并產生順式和反式的式113，4-二取代哌啶的混合物。所形成的順式和反式非對映異構體的混合物可以用色譜方法分離，或者可以隨后通過用堿例如甲醇鈉在甲醇中處理被差向異構化，得到11的純的反式異構體。最后，將順式或反式3-芳基-4-哌啶羧酸酯11水解，得到與其中r是2和s是1的通式2的酸相應的通式12的順式或反式3-芳基-4-哌啶羧酸。通式12的順式或反式羧酸是以外消旋物的形式制得的，它們均可以利用有機合成中的已知方法被拆分成對映異構純化合物。優選的方法包括利用從酸12和手性胺堿衍生的非對映異構的鹽的晶化來拆分，或利用手性固定相液相色譜柱拆分。或者是，順式或反式羧酸酯11也可以利用手性固定相液相色譜柱拆分。
            
方案C   或 反應方案D示例說明了合成通式2化合物的一種優選方法，其中Z是氮，r是1，s是2，于是所形成的雜環是4-芳基-3-哌啶羧酸衍生物19。19的合成與反應方案C中所示的合成相似，可以從市售商品β-酮酯13或14開始。13或14向N-BOC保護的哌啶15的轉化如圖所示地進行，所形成的β-酮酯進行先前在方案C中所述的兩步芳基化反應，得到17。采用適合得到順式或反式18的條件將17的雙鍵還原，隨后進行酯水解，得到通式19的順式或反式4-芳基-3-哌啶羧酸，它與其中Z是氮、r是1、s是2的通式2的酸相對應。通式19的順式或反式羧酸是以外消旋物形式制得，它們均可利用有機合成中已知的方法拆分得到對映異構純化合物。優選的方法包括將從酸19和手性胺堿衍生形成的非對映異構的鹽晶化，或利用手性固定相液相色譜柱。和以前一樣，順或反式羧酸酯18也可以使用手性固定相液相色譜柱拆分。
            
方案D    
            
反應方案C和D中示例說明的通式12和19的N-BOC保護的羧酸的合成可用于制備帶有如上所述的各種R1取代基的結構式I標題化合物(Z＝N)的制備。為合成結構式I的某些標題化合物，例如當希望Z是氮和R1是叔丁基時，最好是在合成的早期階段結合上該R1取代基。反應方案E中示出了1-取代的3-酮基哌啶-4-羧酸酯(23)。使帶有所要的R1取代基(例如叔丁基)的伯胺20在溶劑不存在下與4-溴丁酸乙酯在高溫下反應，得到N-取代的4-氨基丁酸乙酯21。該氨基酯21然后用溴乙酸乙酯在高沸點惰性溶劑如甲苯中于堿(例如粉狀碳酸鉀)存在下第二次烷基化。形成的通式22的氨基二酯隨后利用分子內的Dieckmann反應進行環化，得到一種哌啶化合物，例如23。該Dieckmann反應用強堿例如叔丁醇鉀等在非質子溶劑(例如THF)中進行，反應溫度在室溫和溶劑的沸點之間。形成的1-取代-3-酮基哌啶-4-羧酸酯23相當于反應方案C中所示的通式7化合物，其中的BOC基團被所要的R1取代基代替。通式23化合物隨后可以利用反應方案C中示例說明的反應序列轉化成其中R1取代基代替了BOC基團的通式2化合物(Z＝N)。
            
方案E 當希望合成其中BOC基團被取代基R1代替的通式19化合物時，可以采用與反應方案D中示例說明的相似的反應序列，由通式15化合物開始，該化合物可以如反應方案F中所示地合成。帶有所要的R1取代基的胺20先與過量的丙烯酸乙酯在溶劑如THF或乙醇存在下進行Michael加成反應。然后利用分子內Dickmann反應，在與反應方案E所示的類似條件下將所形成的二酯24轉化成1-取代的-4-酮基哌啶-3-羧酸酯25。該取代的哌啶25對應著反應方案D中所示的通式15化合物，其中BOC基團被所要的R1取代基代替。通式25化合物隨后可以利用反應方案D中說明的方法轉化成通式2化合物，其中R1取代基代替了BOC基團。
            
方案F 反應方案G示例說明了合成通式2化合物(Z＝N)的策略，其中選擇r和s的值，使得所形成的雜環是3-芳基-4-吡咯烷羧酸衍生物(31)。合成通式31化合物的優選方法包括通式27的偶氮甲堿內鎓鹽前體和取代的肉桂酸酯26進行偶氮甲堿內鎓鹽3+2環加成反應。27和26的偶氮甲堿環加成反應得到3，4-二取取的吡咯烷28，新形成的吡咯烷環上的取代基的立體化學關系由肉桂酸酯26中雙鍵的立體化學決定。于是，反式酯26形成式28的反式3，4-雙取代的吡咯烷。相應的順式肉桂酸酯形成通式28的順式3，4-雙取代的吡咯烷。通式28的順式或反式的3-芳基吡咯烷-4-羧酸酯可以利用例如將自28和一種手性羧酸衍生形成的非對映異構的鹽結晶，或者直接使用手性相液相色譜柱，被拆分成對映異構純化合物。反應方案G示例說明了反式肉桂酸酯26被轉化成反式的3，4-雙取代的吡咯烷28，而且其隨后的拆分得到了對映異構純的反式吡咯烷酯29和30。最后，如反應方案G的底部所示，將通式28的酯(或其純對映異構體29和30)水解成相應的通式31的氨基酸鹽酸鹽。
            
通式31的氨基酸是兩性離子化合物。因此在某些情形很難鈄這些化合物自反應或后處理水溶液中有效分離和純化。在這些情形優選用例如三甲基基硅醇鉀這類試劑在乙醚中進行水解。在這樣的條件下產生羧酸的鉀鹽，它在乙醚中形成容易被分離的沉淀。然后將形成的鹽在合適的溶劑如EtOAc中用過量的氯化氫處理，轉化成相應的氨基酸鹽酸鹽。或者是，酯例如28可以在酸性水解條件下直接轉化成氨基酸鹽酸鹽31。酯28的水解可以通過與濃鹽酸在高溫下長時間反應來實現。例如，該反應可以在8M鹽酸中回流過夜來進行。然后將反應在混合物冷卻并減壓蒸發，得到氨在酸鹽酸鹽31。通式31的氨基酸鹽酸鹽相應于其中r和s都是1的通式2化合物(Z＝N)的氨基酸鹽酸鹽，并且可以直接用于反應方案A中示例的酰胺鍵偶聯步驟以得到本發明的結構式I化合物。
            
方案G 反應方案H示例說明了合成對映異構純的3-芳基吡咯烷-4-羧酸衍生物的另一種優選的方法。在此合成方法中，通式34的肉桂酰噁唑烷酮容易利用已發表的方法(Ho，G.-J.；Mathre，D.J.J.org.chem.1995，60，2271及其中引用的文獻)由肉桂酸和(s)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮制備。手性輔劑33與式32的肉桂酸的酰化反應通式首先將酸活化以得到混合酸酐來進行。通常是使通式32的酸與一種酰氯例如新戊酰氯在堿(例如三乙胺)存在下于合適的非質子溶劑(例如THF)中反應。中間體肉桂酸新戊酸酐通過與噁唑烷酮33在氯化鋰和一種胺堿(例如三乙胺)存在下于溶劑如THF中反應，轉化成產物34。該反應在-20℃至室溫的溫度下進行1-24小時。或者是，噁唑烷酮33可以用強堿(如正丁基鋰)在THF中于低溫(例如-78℃)下去質子化，然后與從如上所述的酸32和酰氯(如新戊酰氯)得到的混酐反應。然后將用這些方法中任一種制得的通式34的肉桂酰噁唑烷酮與偶氮甲堿內鎓鹽前體27按照類似于反應方案G中所述的方式反應，反應的產物是通式35的取代的吡咯烷，它可以按圖所示地分離成通式36和37的吡咯烷。產物36和37彼此是非對映異構體，因此可以用標準方法分離，例如重結晶或者在固定相如硅膠上用液相色譜法分離。如上所述，如果在反應方案H的第一步中使用通式32的肉桂酸反式異構體，則生成取代的肉桂酰噁唑烷酮34的反式異構體。如果這樣一種反式肉桂酰噁唑烷酮隨后與式27的偶氮甲堿內鎓鹽前體進行偶氮甲堿內鎓鹽環加成反應，則產物是與36和37有關的非對映異構的反式雙取代的吡咯烷。
            
方案H    
            
  方案G和H中所示的偶氮甲堿內鎓鹽環加成反應一般用市售商品偶氮甲堿內鎓鹽前體N-(甲氧甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)芐胺(27，R1＝-CH2Ph)進行。當結構式I標題化合物中的R1取代基被選擇為非芐基基團時，一般最好是在此時除去該取代的吡咯烷化合物中的芐基，并用更容易除掉的保護基團例如N-BOC代替。反應方案I示例說明了使用式35的廣義的3，4-雙取代吡咯烷的這一方法。從通式35化合物中去除N-芐基的優選方法將取決于R3取代基的種類。如果這些取代基不受氫化條件的影響，則該N-芐基可以通過在惰性溶劑(如乙醇)中和氫氣或氫供體(如甲酸)存在下使用鈀/碳催化劑氫解來去除。有時取代基R3之一是鹵素或以上定義的另一取代基更為可取。在這些情形，通式35化合物與1-氯乙基氨基甲酸酯在惰性溶劑例如甲苯中于室溫至110℃的溫度下反應(Olafsan，R.A.etal.J.Org.chem.1984，49，2081)。然后除去甲苯，將殘余物在甲醇中加熱15-60分鐘，產物是通式38的脫芐基化的吡咯烷。形成的吡咯烷38隨一用BOC酐在堿和合適溶劑存在下以其氨基甲酸叔丁酯(39)的形式被保護。例如，這可以如反應方案I中所示地在氯仿和碳酸氫鈉水溶液兩相混合物中完成。
            
隨后如反應方案I的底部所示，將噁唑烷酮手性輔劑從通式39的吡咯烷中水解掉。此水解反應用自氫氧化鋰和30％過氧化氫水溶液原位產生的氫過氧化鋰完成。該反應一般在溶劑體系例如THF水溶液中進行，并且在0℃和室溫之間的溫度下進行1-6小時。形成的通式40羧酸對應著其中Z為氮、r和s都為1的通式2羧酸。利用反應方案A中所示的方法，隨后可將通式40化合物轉化成結構式I的本發明化合物(Z＝N)。
            
方案I 如先前在討論反應方案E和F中指出的，有時在合成的早期階段將R1取代基結合到通式40的取代的吡咯烷中更為可取，例如在希望R1是叔丁基的情形。在這種情形，可以在反應方案G和H中示例說明的環加成反應中使用帶有所要的R1取代基的偶氮甲堿內鎓鹽前體(27)。反應方案J示例說明了從通式20的胺出發制備式27的偶氮甲堿前體。式20的胺與氯甲基三甲基硅烷在不加溶劑的情況下于高溫下反應，得到通式41的N-三甲基甲硅烷基甲基取代的胺。41隨后與甲醛水溶液在甲醇和堿(如碳酸鉀)存在下反應，得到廣義的內鎓鹽前體27，它可用于以上討論的環加成反應。
            
方案J 反應方案K和L示例說明了當優選如上所述地先進行酰胺鍵偶聯反應，然后再結合上堿性取代基R1時，結構式I新化合物(Z＝C)的合成。反應方案K示例說明了合成結構式I化合物的一種優選方法，其中在酰胺鍵偶聯步聚中使用通式1的哌啶和通式42的環烷酮羧酸作為配偶反應物。先利用在反應方案A中所示的對廣義酰胺偶聯反應所述的試劑和條件，將式1的哌啶和式42的羧酸偶聯，得到通式43的酰胺，然后用通式44的胺進行還原性胺化反應，將R1取代基(R1＝NR7R8)結合在羰基位置上。進行這樣一種還原性胺化反應的典型條件包括由酮43和胺44先形成亞胺45，隨后用還原劑例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉將該中間體亞胺還原。由哌啶1和酸42衍生的中間體45的形成可以在溶液中自發發生，或者可以用諸如異丙氧基鈦(IV)在溶劑(如甲醇)內或無水硫酸鎂在氯仿內等試劑促進該反應。亞胺45的形成一般在0℃至溶劑的回流溫度的某個溫度下進行，經常是在室溫進行。亞胺形成反應一般在幾小時至1天的時間內在還原步驟之前進行完全，這減少了由于通式43化合物中酮基的簡單還原而造成的仲醇形成。中間體亞胺45在某些情形可以被分離和純化，然而一般優選將其直接用于還原步驟。亞胺45的還原一般在醇溶劑(例如甲醇或乙醇)中在0℃至室溫的溫度下進行，還原反應通常在幾小時或更短的時間內完成。
            
方案K 式I(Z＝C，R1＝NRxRy)反應方案L示例說明了合成結構式I化合物(Z＝C)的一種優選方法，該方法在酰胺鍵偶聯步驟中使用通式1的哌啶和通式46的羥基取代的環烷基羧酸作為配偶物。首先進行哌啶1和羧酸46之間的酰胺鍵偶聯步驟，一般使用碳化二亞胺試劑例如EDC以促進上述的偶聯反應，或者使用在反應方案A的討論中描述的其它方法。生成的羥基取代的酰胺47隨后進一步合成改性，以便引入結構式I標題化合物(Z＝C)中存在的R1取代基。可以使用有機合成專業人員已知的多種方法引入R1取代基。例如，通式47的羥基化合物可以用各種方法氧化，得到通式43的羰基化合物。形成的通式43的酮基酰胺可以隨后利用反應方案K中所述的還原性胺化方法轉化成結構式I的標題化合物(Z＝C)。
            
有時，象反應方案L中所述地在Fukuyama-Mitsunoba反應(Fukuyama，T.；Cheung，M；Jow，C.-K.；Hidai，Y.；Kan，T.Tetrahedron Lett.1997，33，5831-4)序列中使用通式47的羥基取代化合物可能更為可取。在用來合成結構式I的新的標題化合物(Z＝C)的這一方法中，中間體羥基取代的環烷基酰胺47與通式48的2，4-二硝基苯磺酰胺在三苯膦和偶氮二羧酸酯試劑例如DEAD存在下反應。該反應在合適的非質子溶劑例如苯、甲苯或THF中進行，通常在室溫下于0.5-3小時內完成。反應的產物是通式49的仲式2，4-二硝基苯磺酰胺，它隨后容易被轉化成其中R8＝H的結構式I標題化合物(Z＝C)。磺酰胺基團的去保護通過49與堿(如正丙胺)在溶劑(如DCM)中進行，或是通過49與一種親核試劑(例如巰基乙酸)及三乙胺在DCM中反應來完成。在每種情形該反應一般均在室溫下進行5分鐘至1小時。Fukuyama-Mitsumobu反應序列的一個優點是受取代的碳原子的立體化學明顯倒轉。因此，如果羥基取代的環烷基酰胺47是單一的非對映異構體，則產物49也將是單一的非對映異構體。這與反應方案K中討論的還原性胺化方法不同，該方法通常得到差向異構產物的混合物。
            
示于反應方案L中的式I的仲胺(Z＝C，R1＝N(H)R7)隨后可以用有機合成中已知的各種方法進一步合成改性，以便引入R8取代基的其它具體實例。例如，其中R8＝H的結構式I化合物(Z＝C)可以采用反應方案K中所述的條件與合適的醛或酮發生還原性胺化反應。或者是，其中R8＝H的結構式I化合物(Z＝C)可以采用反應方案B中所述條件用合適的烷基化試劑直接烷基化。
            
方案L 式I(Z＝C，R1＝N(H)R7)   式I(Z＝C，R1＝NR7R8)反應方案M示例說明了用來合成通式42的環烷基羧酸的一種方法，其中r和s的值被選擇成使形成的碳環環系是一個六元環。在此方法中，通式50的α，β-不飽和酯和通式51的2-三甲基甲硅烷氧基丁二烯之間的Diels-Alder反應生成兩個區域異構的硅烯醇醚52和53的混合物。硅烯醇醚52和53通常在溶劑如甲醇中用鹽酸進行水解反應，然后用常規的色譜方法將兩個區域異構的酮54和55分離。通式50的起始物α，β-不飽和酯的烯烴立體結構決定了兩個取代基在該六元環上的相對立體化學。于是，反式α，β-不飽和酯50得到所示的反式雙取代產物52和53，而通式50化合物的相應的順式異構體將生成52和53的相應的順式異構體。一旦通式54和55的區域立構的環己酮被分離，它們就可以分別水解。例如，在回流的THF中用氫氧化鋰水解，得到通式42(r＝2，s＝1)和42(r＝1，s＝2)的羧酸。最后用以上在反應方案K和L中描述的方法將通式42的酸轉化或新的結構式I標題化合物(Z＝C)。
            
方案M 反應方案N示例說明了合成通式42的環烷基羧酸的一種優選方法，其中r和s的值被選擇成使得形成的碳環是一個5元環。在此方法中通式50的α，β-不飽和酯進行三亞甲基甲烷環加成反應(Trost，B.M.；Chan，D.M.T.J.Am.Chem.Soc.1979，101，6429)，得到通式57的環戊烷衍生物。該環加成反應通過通式50的α，β-不飽和酯與2-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-2-丙烯-1-基乙酸酯(56)在鈀(O)催化劑存在下于溶劑(如THF)中進行。一種優選的用于該環加成反應的鈀(O)催化劑可以通過在反應混合物中將乙酸鈀和亞磷酸三異丙醌混合來生成。該環加成反應通常在溶劑的回流溫度下，例如在65℃進行，反應一般在2-8小時內完成。通式50的起始物α，β-不飽和酯的烯烴幾何結構決定了5元環上兩個取代基的相對立體化學。于是，反式的α，β-不飽和酯50生成所示的反式雙取代產物57，而通式50化合物的相應的順式異構體得到57的相應的順式雙取代異構體。接著將通式57化合物中存在的環外烯烴氧化去除，得到通式58的環戊酮衍生物。該氧化裂解反應的一種優選方法是示于反應方案N中的兩步法。先將式57的亞甲基環戊烷衍生物在化學計量的再氧化劑例如N-甲基嗎啉-N-氧化物和溶劑體系(如丙酮-水)存在下用催化數量的四氧化鋨氧化成1，2-二醇衍生物。該中間體1，2-二醇一般不分離，而是接著在溶劑體系例如甲醇-水中用高碘酸鈉進行裂解，得到通式58的酮。該氧化裂解序列中的兩步驟一般都在幾分鐘至幾小時內完成，而且該反應步驟一般是在低溫例如0℃至室溫下進行。或者是，通式57的烯烴的氧化裂解可以用臭氧完成，或用有機合成中已知的其它方法進行。通式58的環戊酮隨后可以水解，例如在甲醇中用氫氧化鈉水解，得到通式42的羧酸(r＝a，s＝1)。最后用以上在反應方案K和L中描述的方法將通式42的酸轉化成新的結構式I標題化合物。
            
方案N    
            
對映異構純化合物可以由帶有合適的共價結合的手性輔助基團的起始物出發，利用與上面概述的相似的合成轉化反應制備。反應方案O示例說明了共價結合的手性噁唑酮輔助基團對于制備通式58的對映異構純的環戊酮的應用。在此制備方法中，使按方案H中所示合成的通式34的α，β-不飽和酰基噁唑烷酮與化合物56按照反應方案N中所述進行三亞甲基甲烷環加成反應。通式59的α，β-不飽和酰基噁唑烷酮容易按照在反應方案H的討論中所述方法制備。通式34化合物在與通式50化合物(方案N)相同的條件下進行三亞甲基甲烷環加成反應，產物是非對映異構的環戊烷59和60。通式59和60化合物容易用常規的色譜方法或重結晶方法彼此分離，然后可以各自轉化成通式58化合物。在反應方案O的底部對于該環戊烷具有式59所示的絕對立體化學結構的情形示例說明了這一方法。首先在合適的溶劑體系例如THF水溶液中，利用試劑例如氫過氧化鋰(一般原位生成)將通式59的對映異構純化合物水解，得到中間體羧酸和(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮。形成的羧酸通常隨后用重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷或有機合成中常用的任何酯化方法轉化成甲酯61。通式61的酯中存在的烯烴隨后進行反應方案N的討論中說明的氧化裂解反應，得到通式58的對映異構純化合物。接著可以將通式58的環戊酮水解，例如用氫氧化鈉在甲醇中水解，得到通式42的羧酸(r＝1，s＝1)。通式42的酸最后用以上在反應方案K和L中描述的方法轉化成新的結構式I標題化合物(Z＝C)。
            
方案O 如果希望得到新的結構式I標題化合物的各個對映異構體，則可以用有機合成領域中已知的方法之一進行結構式I化合物的拆分。例如，通過將由結構式I的外消旋化合物和旋光性羧酸形成的非對映異構的鹽結晶來制備。利用分級結晶將兩種非對映異構的鹽彼此分離，然后通過用堿處理純化的鹽，重新生成結構式I的對映異構純化合物。或者是，結構式I的外消旋化合物可以利用市售的手性固定相柱以制備型HPLC拆分。用來制備結構式I的對映異構純化合物的另一方法包括先制備通式2的對映異構純化合物，然后將其用在反應方案A中概述的酰胺鍵形成反應中。通式2的外消旋化合物，或如先前反應方案中所述的用來制備式2化合物的中間體(即，酸12、19、31、42和46，或酯11、18、28、54、55和58)，也可以用先前討論的經典方法拆分。
            
反應方案P示例說明了用來加工該芳基哌啶取代基以產生其中R4＝C(H)(NRxRy)CH2CH3的結構式I化合物的一種優選方法。烯醇三氟甲磺酸酯62(按下述文獻所述制備Rohn.M.；Chayer，S.；Garrido，F.；Mann，A.；Taddei，M；Wermuth，C.-G.Hetetocycles 1996，43，2131)用二(頻哪醇基)合二硼試劑在合適的鈀(II)催化劑如[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)及乙酸鉀存在下于極性惰性溶劑如甲基亞砜中于約80℃和惰性氣氛下處理6-24小時，得到乙烯基二氧雜硼雜環戊烷63。環戊硼烷63可以進一步與三氟甲磺酸芳基酯例如65反應，化合物65系由酚64按下述制備。酚64可以用三氟甲磺酸化試劑例如三氟甲磺酸酐在叔胺(如三乙胺)和催化量的DMAP存在下于惰性溶劑(如DCM)中在低溫下轉化成三氟甲磺酸酯。三氟甲磺酸酯65可以通過與環戊硼烷63在鈀催化劑(例如四(三苯膦)合鈀(O))和碳酸鈉存在下于脫氣的乙醇/甲苯混合物中加熱反應，得到偶聯的4-芳基四氫吡啶產物66。中間體66的雙鍵可以通過用大氣壓力的氫和碳載貴金屬催化劑(如鈀(O)或氧化鉑(IV))在惰性溶劑(例如乙醇、EtOAc、乙酸或其混合物)中處理來還原，得到4-芳基哌啶67。將叔丁氧羰基保護基團用任何已知方法，例如在惰性溶劑如EtOAc中用質子酸如氯化氫，或在DCM中用TFA處理，得到胺鹽，該胺鹽隨后可以與2型的酸一起，使用方案A中所述的許多種酰胺鍵形成劑的任何一種，作為偶聯配偶物使用。然后可以如方案K中所述，通過使用通式44的胺進行還原性胺化，在68的羰基位置引入第二個含胺的取代基。
            
方案P    
            
  式I(R4＝C(H)(NRxRy)CH2CH3)反應方案Q示例說明了將式73化合物加工成其中R4＝C(H)(NRxRy)(CH2CH3)的通式I手性烷基胺的通式方法。73的合成由酮66開始，它可以用合適的還原劑例如硼氫化鈉在甲醇和THF的混合物中還原，得到外消旋的標題化合物69，化合物69可以用例如制備型手性HPLC或制備型超臨界流體色譜法在多種手性固定相(例如CHIRACELOD)上拆分成其對映異構的組分。69的各對映異構體的羥基獨立轉化成胺官能基可以通過在Mitsunobu-型條件下用疊氮部分取代69的羥基來實現。或者是，該羥基可以在分離的步驟中通過轉化成甲磺基衍生物而被活化，隨后用合適的疊氮基取代。中間體70中的疊氮化物及烯烴的串列式還原可以如方案P中所述，用大氣壓力的氫和貴金屬催化劑處理中間體70來進行。隨后可以用對酸不敏感的保護基團，例如CbZ，保護該游離胺，其作法是使游離胺與試劑(如苯甲酰氯甲酸酯)在兩相條件下反應，使用合適的有機溶劑例如DCM和堿的水溶液(例如碳酸氫鈉水溶液)。除去該叔丁氧羰基保護基得到相應的胺，它可以隨后如方案P中所述地與2作為偶聯配對物使用。72的CbZ保護基可以如方案P中所述，用大氣壓力的氫氣和一種貴金屬催化劑處理72來去除。所得到的73型的胺隨后可按照有機化學中已知的幾種烷基化方法中的一種，對這一位置進行加工以生成結構式I化合物(R4＝(C(H)(NRxRy)CH2CH3)。例如，73型化合物可以如方案B中所述，與合適的含羰基試劑74用于還原性胺化反應。或者是，73型化合物可以如方案B中所述，在極性的非質子溶劑(如DMF)中用烷基化試劑(如75)直接烷基化。
            
方案Q 如果希望進一步加工式73化合物以得到其中R4＝C(H)NH(CO)R2CH2CH3的式I化合物，可以利用方案A中所述的方法使胺73與76型的酸偶聯(方案R)。
            
方案R 式I(R4＝C(H)NH(COR2)CH2CH3)提供以下實施例用來說明本發明，不要認為是以任何方式限制本發明的范圍。
            
中間體的制備方案1 步驟AN-叔丁基-N-(三甲基甲硅烷甲基)胺(77)的制備將叔丁胺(18.0mL，171mmol)和(氯甲基)三甲基硅烷(7.00g，57.1mmol)的混合物在厚壁玻璃管中于200℃加熱過夜。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入1N NaOH中用乙醚萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸發揮發物。殘余的液體經蒸餾(大氣壓力；約135℃)得到標題化合物77，為無色液體。
            
步驟BN-叔丁基-N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)胺(78)的制備在約30分鐘內，經由壓力平衡加液漏斗向0℃和攪拌下的甲醛水溶液(5.98mL的37wt.％水溶液，79.7mmol)中逐滴加入N-叔丁基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)胺77(8.47g，53.1mmol)。45分鐘后加入甲醇(6.45mL，159.3mmol)，將形成的溶液用碳酸鉀飽和。激烈攪拌約5小時后，除去水相。有機相用碳酸鉀飽和并攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，用乙醚萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸發揮發物。殘余液體經蒸餾(高真空；約70℃)得到標題化合物78，為無色液體。
            
步驟C(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯和(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(79)的制備在室溫下向化合物78(3.07g，15.1mmol)和(2E)-3-(2，4-二氟苯基)丙-2-烯酸甲酯(2.99g，15.1mmol)在DCM(60mL)中的溶液加入TFA(116μL，1.51mmol)。18小時后，將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物用正相中壓液相色譜在硅膠上純化(梯度洗脫0-9％甲醇(含10％v/v氫氧化銨)/DCM作為洗脫劑)，得到外消旋混合物形式的標題化合物。在CHIRALPAK AD相上用制備型手性HPLC(5％異丙醇/庚烷作為洗脫劑)將該外消旋的標題化合物拆分成其對映異構的組分，依次得到以下的洗脫物(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯對映體，為無色油狀物，隨后是(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯對映體79，為無色油狀物。
            
步驟D(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸鹽酸鹽(80)的制備將(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯對映體79(1.37g，4.61mmol)和三甲基硅醇鉀(0.68g，5.30mmol)在乙醚(23mL)中的混合物于室溫下攪拌過夜。然后加入氯化氫在EtOAc中的飽和溶液，蒸除揮發物得到80，它不作進一步純化，直接用于下面詳述的實施例制備中。
            
方案2 步驟A4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(63)的制備將4-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-3，6-二氫吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(62)(1.00g，3.02mmol；按Rohn，M；Chayer，S.；Garrido，F.；Mann，A.；Taddei，M.；Wermuth，C.-G.Heterocycles 1996，43，2131中所述制備)、二(頻那醇基)含二硼(0.844g，3.32mmol)、乙酸鉀(0.889g，9.06mmol)和[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.123g與DCM的1∶1絡合物，0.151mmol)在甲基亞砜(20mL)中的懸浮液利用三次真空/氮氣進入循環脫氣，然后在80℃加熱約15小時。冷卻至室溫后，將反應混合物經Celite(硅藻土)過濾，用EtOAc充分洗脫。濾液倒入水/鹽水(1∶1)中，分離出有機相。水相用EtOAc萃取3次，合并的有機萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。粗制殘余物用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫0-25％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到白色固體狀的63。
            
方案3 實施例87步驟A1-(2-羥基-4，5-二甲基苯基)丙-1-酮(82)的制備在攪拌下將正丁基鋰(134mL的2.5M己烷溶液，335mmol)溶液經注射器逐滴加到二異丙胺(51.3mL，365mmol)在THF(100mL)中的-78℃溶液中。約5分鐘后，將反應混合物溫熱至0℃，再老化5分鐘。重新冷卻至-78℃以后，經注射器逐滴加入酮81(25.0g，152mmol)在THF(100mL)中的溶液，將形成的混合物在-78℃攪拌約45分鐘。加入碘甲烷(47.5mL，762mmol)，將溶液溫熱至室溫并攪拌過夜。用氯化銨飽和水溶液猝滅反應，然后將反應混合物倒入氯化銨飽和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，將濾液減壓濃縮。粗制的殘余物經硅膠填充柱過濾純化，用80∶20的己烷/EtOAc洗脫，得到淺橙色固體82。
            
步驟B4，5-二甲基-2-丙酰苯基三氟甲磺酸酯(83)的制備向酮82(27.1g，152mmol)和DMAP(1.86g，15.2mmol)在DCM(200mL)中的-78℃混合物加入三乙胺(23.4mL，167mmol)，隨后經注射器逐滴加入三氟甲磺酸酐(28.2mL，282.1mmol)。2小時后將反應混合物倒入冰水中，用飽和氯化銨水溶液稀釋，用EtOAc萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，將濾液減壓濃縮。粗制的殘余物經硅膠填充柱過濾純化，用80∶20己烷/EtOAc洗脫，隨后自乙醚中重結晶，得到83，為淺橙色固體微晶。
            
步驟C4-(4，5-二甲基-2-丙酰苯基)-3，6-二氫吡啶-1-(2H)羧酸叔丁酯(84)的制備在激烈攪拌下，將三氟甲磺酸酯83(10.5g，33.8mmol)、碳酸氫鈉水溶液(50.8mL，2.0M溶液，102mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)羧酸叔丁酯(10.45g，33.8mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O)(3.91g，3.38mmol)在乙醇/甲苯(1∶1，100mL)中的溶液經三次真空/氮氣進入循環進行脫氣并在75℃加熱30分鐘。將反應混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，將濾液減壓濃縮。粗制殘余物在硅膠上用急驟層析法純化(梯度洗脫0-25％的EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到84作為無色油狀物。
            
步驟D4-(4，5-二甲基-2-丙酰苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(85)的制備將哌啶84(2.94g，8.5mmol)和10％Pd/碳(144mg，0.65mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在大氣壓力下氫化約2小時。形成的混合物經短的Celife柱過濾，用乙醇充分洗脫。將濾液減壓濃縮，粗制的殘余物在硅膠上用急驟層析法純化(梯度洗脫；0-25％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到無色油狀的85。
            
步驟E1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4，5-二甲基苯基]丙-1-酮(86)的制備在室溫下向85(1.15g，3.33mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液加入氯化氫在EtOAc(10mL)中的飽和溶液。30分鐘后減壓蒸發揮發物。將殘余物重新懸浮在DCM(10mL)中，在攪拌下向該溶液中加入DIEA(1.73mL，9.9mmol)、(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸80(1.06g，3.3mmol)和HATU(1.39g，3.6mmol)。約18小時后，將反應混合物倒入水中，用EtOAc萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，將濾液減壓濃縮。粗制的殘余物在硅膠上用急驟層析法純化(梯度洗脫0-20％甲醇[含10％v/v氫氧化銨]/DCM作為洗脫劑)，得到無色油狀的86。
            
步驟FN-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4，5-二甲基苯基]丙基}丙烷-1，3-二胺三氟乙酸鹽(87)的制備在攪拌下向酮86(50gm，0.1mmol)在THF(5mL)中的溶液加入(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(87μL，0.5mmol)和異丙醇鈦(73μL，0.25mmol)。18小時后，將反應混合物冷卻至-10℃，依次加入硼氫化鈉(9.5mg，0.25mmol)和MeOH(100μL)。然后將反應混合物溫熱至室溫。2小時后用1N HCl(100μL)猝滅反應，倒入2.5N NaOH中，用DCM萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，將濾液減壓濃縮。隨后將粗產物用TFA/DCM(1∶1，10.0mL)處理30分鐘。減壓除去揮發物，粗制的殘余物用制備型反相HPLC在YMC Pack Pro C18上純化(梯度洗脫5-75％乙腈/水作為洗脫劑，0.1％TFA調節劑)，得到三氟乙酸鹽形式的87。
            
按照與以上對實施例87所述相似的步驟，制備以下化合物  
            
     
            
     
            
     
            
  方案4    
            
  實施例114步驟A4-{2-[(1R)-1-羥基丙基]-4，5-二甲基苯基}-3，6-二氫吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯(109)的制備在-10℃和攪拌下，向酮84(6.58g，19.18mmol)在THF/甲醇(9∶1，100mL)中的溶液加入硼氫化鈉(798mg，21.1mmol)。5小時后用水猝滅反應，倒在碳酸氫鈉飽和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，將濾液減壓濃縮。粗制的殘余物經硅膠柱過濾純化，用50∶50的己烷/EtOAc洗脫，得到外消旋的109，為無色油狀物。將該外消旋的標題化合物用制備型手性HPLC在CHIRACEL OD相上拆分成其對映異構組分(5％異丙醇/庚烷作為洗脫劑)，依次得到以下洗脫物無色泡沫狀的4-{2-[(1S)-1-羥基丙基]-4，5-二甲基苯基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，隨后是無色泡沫狀的4-{2-[(1R)-1-羥基丙基]-4，5-二甲基苯基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯，對映體109。
            
步驟B4-{2-{(1S)-1-羥基丙基}-4，5-二甲基苯基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)羧酸叔丁酯(110)的制備在攪拌和大約0℃下，向醇109(1.3g，3.76mmol)、Zn(N3)2·2Py(按照Viaud，M-C；Rollin，P.在Synthesis，1990，130中描述的方法制備)、三苯基膦(3.95g，15.1mmol)和咪唑(1.03g，15.1mmol)在DCM(100mL)中的混合物逐滴加入疊氮羧酸二異丙酯(2.96mL，15.1mmol)。加完后將形成的混合物溫熱至室溫并激烈攪拌18小時。反應混合物經硅膠短柱過濾，用適當體積的DCM洗脫除去過量的鹽和極性副產物。將濾液減壓濃縮，粗制的殘余物在硅膠上用急驟層析法純化(梯度洗脫；0-20％的EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到疊氮化物110，為無色油狀物。
            
步驟C4-[2-((1S)-1-{[(芐氧基)羰基]氨基}丙基)-4，5-二甲基苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(111)的制備將疊氮化物110(1.1g，2.97mmol)和氧化鉑(IV)(49mg，222mmol)在乙醇/冰乙酸(1∶1，10.0mL)中的混合物在大氣壓力下氫化約8小時。所形成的混合物經Celite短柱過濾，用乙醇充分洗脫。將濾液蒸發，殘余物分配在DCM和碳酸氫鈉飽和水溶液之中。分離出有機層，水相用DCM再萃取2次。合并的有機萃取液用水、鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，將濾液減壓濃縮。粗制的殘余物重新懸浮在DCM/碳酸氫鈉飽和水溶液(1∶1，20mL)中，室溫下用氯甲酸芐酯(383μL，3.27mmol)處理約18小時。將反應混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，將濾液減壓濃縮。用急驟層析法在硅膠上純化(梯度洗脫0-50％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到無色油狀的111。
            
步驟D{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4，5-二甲基苯基]丙基}氨基甲酸芐酯(112)制備室溫下向111(830mg，1.7mmol)在DCM(5.0ml)中的溶液加入氯化氫在EtOAc(10.0ml)中的飽和溶液。30分鐘后減壓蒸發揮發物。將殘余物再懸浮于DCM(10.0ml)中，在攪拌下加入DIEA(886μL，5.1mmol)、(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸80(542mg，1.7mmol)和HATU(710mg，1.87mmol)。約18小時后，將反應混合物倒入水中，用DCM萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮濾液。粗制的殘余物在硅膠上用急驟層析法純化(梯度洗脫；0-10％甲醇[含10％v/v氫氧化銨]/DCM作為洗脫劑)，得到無色油狀112。
            
步驟E{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4，5-二甲基苯基]丙基}胺(113)的制備將胺112(910mg，1.41mmol)和10％Pd/碳(91mg，“Degussa”型)在乙醇/冰乙酸(1∶1，20ml)中的混合物在大氣壓力下氫化約3小時。形成的混合物經Celite(硅藻土)短柱過濾，用乙醇充分洗脫。將濾液蒸發，殘余物分配在DCM和碳酸氫鈉飽和水溶液之中。分離出有機層，水相用DCM再萃取2次。合并的有機萃取液用水、鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發濾液，得到無色油狀的113，它不作進一步純化直接用于下一步驟。
            
步驟FN-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4，5-二甲基苯基]丙基}乙烷-1，2-二胺三氟乙酸鹽(114)的制備將(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(17.3mg，0.1mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(64mg，0.3mmol)和冰乙酸(17μL，0.3mmol)加到113(50mg，0.1mmol)在DCM(1.0ml)中的溶液內，室溫下攪拌所形成的混合物18小時。將反應混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發濾液。粗制的殘余物用TFA/DCM(1∶1，2.0mL)處理，30分鐘后減壓蒸發揮發物。粗制的殘余物用制備型反相HPLC在YMCPackpro C18上純化(梯度洗脫；0-71％的乙腈/水作為洗脫劑，0.1％TFA調節劑)，得到三氟乙酸鹽形式的114。
            
按照與以上對實施例114所述的相似步驟，制備以下化合物  
            
     
            
方案5 實施例128和129步驟A{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}胺(127)的制備化合物127可以按照方案3和4中所述的步驟由1-(5-氯-2-羥苯基)乙酮(126)制備。
            
步驟B(N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}-2-組氨酰胺三氟乙酸鹽(128)的制備向127(325mg，0.645mmol)的DMF溶液中加入DIEA(36.2μL，0.208mmol)，N，1-雙(叔丁氧羰基)-L-組氨酸(29.6mg，0.085mmol)、HOAt(14.2mg，0.104mmol)和HATU(39.6mg，0.104mmol)。約18小時后，將反應混合物倒入水中，用DCM萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮濾液。粗制的殘余物用HCl在EtOAc中的飽和溶液處理2小時。減壓蒸發揮發物，粗制的殘余物在YMC Pack Pro C18上用制備型反相HPLC純化(梯度洗脫；0-70％乙腈/水作為洗脫劑，0.1％TFA調節劑)，得到三氟乙酸鹽形式的128。
            
步驟CN-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}胍三氟乙酸鹽(129)的制備向127在DCM(1.0mL)中的溶液加入三乙胺(3.6μL，0.05mmol)和({[(三氟甲基)磺酰]氨基}亞甲基)雙氨基甲酸二叔丁酯(19.4mg，0.05mmol；按照Feichtinger，K.；Zapf，C.；Sings，H.L.；和Goodman，M.；J.Org，Chem.1998，63，3804中所述制備)，將形成的溶液在室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒入水中，用DCM萃取3次。合并的有機萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發濾液。然后將粗產物用TFA/DCM(1∶1，2.0ml)處理30分鐘，減壓蒸發揮發物。粗制的殘余物用制備型反相HPLC在YMC Pack Pro C18上純化(梯度洗脫；0-70％乙腈/水作為洗脫劑，0.1％TFA調節劑)，得到三氟乙酸鹽形式的129。
            
按照與以上對實施例128和129所述的類似步驟，制備以下化合物  
            
  生物試驗A.結合性試驗使用膜結合試驗鑒定與表達在小鼠L細胞或中國倉鼠卵巢(CHO)細胞內的克隆化人MCR結合的125I-NDP-αMSH的競爭性抑制劑。
            
表達黑皮素受體的細胞系在含以下成分的選擇性培養基的T-180燒瓶中生長1L Dulbecco改性Eagles培養基(DMEM)，含4.5g L-葡萄糖、25mM Hepes，不含丙酮酸鈉，(Gibco/BRI)；100ml 10％熱滅活的胎牛血清(Sigma)；10ml的10,000單位/ml的青霉素和10,000μg/ml的鏈霉素(Gibco/BRI)；10ml 200mM L-谷氨酰胺(Gibco/BRI)；1mg/mL遺傳霉素(G418)(Gibco/BRI)。細胞在受控的CO2和濕度下在37℃生長，直至達到所要求的細胞密度和細胞數目。
            
將該培養基倒掉，加入10ml/單層的無酶解離培養基(SpecialtyMedia Inc.)細胞在37℃培養10分鐘或者直到用手敲擊燒瓶時細胞坍落。
            
將細胞收取在200mL離心管中，在4℃于1000rpm下旋轉10分鐘。倒出上層清液，將細胞重新懸浮在成分如下的5ml/單層的膜制品緩沖液中10mM Tris pH 7.2-7.4；4μg/ml亮抑蛋白酶肽(Sigma)；10μM磷酰二肽(Boehringer Mannheim)；40μg/ml短桿菌肽(Sigma)；5μg/mL抑蛋白酶肽(Sigma)；10mM Pefabloc(BoehringerMannheim)。將細胞用馬達驅動的Dounce均漿器(Talboy setting 40)以10個沖程均化，將勻漿物在6000rpm和4℃下離心15分鐘。
            
將沉淀再懸浮于0.2ml/單層的膜制品緩沖液中，分小份置于試管(500-1000μL/管)中，在液氮中快速冷凍，然后于-80℃下貯存。
            
向100μL膜結合緩沖液中加入試驗化合物或未標記的NDP-α-MSH，至最終濃度為1μM。該膜結合緩沖液的成分如下50mM Tris pH7.2；2mM CaCl2；1mM MgCl2；5mM KCl；0.2％BSA；4μg/mL亮抑蛋白酶肽(Sigma)；10μM磷酰二肽(Boehringer Mannheim)；40μg/mL短桿菌肽(Sigma)；5μg/mL抑蛋白酶肽(Sigma)；和10mM Pefabloc(Boehringer Mannheim)。加入100μL的含10-40μg膜蛋白的膜結合緩沖液，隨后加入100μM的125I-NDP-α-MSH至最終濃度為100pM。將形成的混合物短暫渦動，在搖動下于室溫培養90-120分鐘。
            
將該混合物經Packard Microplate 196過濾裝置過濾，該裝置使用Packard Unifilter 96孔GC/C濾器和0.1％聚乙烯亞胺(Sigma)。室溫下用濾器洗液洗滌濾器(5次，每孔總體10ml)，該洗液成分如下50mM Tris-HCl，pH 7.2和20mM NaCl。將濾器干燥和底部密封，每孔內加入50μL Packard Microscint-20。將頂部密封，在PackardTopcount Microplate閃爍計數器中定量測定放射性。
            
B.功能試驗發展了基于功能細胞的試驗以便區分墨皮素受體激動劑和拮抗劑。
            
通過用無鈣鎂的磷酸緩沖鹽水(14190-136，Life Technologies，Gaitherburg，MD)沖洗，使表達人黑皮素受體的細胞(例如CHO細胞或L細胞或其它真核細胞)(見Yang-YK；Ollmann-MM；Wilson-BD；Dickinson-C；Yamada-T；Barsh-GS；Gantz-I；Mol-Endocrinol.1997 3月；11(3)274-80)與組織培養瓶分離，并在37℃用無酶解離緩沖液(S-014-B，Specialty Media，Lavellette，NJ)培養5分鐘后脫離。離心收集細胞，再懸浮在加有10mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、1mM谷氨酰胺和1mg/ml牛血清白蛋白的Earle平衡鹽溶液(14015-069，Life Technologies，Geithersburg，MD)中。計數細胞并稀釋至1.5×106/mL。向細胞中加入磷酸二酯酶抑制劑3-異丁基-1-甲基黃嘌呤至0.6mM。
            
將試驗化合物在二甲基亞砜(DMSO)中稀釋(10-5至10-10M)，向0.9體積的細胞懸浮液中加入0.1體積的化合物溶液，最終的DMSO濃度為1％。室溫下培養45分鐘后，在100℃培養5分鐘使細胞裂解，以釋放出積累的cAMP。
            
用Amersham(Arlington Heights，IL)cAMP測試法(RP A556)測定一小份細胞裂解液中的cAMP。將由未知化合物產生的cAMP數量與響應α-MSH(它被定義為100％的激動劑)而產生的cAMP數量比較。EC50定義為在與其自身的最大刺激水平相比時，引起半最大刺激的化合物濃度。
            
拮抗劑試驗拮抗劑活性定義為化合物阻斷因響應α-MSH而產生cAMP的能力。如上所述地制備和混合試驗化合物的溶液和含受體的細胞懸浮液，將該混合物培養15分鐘，向細胞中加入EC50劑量(約10nMα-MSH)。在45分鐘時結束試驗，如上所述地定量測定cAMP。通過比較在試驗化合物存在和不存在時產生的cAMP數量，確定抑制百分數。
            
C.體內食物攝入模型1)過液食物攝入   向Sprague Dawley鼠腦室內注射400nL 50％丙二醇/人工腦脊髓液中的試驗化合物，1小時后啟動暗循環(12小時)。用一種計算機化的系統測定食物攝入，該系統內每只鼠的食物被放在計算機監測的天平上。測定服用化合物后的累積食物攝入16小時。
            
2)飲食誘發的肥胖小鼠的食物攝入 將從4周齡開始保持高脂飲食(60％脂肪熱量)6.5個月的雄性C57/B16J小鼠腹膜內注射試驗化合物。在8天內測定食物攝入和體重。確定與肥胖有關的生物化學參數，包括瘦蛋白、胰島素、甘油三酯、游離脂肪酸、膽固醇和血糖水平。
            
D.大鼠交配外試驗使用性成熟的雄性Caesarian Derived Sprague Dawley(CD)大鼠(60天齡以上)，手術除去懸韌帶以防止在無交配評價時陰莖回縮到陰莖鞘中。動物任意接近水和食物并保持在正常的亮/暗循環環境。在亮循環期間進行研究。
            
1)訓練用于交配外試驗的仰臥限制這一訓練花費約4天。第1天，將動物放在黑暗的限制器中留下15-30分鐘。第2天，將動物在限制器內限制在仰臥位置15-30分鐘。第3天，將動物限制在陰莖鞘縮回的仰臥位置15-30分鐘。第4天，將動物限制在陰莖鞘縮回的仰臥位置直至觀察到陰莖響應。一些動物在完全適應該程序之前需要更多的訓練天數，無響應者不作進一步的評價。在任何處置或評價后都對動物進行處理以保證正增強。
            
2)交配外反射試驗   將大鼠溫和地限制在仰臥位置，其前半身放在大小合適的圓筒內以使正常的頭和爪梳理得以進行。對于400-500g的大鼠，該筒的直徑約為8cm。下半身和后肢用非粘性材料(vetrap)約束住。另一片Vetrap將該動物固定并保持包皮鞘在回縮位置，其上有孔使陰莖頭從中穿過。觀察陰莖響應，通常稱為交配外生殖器反射試驗。一般，在鞘回縮后幾分鐘內將會自發發生一系列陰莖勃起。正常的反射產生的勃起響應包括伸長、充血、成杯形和翻轉。伸長被分類為陰莖體的伸展。充血是陰莖頭的膨脹。杯形被定義為強烈勃起，其中陰莖頭的遠緣短暫地擴張形成杯形。翻轉是陰莖體的背側屈曲。
            
進行基線和/或載體評價，以確定動物如何及是否響應。某些動物在第一次響應之前有長的潛伏期，而另一些是完全無響應者。在這一基線評價中，記錄首次響應的潛伏期、響應的數目和類型。試驗時間為首次響應后15分鐘。
            
在評價之間最少1天之后，使相同的動物以20mg/kg服用試驗化合物并評價陰莖的反射。所有評價試驗均被錄相并隨后評分。收集數據，采用成對的雙尾t-試驗法進行分析，對各個動物比較基線和/或載體評價結果與藥物治療評價結果。采用最少4只動物為一組以減小可變性。
            
在每項研究中都包括正參考對照以保證研究的有效性。動物可以用多種給藥方式給藥，這決定于所進行的研究的性質。給藥途徑包括靜脈內(IV)、腹膜內(IP)、皮下(SC)和腦室內(ICV)。
            
E.雌性性功能障礙模型與雌性性感受相關的嚙齒動物試驗包括脊柱前凸的行為模型和直接觀察交配活性。還有一種在麻醉的脊柱切斷的大鼠內的尿道生殖器反射模型，用來測定雄性和雌性大鼠中的性高潮。所建立的這些和其它的雌性性功能障礙動物模型描述于以下文獻中  
            
McKenna KE et al，A Model For The Studyof Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats，Am.J.Physiol.(Regulatory IntegrativeComp.Physiol 30)R1276-R1285，1991；McKenna KE et al，Modulation By Peripheral Serotonin of TheThreshold For Sexual Reflexes In Female Rats，Pharm.Bioch.Behav.，40151-156，1991；和TakahashiLK et al，Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior InFemale Golden Hamsters.Brain Res.，359194-207，1985。
            
對本發明的代表性化合物進行了試驗，發現它們與黑皮素-4受體結合。這些化合物的IC50-值一般小于μM。還對本發明化合物進行了功能試驗，發現一般都激活黑皮素-4受體，EC50值小于10μM。
            
藥物組合物實施例作為本發明組合物中口服組合物的一項具體的實施方案，將5mg的實施例3化合物與足量的細分散的乳糖配制成總量580-1000mg，裝入O號硬明膠膠囊。
            
作為本發明組合物中口服組合物的另一具體實施方案，將2.5mg的實施例4化合物與足量的乳糖配制成總量為580-1000mg，裝入O號硬明膠囊。
            
雖然已參照某些優選實施方案對本發明作了描述和說明，但本領域技術人員會理解，在不偏離本發明的精神和范圍的情況下可以作出各種改動、變化和替代。例如，由于所治療的患有因再吸收問題引起嚴重骨病或前述的本發明的化合物的其它適應癥的哺乳動物在響應性方面的變化，在上述的優選劑量之外的有效劑量可能適用。同樣，觀察到的具體的藥理響應可能根據和依賴于所選擇的具體活性化合物或者是否存在藥物載體以及采用的制劑的類型和服用方式而變，預料中的療效變化或差別要根據本發明的對象和實踐估計。因此，本發明只受后面所附的權利要求的限制，并且這些權利要求要在合理的廣泛意義上理解。
            
權利要求
            
1.一種結構式I化合物或其可藥用的鹽 其中R1選自以下基團(1)氫，(2)脒基，(3)C1-4烷基亞胺酰基，(4)C1-10烷基，(5)-(CH2)n-NR7R8，(6)-(CH2)n-C3-7環烷基，(7)-(CH2)n-苯基(8)-(CH2)n-萘基，和(9)-(CH2)n-雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未被取的或者被獨立地選自R3的1至3個基團取代，其中烷基和環烷基是未被取代的或者被獨立選自R3和氧的1至3個基團取代；R2選自以下基團(1)苯基，(2)萘基，和(3)雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未被取代的或者被獨立選自R3的1至3個基團取代；各R3獨立地選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)-(CH2)n-苯基，(4)-(CH2)n-萘基，(5)-(CH2)n-雜芳基，(6)-(CH2)n-雜環烷基，(7)-(CH2)n-C3-7環烷基，(8)鹵素，(9)OR6，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC≡N，(12)-(CH2)nCO2R6，(13)NO2，(14)-(CH2)nNR6SO2R6，(15)-(CH2)nSO2N(R6)2，(16)-(CH2)nS(O)pR6，(17)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(19)-(CH2)nNR6C(O)R6，(20)-(CH2)nNR6CO2R6，(21)-(CH2)nNR6C(O)-雜芳基，(22)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(23)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(24)O(CH2)nC(O)N(R6)2，(25)CF3，(26)CH2CF3，(27)OCF3，和(28)OCH2CF3，其中苯基、萘基、雜芳基、環烷基和雜環烷基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、羥基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3個取代基取代，并且其中R3中任何亞甲基(CH2)碳原子都是未被取代的或者被獨立的選自鹵素、羥基和C1-4烷基的1至2個基團取代，或者其中的兩個取代基當處于同一亞甲基(CH2)上時，與它們所連接的碳原子合起來形成一個環丙基；R4選自以下基團(1)-(CH2)n-N(R5)-NR5R6，(2)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NR5R6，(3)-(CH2)n-N(R5)-C(＝NR5)-NR5R6，(4)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-N(R5)-(C＝NR5)-NR5R6，(5)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)-(CH2)q-OR6，(6)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)n-R6，(7)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-S(O)p-R6，(8)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-NR5R6，(9)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)n-R6，(10)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-S(O)p-R6，(11)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-NR5R6，(12)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(N(R5)2)(CH2)q-O-R6，和(13)-(CH2)n-N(R5)-R9，其中(CH2)n是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、氧和C1-4烷氧基的1至3個基團取代；R5選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，和(3)C(O)C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、氧和C1-4烷氧基的1至3個基團取代；R6選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C(O)C1-6烷基，(4)-(CH2)nC3-7環烷基，(5)-(CH2)nC2-7雜環烷基，(6)-(CH2)n苯基，(7)-(CH2)n-萘基，(8)-(CH2)n-雜芳基，和(9)-(CH2)nC3-7雙環烷基，其中烷基、苯基、雜芳基、雜環烷基、萘基、環烷基、雙環烷基和(CH2)n是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、烴基和C1-4烷氧基的1至3個基團取代，或者其中兩個R6基團與它們所連接的原子一起形成一個4至7元的單環或雙環環系，該環系可任選地含有選自O、S和-NC1-4烷基的另一個雜原子；各R7和R8獨立地選自以下基團(1)氫，(2)脒基，(3)C1-4烷基亞胺酰基，(4)C1-10烷基，(5)-(CH2)n-C3-7環烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，和(8)-(CH2)n-雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未被取代的或者被獨立選自R3的1至3個基團取代，其中烷基和環烷基是未被取代的或者被獨立選自R3和氧的1至3個基團取代；R9選自以下基團(1)丙氨酸，(2)甘氨酸，(3)脯氨酸，(4)半胱氨酸，(5)組氨酸，(6)谷氨酰胺，(7)天冬氨酸，(8)異亮氨酸，(9)精氨酸，(10)谷氨酸，(11)賴氨酸，(12)絲氨酸，(13)苯丙氨酸，(14)亮氨酸，(15)蘇氨酸，(16)色氨酸，(17)蛋氨酸，(18)纈氨酸，(19)酪氨酸，(20)天冬酰胺，(21)2-氨基己二酸，(22)β-丙氨酸，(23)2-氨基庚二酸，(24)2-氨基丁酸，(25)4-氨基丁酸，(26)2，4-二氨基丁酸，(27)瓜氨酸，(28)環絲氨酸，(29)正纈氨酸，(30)正亮氨酸，(31)鳥氨酸，(32)二甲半胱氨酸，(33)苯基甘氨酸，(34)苯基異絲氨酸，(35)苯基抑胃酶氨酸，(36)2-哌啶酸，(37)哌啶羧酸，(38)焦谷氨酸，(39)肌按酸，(40)抑胃酶氨酸，(41)別蘇氨酸，(42)叔亮氨酸，(43)2-氨基異丁酸，和(44)3-氨基異丁酸；Z選自(1)C(R1)和(2)N；r是1或2；s是0、1或2；n是0、1、2或3；p是0、1或2；q是1、2、3或4。
            
2.權利要求1的化合物及其可藥用的鹽，其中R1選自氫、C1-6烷基、-(CH2)0-1C3-6環烷基和-(CH2)0-1-苯基，其中苯基是未被取代的或者被獨立選自R3的1至3個基團取代，烷基和環烷基可任選地被獨立選自R3和氧的1至3個取代基取代。
            
3.權利要求2的化合物及其可藥用的鹽，其中R2是苯基或噻吩基，可任選地被獨立選自R3的1至3個取代基取代。
            
4.權利要求3的化合物及其可藥用的鹽，其中R2是可任選被獨立選自R3的1至3個取代基取代的苯基。
            
5.權利要求1的化合物及其可藥用的鹽，其中各R3獨立地選自以下基團C1-6烷基，-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-雜芳基，-(CH2)nC2-7雜環烷基，-(CH2)nC3-7環烷基，鹵素，OR5，-(CH2)nN(R5)2，-(CH2)nCO2R5，NO2和CF3，其中苯基、萘基和雜芳基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、和C1-4烷氧基的1至3個取代基取代；其中烷基、環烷基、雜環烷基和(CH2)n是未被取代的或者被獨立選自鹵素、羥基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3個取代基取代，或者當兩個取代基位于同一個亞甲基(CH2)上時，它們與所連接的碳原子一起形成一個環丙基。
            
6.權利要求1的化合物及其可藥用的鹽，(1)-(CH2)n-N(R5)-NH2，(2)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NH2，(3)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-NR5R6，(4)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-NHC1-6烷基，(5)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-N(C1-6烷基)2，(6)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-NHC(O)C1-6烷基，(7)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-N(R5)C(O)C1-6烷基，(8)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-N(C(O)C1-6烷基)2，(9)-(CH2)n-N(R5)-C(＝NH)-NH2，(10)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)q-NH(C＝NH)-NH2，(11)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-OH，(12)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-OC1-6烷基，(13)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-OR6，(14)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)n-雜芳基，(15)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)n-R6，(16)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-SH，(17)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-S-C1-6烷基，(18)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-S-R6，(19)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NH2，(20)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NHR6，(21)-(CH2)n-N(R5)-(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NR5R6，(22)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)n-雜芳基，(23)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-SH，(24)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-S-C1-6烷基，(25)-(CH2)n-N(R5)-C(O)(CH2)n-C(R5)(NH2)(CH2)q-NR5R6，和(26)-(CH2)n-N(R5)-R9，其中烷基和(CH2)n是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、氧和C1-4烷氧基的1至3個取代基取代，雜芳基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基的1至3個取代基取代。
            
7.權利要求1的化合物及其可藥用的鹽，其中R6選自氫、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基和-(CH2)n-雜芳基。
            
8.權利要求5的化合物及其可藥用的鹽，其中Z是CR1。
            
9.權利要求6的化合物及其可藥用的鹽，其中Z是N。
            
10.權利要求1的化合物及其可藥用的鹽，其中r是1，S是1。
            
11.權利要求1的化合物及其可藥用的鹽，其中r是2，S是1。
            
12.權利要求1的具有所示反式立體化學構型的結構式IIa或IIb化合物或其可藥用的鹽 其中R1選自以下基團氫、脒基、C1-4烷基亞胺酰基、C1-6烷基、C5-6環烷基、-(CH2)0-1苯基和-(CH2)0-1雜芳基，其中苯基和雜芳基是未被取代的或者被獨立選自R3的1至3個基團取代，其中烷基和環烷基是未被取代的或者被獨立選自R3和氧的1至3個基團取代；各R3獨立地選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)-(CH2)n-苯基，(4)-(CH2)n-萘基，(5)-(CH2)n-雜芳基，(6)-(CH2)n-雜環基，(7)-(CH2)nC3-7環烷基，(8)鹵素，(9)OR6，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC≡N，(12)-(CH2)nCO2R6，(13)NO2，(14)-(CH2)nNR4SO2R6，(15)-(CH2)nSO2N(R6)2，(16)-(CH2)nS(O)0-1R6，(17)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(19)-(CH2)nNR6C(O)R6，(20)-(CH2)nNR6CO2R6，(21)-(CH2)nNR6C(O)-雜芳基，(22)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(23)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(24)O(CH2)nC(O)N(R6)2，(25)CF3，(26)CH2CF3，(27)OCF3，和(28)OCH2CF3，其中苯基、萘基、雜芳基、環烷基和雜環烷基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、羥基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3個取代基取代，并且其中R3中任何(CH2)碳原子都是未被取代的或者被獨立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的1至2個基團取代，或者其中兩個取代基若在同一個亞甲基(CH2)上，則與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基；R4是選自以下基團(1)-(CH2)-N(R5)-NR5R6，(2)-(CH2)-N(R5)-(CH2)1-3-NR5R6，(3)-(CH2)-N(R5)-C(＝NR5)-NR5R6，(4)-(CH2)-N(R5)-(CH2)1-3-N(R5)-(C＝NR5)-NR5R6，(5)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)-(CH2)1-2-OR6，(6)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-R6，(7)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-S-R6，(8)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-4-NR5R6，(9)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-R6，(10)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-S-R6，(11)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-4-NR5R6，和(12)-(CH2)-N(R5)-R9，其中(CH2)是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、氧和C1-4烷氧基的1至3個基團取代；R5選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，和(3)C(O)C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、氧和C1-4烷氧基的1至3個基團取代；R6選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C(O)C1-6烷基，(4)-(CH2)nC3-7環烷基，(5)-(CH2)nC2-7雜環烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，(8)-(CH2)n-雜芳基，和(9)-(CH2)nC3-7雙環烷基，其中烷基、苯基、雜芳基、雜環烷基、萘基、環烷基、雙環烷基和(CH2)n是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基的1至3個基團取代，或者其中兩個R6基團與它們連接的原子一起形成一個4元至8元的單環或雙環環系，該環系可任選地含有選自O、S和-NC1-4烷基的另一個雜原子；各R7和R8獨立地選自(1)氫，(2)脒基，(3)C1-4烷基亞胺酰基，(4)C1-10烷基，(5)-(CH2)n-C3-7環烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，和(8)-(CH2)n-雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未被取代的或者被獨立選自R3的1至3個基團取代，其中烷基和環烷基是未被取代的或者被獨立選自R3和氧的1至3個取代基取代；R9選自以下基團(1)丙氨酸，(2)甘氨酸，(3)脯氨酸，(4)半胱氨酸，(5)組氨酸，(6)谷氨酰胺，(7)天冬氨酸，(8)異亮氨酸，(9)精氨酸，(10)谷氨酸，(11)賴氨酸，(12)絲氨酸，(13)苯丙氨酸，(14)亮氨酸，(15)蘇氨酸，(16)色氨酸，(17)蛋氨酸，(18)纈氨酸，(19)酪氨酸，(20)天冬酰胺，(21)2-氨基己二酸，(22)β-丙氨酸，(23)2-氨基庚二酸，(24)2-氨基丁酸，(25)4-氨基丁酸，(26)2，4-二氨基丁酸，(27)瓜氨酸，(28)環絲氨酸，(29)正纈氨酸，(30)正亮氨酸，(31)鳥氨酸，(32)二甲半胱氨酸，(33)苯基甘氨酸，(34)苯基異絲氨酸，(35)苯基抑胃酶氨酸，(36)2-哌啶酸，(37)哌啶羧酸，(38)焦谷氨酸，(39)肌按酸，(40)抑胃酶氨酸，(41)別蘇氨酸，(42)叔亮氨酸，(43)2-氨基異丁酸，和(44)3-氨基異丁酸；Z是選自(1)C(R1)，和(2)N；r是1或2；s是0、1或2；和n是0、1、2、3或4。
            
13.權利要求1的具有所示反式立體化學構型的結構式IIIa或IIIb化合物及其可藥用的鹽 其中R1選自氫，C1-4烷基和-(CH2)0-1苯基；各R3獨立地選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)-(CH2)n-苯基，(4)-(CH2)n-萘基，(5)-(CH2)n-雜芳基，(6)-(CH2)n-雜環基，(7)-(CH2)nC3-7環烷基，(8)鹵素，(9)OR6，(10)-(CH2)nN(R6)2，(11)-(CH2)nC≡N，(12)-(CH2)nCO2R6，(13)NO2，(14)-(CH2)nNR4SO2R6，(15)-(CH2)nSO2N(R6)2，(16)-(CH2)nS(O)0-1R6，(17)-(CH2)nNR6C(O)N(R6)2，(18)-(CH2)nC(O)N(R6)2，(19)-(CH2)nNR6C(O)R6，(20)-(CH2)nNR6CO2R6，(21)-(CH2)nNR6C(O)-雜芳基，(22)-(CH2)nC(O)NR6N(R6)2，(23)-(CH2)nC(O)NR6NR6C(O)R6，(24)O(CH2)nC(O)N(R6)2，(25)CF3，(26)CH2CF3，(27)OCF3，和(28)OCH2CF3，其中苯基、萘基、雜芳基、環烷基和雜環烷基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、羥基、氧、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的1至3個取代基取代，并且其中R3中任何(CH2)碳原子都是未被取代的或者被獨立選自鹵素、羥基和C1-4烷基的1至2個基團取代，或者其中兩個取代基若在同一個亞甲基(CH2)上，則與它們所連接的碳原子一起形成一個環丙基；R4是選自以下基團(1)-(CH2)-N(R5)-NR5R6，(2)-(CH2)-N(R5)-(CH2)1-3-NR5R6，(3)-(CH2)-N(R5)-C(＝NR5)-NR5R6，(4)-(CH2)-N(R5)-(CH2)1-3-N(R5)-(C＝NR5)-NR5R6，(5)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)-(CH2)1-2-OR6，(6)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-R6，(7)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-S-R6，(8)-(CH2)-N(R5)-(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-4-NR5R6，(9)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-R6，(10)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-2-S-R6，(11)-(CH2)-N(R5)-C(O)(CH2)0-2-C(R5)(N(R5)2)(CH2)1-4-NR5R6，和(12)-(CH2)-N(R5)-R9，其中(CH2)是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、氧和C1-4烷氧基的1至3個基團取代；R5選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，和(3)C(O)C1-6烷基，其中烷基是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基、氧和C1-4烷氧基的1至3個基團取代；R6選自以下基團(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C(O)C1-6烷基，(4)-(CH2)nC3-7環烷基，(5)-(CH2)nC2-7雜環烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，(8)-(CH2)n-雜芳基，和(9)-(CH2)nC3-7雙環烷基，其中烷基、苯基、雜芳基、雜環烷基、萘基、環烷基、雙環烷基和(CH2)n是未被取代的或者被獨立選自鹵素、C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基的1至3個基團取代，或者其中兩個R6基團與它們連接的原子一起形成一個4元至8元的單環或雙環環系，該環系可任選地含有選自O、S和-NC1-4烷基的另一個雜原子；各R7和R8獨立地選自(1)氫，(2)脒基，(3)C1-4烷基亞胺酰基，(4)C1-10烷基，(5)-(CH2)n-C3-7環烷基，(6)-(CH2)n-苯基，(7)-(CH2)n-萘基，和(8)-(CH2)n-雜芳基，其中苯基、萘基和雜芳基是未被取代的或者被獨立選自R3的1至3個基團取代，其中烷基和環烷基是未被取代的或者被獨立選自R3和氧的1至3個取代基取代；R9選自以下基團(1)丙氨酸，(2)甘氨酸，(3)脯氨酸，(4)半胱氨酸，(5)組氨酸，(6)谷氨酰胺，(7)天冬氨酸，(8)異亮氨酸，(9)精氨酸，(10)谷氨酸，(11)賴氨酸，(12)絲氨酸，(13)苯丙氨酸，(14)亮氨酸，(15)蘇氨酸，(16)色氨酸，(17)蛋氨酸，(18)纈氨酸，(19)酪氨酸，(20)天冬酰胺，(21)2-氨基己二酸，(22)β-丙氨酸，(23)2-氨基庚二酸，(24)2-氨基丁酸，(25)4-氨基丁酸，(26)2，4-二氨基丁酸，(27)瓜氨酸，(28)環絲氨酸，(29)正纈氨酸，(30)正亮氨酸，(31)鳥氨酸，(32)二甲半胱氨酸，(33)苯基甘氨酸，(34)苯基異絲氨酸，(35)苯基抑胃酶氨酸，(36)2-哌啶酸，(37)哌啶羧酸，(38)焦谷氨酸，(39)肌按酸，(40)抑胃酶氨酸，(41)別蘇氨酸，(42)叔亮氨酸，(43)2-氨基異丁酸，和(44)3-氨基異丁酸；Z是選自(1)C(R1)，和(2)N；r是1或2；s是0、1或2；和n是0、1、2、3或4。
            
14.權利要求13的化合物，選自以下化合物或其可藥用的鹽   和
            
15.權利要求14的化合物，該化合物是 或其可藥用的鹽。
            
16.權利要求14的化合物，該化合物是 或其可藥用的鹽。
            
17.權利要求14的化合物，該化合物是 或其可藥用的鹽。
            
18.權利要求14的化合物，該化合物是 或其可藥用的鹽。
            
19.一種治療或預防在有需要的哺乳動物中對黑皮素-4受體的激活有響應的障礙、疾病或癥狀的方法，該方法包括對哺乳動物施用治療或預防有效量的權利要求1化合物。
            
20.一種治療或預防有需要的哺乳動物中肥胖癥的方法，該方法包括對哺乳動物施用治療或預防有效量的權利要求1化合物。
            
21.一種治療或預防有需要的哺乳動物中糖尿病的方法，該方法包括對哺乳動物施用治療或預防有效量的權利要求1化合物。
            
22.一種治療或預防有需要的哺乳動物中雄性或雌性性功能障礙的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療或預防有效量的權利要求1化合物。
            
23.一種治療有需要的哺乳動物中勃起功能障礙的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療或預防有效量的權利要求1化合物。
            
24.一種藥物組合物，其中含有一種權利要求1的化合物和一種可藥用的載體。
            
25.權利要求24的藥物組合物，其中還含有第二種活性成分，選自胰島素敏化劑，胰島素模擬物，磺酰脲，α-葡糖苷酶抑制劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，5-羥色胺能藥劑，β3-腎上腺素受體激動劑，神經肽Y1拮抗劑，神經肽Y5拮抗劑，胰脂肪酶抑制劑，大麻素CB1受體拮抗劑或逆激動劑，促黑色素聚集激素受體拮抗劑，鈴蟾肽受體亞型3激動劑，生長素釋放肽受體拮抗劑和二肽基肽酶IV抑制劑。
            
26.權利要求24的藥物組合物，其中還含有第二種活性成分，該成分選自V型環鳥苷酸選擇性磷酸二酯酶抑制劑，α2-腎上腺素能受體拮抗和多巴胺能藥劑。
            
27.一種治療有需要的哺乳動物中勃起功能障礙的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療有效量的權利要求24的方法。
            
28.一種治療有需要的哺乳動物中勃起功能障礙的方法，該方法包括向哺乳動物聯合施用治療有效量的權利要求1化合物和一種V型環鳥苷酸選擇性磷酸二酯酶抑制劑、α2-腎上腺素能受體拮抗劑或多巴胺能藥劑。
            
29.一種治療有需要的哺乳動物中糖尿病的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療有效量的權利要求24的組合物。
            
30.一種治療有需要的哺乳動物中肥胖癥的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療有效量的權利要求24的組合物。
            
31.一種治療有需要的哺乳動物中糖尿病或肥胖癥的方法，該方法包括對哺乳動物施用治療有效量的權利要求化合物和與其聯合的一種胰島素敏化劑，胰島素模擬物，磺酰脲，α-葡糖苷酶抑制劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，5-羥色胺能藥劑，β3-腎上腺素受體激動劑，神經肽Y1拮抗劑，神經肽Y5拮抗劑，胰脂肪酶抑制劑，大麻素CB1受體拮抗劑或逆激動劑，促黑色素聚集激素受體拮抗劑，鈴蟾肽受體亞型3激動劑，生長素釋放肽受體拮抗劑和二肽基肽酶IV抑制劑。
            
32.一種治療有需要的哺乳動物中與肥胖有關的病癥的方法，該病癥選自過飽、狂食和食欲過盛，高血壓，糖尿病，血漿胰島素濃度升高，胰島素抗性，血脂異常，高脂血，子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸癌，骨關節炎，阻塞性睡眠呼吸暫停，膽石病，膽石，心臟病，異常心律和心律不齊，心肌梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中風，多囊性卵巢病，顱咽管瘤，Prader-Willi綜合癥，Frohlich綜合癥，生長激素缺乏，正常變異型身材矮小，Turner綜合癥，代謝綜合癥，胰島素抗性綜合癥，性和生殖功能障礙，不育癥，性腺機能減退，多毛癥，與肥胖有關的胃-食管反流，Pickwickian綜合癥，心血管病，炎癥，脈管系統全身性炎癥，動脈硬化，高膽固醇血，血尿酸過多，腰痛、膽囊病，痛風，腎癌，心臟肥大和左心室肥大，所述方法包括向哺乳動物施用治療或預防有效量的權利要求1化合物。
            
33.一種預防有需要的哺乳動物中與肥胖有關的病癥的方法，該病癥選自過飽、狂食和食欲過盛，高血壓，糖尿病，血漿胰島素濃度升高，胰島素抗性，血脂異常，高脂血，子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸癌，骨關節炎，阻塞性睡眠呼吸暫停，膽石病，膽石，心臟病，異常心律和心律不齊，心肌梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中風，多囊性卵巢病，顱咽管瘤，Prader-Willi綜合癥，Frohlich綜合癥，生長激素缺乏，正常變異型身材矮小，Turner綜合癥，代謝綜合癥，胰島素抗性綜合癥，性和生殖功能障礙，不育癥，性腺機能減退，多毛癥，與肥胖有關的胃-食管反流，Pickwickian綜合癥，心血管病，炎癥，脈管系統全身性炎癥，動脈硬化，高膽固醇血，血尿酸過多，腰痛、膽囊病，痛風，腎癌，心臟肥大和左心室肥大，所述方法包括向哺乳動物施用治療或預防有效量的權利要求1化合物。
            
34.權利要求14的化合物，其中的可藥用鹽是鹽酸鹽。
            
35.權利要求14的化合物，其中的可藥用鹽是三氟乙酸鹽。
            
36.權利要求1的化合物用于制造藥物的用途，該藥物可用于治療有需要的人類對象中由黑皮素-4受體介導的疾病。
            
37.根據權利要求36的應用，其中由黑皮素-4受體介導的疾病是選自肥胖癥、糖尿病、男性性功能障礙和女性性功能障礙。
            
38.根據權利要求37的應用，其中的男性性功能障礙是男性勃起功能障礙。
            
39.權利要求1的化合物用于制造藥物的用途，該藥物可用于預防有危險的人類對象中由黑皮素-4受體介導的疾病。
            
40.根據權利要求39的應用，其中由黑皮素-4受體介導的疾病是選自肥胖癥、糖尿病、男性性功能障礙和女性性功能障礙。
            
41.根據權利要求40的應用，其中男性性功能障礙是男性勃起功能障礙。
            
42.權利要求1的化合物用于制造藥物的用途，該藥物可用于治療或預防與肥胖有關的病癥，所述病癥選自過飽、狂食和食欲過盛，高血壓，糖尿病，血漿胰島素濃度升高，胰島素抗性，血脂異常，高脂血，子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸癌，骨關節炎，阻塞性睡眠呼吸暫停，膽石病，膽石，心臟病，異常心律和心律不齊，心肌梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中風，多囊性卵巢病，顱咽管瘤，Prader-Willi綜合癥，Frohlich綜合癥，生長激素缺乏，正常變異型身材矮小，Turner綜合癥，代謝綜合癥，胰島素抗性綜合癥，性和生殖功能障礙，不育癥，性腺機能減退，多毛癥，與肥胖有關的胃-食管反流，Pickwickian綜合癥，心血管病，炎癥，脈管系統全身性炎癥，動脈硬化，高膽固醇血，血尿酸過多，腰痛、膽囊病，痛風，腎癌，心臟肥大和左心室肥大。
            
全文摘要
            
一些新穎的哌啶衍生物是人黑皮素受體的激動劑，特別是人黑皮素－4受體(MC－4R)的選擇性激動劑。因此它們可用于治療、控制或預防對MC－4R的激活有響應的疾病和障礙，例如肥胖癥，糖尿病，性功能障礙，包括勃起功能障礙和女性性功能障礙。
            
文檔編號C07D413/14GK1826116SQ200480021119 
            
公開日2006年8月30日 申請日期2004年7月16日 優先權日2003年7月22日
            
發明者H·辛斯, F·烏亞因瓦拉 申請人:麥克公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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