含氮雜環化合物的制備方法

專利名稱：含氮雜環化合物的制備方法
技術領域：
本發明涉及作為醫藥或農藥等的合成原料的重要化合物含氮雜環化合物的制備方法，還涉及側鏈氨基被保護的含氮雜環化合物、以及具有光學活性的側鏈氨基被保護的含氮雜環化合物的制備方法。
背景技術：
以往，通過加氫裂解除去作為含氮雜環化合物的N原子保護基團的芐基的方法已知在加壓氫氣中進行加氫裂解的方法，但使用加壓氫氣時，不僅需要耐壓設備，而且還存在安全問題。上述方法具體而言是在大于或等于數kg/cm2的加壓氫氣中加氫裂解1-芐基-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷，制備3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(參見專利2995704號公報)。

發明內容
本發明的目的是提供使用通常使用的設備、而且有利于工業上安全除去作為含氮雜環化合物的N原子保護基團的芐基的方法。
為實現上述目的，根據本發明，可以在常壓氫氣中利用加氫裂解使作為含氮雜環化合物的N原子保護基團的芐基進行脫芐基化。即，以通式(1)表示的作為原料的N-取代含氮雜環化合物是指成環原子數為4～7的含氮雜環化合物，包括構成雜環的原子中至少有一個是N原子的化合物或由至少一個N原子和一個O原子構成的化合物。

(式中，R1表示取代、無取代的芐基。R2、R3相同或不同，表示以下基團i)氫原子，ii)碳原子數為1～4的低級烷基，iii)碳原子數為1～4的低級烷氧基，iv)羥基，v)巰基，vi)取代、無取代的氨基，vii)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳基，viii)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳烷基。m、n表示0～3的整數。X是以通式(2)表示的含氮雜環的殘基。
-(CH2)k-Q-(CH2)l-(2)式中，Q表示CH2、NR4、O。其中，R4表示i)氫原子，ii)碳原子數為1～4的低級烷基，iii)碳原子數為1～4的低級烷氧基，iv)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳基，v)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳烷基，vi)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳烷氧基。k、l表示1～4的整數，且k+l為3～6。)利用本發明的方法加氫裂解上述通式(1)表示的化合物得到下述通式(3)表示的化合物。
(式中，R2、R3、X、m、n與上述相同。)是以通式(3)表示的含氮雜環化合物的制備方法。另外，本發明的優選方案是在水溶劑中，以Pd/C為催化劑進行反應。以往，不在水溶劑中實施的原因推測是由于加氫裂解生成的甲苯、或取代甲苯類與水分層，阻礙Pd催化劑的分散性，延遲反應的進行，而且，作為反應產物的通式(3)的含氮雜環衍生物溶解于水的情況下，從反應液中回收很麻煩，難以得到含水率低的高純度產品。但是，意想不到的是，如果利用本發明在水溶劑中進行加氫裂解，則反而提高了脫芐基化速度，因此只需與常壓氫氣共存就能達到目的，不需要特別的耐壓反應裝置，從而完成了本發明。
如下所述，本發明使用通用設備，利用有利于工業安全的方法能除去作為含氮雜環化合物的N原子保護基團的芐基。而且，如果使用光學異構體作為原料，則能不降低光學純度地進行脫芐基化，從而制備具有光學活性的含氮雜環化合物。
具體實施例方式
下面說明本發明的具體實施方式
。以通式(1)表示的作為原料的N-取代含氮雜環化合物是指成環原子數為4～7的含氮雜環化合物，包括構成雜環的原子中至少有一個是N原子的化合物或由至少一個N原子和一個O原子構成的化合物。
(式中，R1表示取代、無取代的芐基。R2、R3相同或不同，表示以下基團i)氫原子，ii)碳原子數為1～4的低級烷基，iii)碳原子數為1～4的低級烷氧基，iv)羥基，v)巰基，vi)取代、無取代的氨基，vii)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳基，viii)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳烷基。m、n表示0～3的整數。X是以通式(2)表示的含氮雜環的殘基。
-(CH2)k-Q-(CH2)l-(2)式中，Q表示CH2、NR4、O。其中，R4表示i)氫原子，ii)碳原子數為1～4的低級烷基，iii)碳原子數為1～4的低級烷氧基，iv)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳基，v)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳烷基，vi)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳烷氧基。k、l表示1～4的整數，且k+l為3～6。)
利用本發明的方法加氫裂解上述通式(1)表示的化合物得到下述通式(3)表示的化合物。
(此處，R2、R3、X、m、n與上述相同。)以通式(1)表示的N-取代含氮化合物，具體可以舉出3-氨基-1-芐基吡咯烷、3-氨基-1-(4-甲芐基)吡咯烷、3-甲氨基-1-芐基吡咯烷、1-芐基-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷、3-芐氨基-1-芐基吡咯烷、1-芐基-3-羥基吡咯烷、1-芐基-3-甲氧基吡咯烷、3-氨基-1-芐基-4-羥基吡咯烷、3-芐氨基-1-芐基-4-羥基吡咯烷、2-氨基甲基-1-芐基吡咯烷、2-羥甲基-1-芐基吡咯烷、3-乙氧羰基氨基-1-(4-甲芐基)吡咯烷等N-芐基吡咯烷衍生物，3-氨基-1-芐基哌啶、1-芐基-3-甲基哌啶等N-芐基哌啶衍生物，3-氨基-1-芐基六亞甲基亞胺等N-芐基六亞甲基亞胺衍生物，1-芐基-3-甲基哌嗪、1，4-二芐基-3-甲基哌嗪等N-芐基哌嗪衍生物，4，4-二甲基-3-芐基噁唑啉等N-芐基噁唑啉衍生物，2，6-二甲基-1-芐基嗎啉等N-芐基嗎啉衍生物等，優選下述通式(4)～(7)表示的N-取代含氮雜環化合物中的任一種。
(此處，R1、R2、R3、R4、m、n與上述相同。)如果利用本發明的方法加氫裂解上述通式(4)～(7)的化合物，則得到下述通式(8)～(11)的化合物。
(此處，R2、R3、R4、m、n與上述相同。)另外，在通式(4)～(11)中的R2、R3、R4優選氫原子、甲基、氨甲基、羥甲基、乙基、羥基、氨基、甲氨基、芐氨基、乙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芐氧羰基氨基、甲氧基、芐基等。
通式(4)～(7)所示的N-取代含氮化合物，具體可以舉出3-氨基-1-芐基吡咯烷、3-氨基-1-(4-甲芐基)吡咯烷、3-甲氨基-1-芐基吡咯烷、1-芐基-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷、3-芐氨基-1-芐基吡咯烷、1-芐基-3-羥基吡咯烷、1-芐基-3-甲氧基吡咯烷、3-氨基-1-芐基-4-羥基吡咯烷、3-芐氨基-1-芐基-4-羥基吡咯烷、2-氨基甲基-1-芐基吡咯烷、2-羥甲基-1-芐基吡咯烷、3-乙氧羰基氨基-1-(4-甲芐基)吡咯烷等N-芐基吡咯烷衍生物，3-氨基-1-芐基哌啶、1-芐基-3-甲基哌啶等N-芐基哌啶衍生物，3-氨基-1-芐基六亞甲基亞胺等N-芐基六亞甲基亞胺衍生物，1-芐基-3-甲基哌嗪、1，4-二芐基-3-甲基哌嗪等N-芐基哌嗪衍生物等，特別優選3-氨基-1-芐基吡咯烷、1-芐基-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷、1-芐基-3-羥基吡咯烷、3-氨基-1-芐基-4-羥基吡咯烷、3-芐氨基-1-芐基-4-羥基吡咯烷、3-氨基-1-芐基哌啶、1-芐基-3-甲基哌嗪。
另外，上述N-取代含氮雜環化合物可以使用光學異構體。此處，如果使用通式(1)或通式(4)～(7)所示的含氮雜環化合物的光學異構體，則能幾乎不發生外消旋化地制備以通式(3)或通式(8)～(11)所示的含氮雜環化合物的光學異構體。具體而言，可以優選使用光學活性的3-氨基-1-芐基吡咯烷、光學活性的1-芐基-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷、光學活性的1-芐基-3-羥基吡咯烷、光學活性的3-氨基-1-芐基-4-羥基吡咯烷、光學活性的3-芐氨基-1-芐基-4-羥基吡咯烷、光學活性的3-氨基-1-芐基哌啶、光學活性的1-芐基-3-甲基哌嗪等。另外，還可以使用3-氨基-1-芐基-4-羥基吡咯烷等在含氮雜環中存在2個取代基的光學異構體。此處，所謂的光學異構體是指(S)構型或(R)構型中的任一種光學異構體比率大于或等于90％的化合物。
本發明的含氮雜環化合物的制備方法優選在水溶劑中實施。只要以水為主要成分即可，即使混入有機溶劑，也能毫無問題地實施，但通常溶劑中水的比例大于或等于50％，優選大于或等于80％，進一步優選大于或等于90％。作為共存的有機溶劑，具體可以舉出甲醇、乙醇、叔丁醇、芐醇等醇類或甲苯、取代甲苯等。上述物質是合成N-取代雜環化合物時的反應溶劑，或加氫裂解生成的物質。另外，N-取代雜環化合物完全不溶解于水的情況下，反應不進行，或非常慢。此種情況下，向反應液中添加少量酸，使其一部分變成酸鹽，增加水溶性，而進行反應。
另外，還可以采用添加少量的有機溶劑，使其與催化劑接觸的方法。
反應液的基質濃度只要是能攪拌的濃度，就能實施，通常為1～50wt％，優選5～40wt％，特別優選10～30wt％。只要在此范圍，則操作性良好，生產效率高。
作為此處使用的催化劑優選Pd。作為Pd催化劑，可以使用將Pd承載在活性炭或氧化鋁等上得到的催化劑。Pd的承載量可以為任意量，優選通常市售的1重量％～30重量％的催化劑，特別優選2重量％～10重量％的催化劑。而且可以使用干燥品或含水品中的任一種。對催化劑的使用量沒有特別限定，相對于原料，Pd重量優選大于或等于0.0001重量倍，特別優選0.001～0.005重量倍。如果在此范圍，則能不必延長反應時間、而且高經濟性地實施。另外，此處使用的Pd催化劑可以在反應結束后利用固液分離操作等進行回收再利用。
實施本發明時，將通式(1)所示的N-取代雜環化合物、水和催化劑加入通常的反應裝置中，在常壓氫氣共存下邊攪拌邊進行反應。此處，所謂的“常壓氫氣共存下”是指向通常的反應裝置中通入氫氣，并使裝置處于密閉狀態，或在開放系統中連續通入氫氣，但在密閉反應裝置內由于升溫等會使其多少處于加壓的狀態，相反封入的氫氣被反應使用后，反應系統多少處于負壓狀態，所以包括上述微加壓或微負壓的狀態。
可以在反應溫度為0～100℃下實施本發明，優選10～90℃，特別優選20～80℃。作為原料的N-取代雜環化合物在水中難溶、且熔點低于反應溫度的情況下，反應中熔融的N-取代雜環化合物附著在催化劑上，有可能降低催化劑的活性。此種情況下，可以降低反應溫度。
反應時間根據催化劑使用量或反應溫度等條件而有所不同，通常為1～30小時。
反應結束后，在除去催化劑和生成的甲苯或取代甲苯后，可以通過濃縮除去水溶劑使其結晶，或進行蒸餾，分離作為目的物的以通式(3)所示的雜環化合物。
本發明也可以用于以通式(12)表示的含氮雜環化合物的加氫裂解。
(式中，R1表示取代、無取代的芐基。R5表示氫原子、碳原子數為1～4的烷基。R6表示以下基團i)碳原子數為1～4的烷基，ii)碳原子數為1～4的烷氧基，iii)苯基，iv)苯氧基，v)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳烷基，vi)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳烷氧基。q為0或1，p為3～6的整數。)上述化合物的制備方法沒有特別限定，可以使通式(13)表示的N-取代含氮雜環化合物和酰基鹵、或酸酐反應而制得。

(式中，R1、R5、p、q與上述相同。)此處酰基鹵優選使用通式(14)表示的化合物，酸酐優選使用通式(15)表示的化合物。
R6COY (14) (R6CO)2O (15)(式中，R6與上述相同。Y表示氯原子、溴原子。)反應條件優選邊將pH控制在9～13邊進行反應，進一步優選在水溶劑中與表面活性劑共存狀態下，邊將pH控制在9～13邊進行反應。
以通式(12)表示的N-取代含氮雜環化合物優選以通式(16)表示的1-取代-3-氨基吡咯烷衍生物等，通式(16)表示的化合物與酰基鹵、或酸酐反應，得到通式(17)表示的化合物。
(R1、R5與上述相同。) (式中，R1、R5、R6與上述相同。)以通式(16)表示的1-取代-3-氨基吡咯烷衍生物，具體可以舉出1-芐基-3-氨基吡咯烷、1-(4-甲基芐基)-3-氨基吡咯烷、1-芐基-3-甲氨基吡咯烷、1-(4-甲基芐基)-3-乙氨基吡咯烷、2-氨基甲基-1-芐基吡咯烷、3-氨基-1-芐基哌啶、4-氨基甲基-1-芐基哌啶、3-氨基-1-芐基六亞甲基亞胺等，特別優選1-芐基-3-氨基吡咯烷、1-芐基-3-甲氨基吡咯烷、3-氨基-1-芐基哌啶。另外，也可以使用上述化合物的光學異構體。具體而言，包括3位是(R)構型、或(S)構型的光學異構體，即，光學活性的1-取代-3-氨基吡咯烷衍生物、光學活性的1-取代-3-氨基哌啶衍生物；或2位為不對稱中心的光學活性1-取代-2-氨基甲基吡咯烷衍生物等，優選光學活性的1-芐基-3-氨基吡咯烷、光學活性的1-芐基-2-甲氨基吡咯烷、光學活性的1-芐基-3-氨基哌啶衍生物。只要使用以通式(13)表示的含氮雜環化合物的光學異構體，就能夠幾乎不發生外消旋化地制備以通式(12)表示的含氮雜環化合物的光學異構體。所謂的光學異構體是指(S)構型、或(R)構型中的任一種光學異構體的比率大于或等于90％的化合物。
以通式(14)表示的酰基鹵包括乙酰氯、丁酰氯等烷基碳酰氯類化合物，乙酰溴、丁酰溴等烷基碳酰溴類化合物，氯甲酸乙酯、氯甲酸丁酯等氯甲酸烷基酯類化合物，氯化苯甲酰、氯化甲苯酰等芳香族碳酰氯，溴化苯甲酰、溴化甲苯酰等芳香族碳酰溴，氯甲酸苯酯、氯甲酸甲苯酯等氯甲酸芳基酯類化合物，苯乙酰氯、氯代苯乙基等芳烷基碳酰氯，氯甲酸芐酯、氯甲酸苯乙酯等氯甲酸芳烷基酯類化合物，優選氯甲酸乙酯、氯甲酸丁酯、氯化苯甲酰、氯化甲苯酰、氯甲酸苯酯、氯甲酸甲苯酯、苯乙酰氯、氯代苯乙基、氯甲酸芐酯、氯甲酸苯乙酯。相對于以通式(13)表示的N-取代含氮雜環化合物，其用量為0.8～1.5當量，優選1.0～1.2當量。
以通式(15)表示的酸酐包括醋酸酐、丁酸酐等烷基碳酸酐，二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、二碳酸二叔丁酯等二碳酸二烷基酯類化合物，安息香酸酐、甲苯酸酐等芳香族碳酸酐，苯乙酸酐、苯丙酸酐等芳烷基碳酸酐，二碳酸二芐基酯等二碳酸二芳烷基酯等，優選醋酸酐、二碳酸二乙酯、二碳酸二叔丁酯、二碳酸二芐基酯。相對于以通式(13)表示的N-取代含氮雜環化合物，其用量為0.8～1.5當量，優選1.0～1.2當量。
上述制備方法優選在水溶劑中實施，即使原料中多少混入有機溶劑仍能無問題地實施。反應液的基質濃度只要是能攪拌的濃度，就能實施，通常為1～50wt％，優選5～40wt％，特別優選10～30wt％。只要在此范圍，則操作性良好，生產效率高。
反應方法可以采用邊攪拌以通式(13)表示的化合物與水的混合物，邊滴加以通式(14)或通式(15)表示的化合物的方法。調整反應液的pH為9～13，優選10～12，特別優選10～11。滴加以通式(14)或通式(15)表示的化合物后，與以通式(13)表示的化合物反應生成以通式(12)表示的化合物，但由于生成作為副產物的鹽酸或溴酸等鹵酸、或醋酸、碳酸等，導致隨著反應的進行，反應液的pH降低，所以，通常為了調整pH為9～13，邊滴加堿，邊進行反應。作為滴入的堿可以使用三甲胺等叔胺、吡啶等有機堿、或堿金屬的氫氧化物、碳酸氫鹽、碳酸鹽等堿水溶液，優選氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物的水溶液。堿水溶液可以以任意濃度進行使用，但由于反應液的基質濃度降低會導致生產效率的降低，所以，通常為5～50％，優選30～48％。反應溫度為-3～60℃，優選0～40℃。只要在該溫度范圍，就能使以通式(14)或通式(15)表示的化合物有效地與以通式(13)表示的化合物反應。
以通式(13)表示的化合物或生成的以通式(12)表示的化合物是幾乎不溶于水的化合物時，如果在表面活性劑共存的狀態下反應，則反應能順利地進行。作為共存的表面活性劑，可以使用氯化四丁基銨、氯化三長鏈烷基甲基銨(C8-C 20Aliquat 336等)、氯化二長鏈烷基二甲基銨(C10-C20 Cation DS等)、芐烷銨等市售的季銨鹽，優選氯化三長鏈烷基甲基銨(C8-C20 Aliquat 336等)、氯化二長鏈烷基二甲基銨(C16-C20Cation DS等)、芐烷銨，特別優選廉價的氯化二長鏈烷基二甲基銨(C16-C20 cationDS等)。其添加量根據表面活性劑的種類或通式(13)、或通式(12)表示的化合物的種類不同而不同，不能一概而定，相對于通式(13)表示的N-取代含氮雜環化合物，通常為0.001～0.1重量倍，優選0.005～0.05重量倍，進一步優選0.007～0.03重量倍。以通式(13)表示的化合物或生成的以通式(12)表示的化合物在水中的溶解度小的情況下，如果表面活性劑不存在，則在容器的器壁上結垢、成塊，有時導致反應不能順利進行。
反應時間依基質的種類、用量、反應溫度等而有所不同，通常為0.5～10小時。
由此得到通式(12)表示的含氮雜環化合物。對于分離，可以采用過濾從水溶液中析出的結晶的方法、用有機溶劑萃取的方法等，由于結晶析出的情形對環境的污染最低，所以優選過濾方法。
實施例下面，列舉實施例詳細說明本發明，但本發明并不限定于這些實施例。
另外，在實施例中，反應液的組成分析或蒸餾品的化學純度分析是利用氣相色譜法(GC)的area％計算的。GC分析條件依分析對象的不同而不同，不能一概而論，但列舉了作為代表例的3-氨基-1-芐基吡咯烷(BAP)和3-氨基吡咯烷(AP)的分析條件。
GC分析條件柱子NEUTRA BOND-1(NB-1)<GL Science制>
I.D.0.25mmΦ×60m，0.4μm柱溫70℃(15min)→20℃/min→270℃(10min)RTAP 11.2minBAP 21.1min另外，光學純度分析也依分析對象的不同而不同，例如，3-氨基吡咯烷的情況下，使其與二甲苯酰基-D-酒石酸酐(東麗(株)制)反應衍生成光學活性酒石酸衍生物，利用配置有ODS柱的高效液相色譜(HPLC)測定。
HPLC分析條件柱子CAPCELL PAC C18 SG120<SISEIDO制>
4.6mmΦ×150mm展開劑用醋酸調整0.03％氨水至pH4.0的溶液/甲醇＝50/50流速1.0ml/min柱溫40℃RTR-AP衍生物24.8minS-AP衍生物29.1min參考例(S)-3-氨基-1-芐基吡咯烷的制備方法向裝有攪拌機、滴液漏斗、迪姆羅回流冷凝管(Dimroth condenser)、溫度計的200ml四頸瓶中加入80g二甘醇二甲醚和8.8g(0.23摩爾)硼氫化鈉，在冰浴中攪拌，同時添加14.0g(光學純度大于或等于98％ee，約0.05摩爾)L-天冬酰胺芐基酰胺甲酯鹽酸鹽(稱為ABN鹽酸鹽)和L-異天冬酰胺芐基酰胺甲酯鹽酸鹽(稱為IABN鹽酸鹽)的混合物。然后在30分鐘內滴入用20ml二甘醇二甲醚稀釋5.7g(0.06摩爾)濃硫酸得到的溶液，攪拌2小時。將反應液升溫至65℃，繼續攪拌2小時。反應結束后進行減壓濃縮。加入70g水使其溶解后，再加入25g濃鹽酸，在65℃攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫，邊攪拌邊加入32g 46％氫氧化鈉進行中和。用100ml甲苯萃取3次，合并全部甲苯層，進行減壓濃縮。真空蒸餾濃縮物，作為130～133℃/1.3kPa的餾分，得到7.3g(S)-3-氨基-1-芐基吡咯烷。對餾分進行分析，結果為化學純度為99％，光學純度為96.7％ee。為了提高光學純度，可以利用L-酒石酸使其成鹽，在水中進行重結晶后用氫氧化鈉脫鹽，通過甲苯萃取、蒸餾，得到光學純度大于或等于99.5％ee的(S)-3-氨基-1-芐基吡咯烷。
實施例1向裝有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝管、氣體導入管的500ml四頸瓶中加入52.5g(0.3摩爾，光學純度99.5％ee)(S)-3-氨基-1-芐基吡咯烷、97.5g水、5.25g 5％Pd/C(N.E.CHEMCAT制PE型含水55.27％)，在80℃邊攪拌邊通入8小時氫氣。停止通入氫氣，在攪拌狀態下冷卻至室溫，減壓過濾催化劑。用蒸發儀將濾液減壓濃縮至約50g。用裝有進行了亥里-派克填充(Heli-Pack packing)的約5段精餾塔的蒸餾裝置進行蒸餾，作為4.8kPa的餾分，得到23.6g(S)-3-氨基吡咯烷。收率為91.0％，化學純度為99.9area％，光學純度為99.5％ee。另外，含水率為0.3％。
實施例2向裝有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝管、前端具有填充了5L氫氣的球形瓶的氣體導入管的100ml四頸瓶中加入5.3g 3-氨基-1-芐基吡咯烷、20g水、1.0g 5％Pd/C(N.E.CHEMCAT制PE型含水55.27％)，在60℃攪拌10小時。對反應液進行GC分析，在除去甲苯的GC圖譜中，原料3-氨基-1-芐基吡咯烷全部消耗，只檢出產物3-氨基吡咯烷。收率幾乎是定量的(大于或等于99％)。
實施例3向裝有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝管、滴液漏斗的500ml四頸瓶中加入17.6g(0.1摩爾，光學純度99.5％ee)(S)-3-氨基-1-芐基吡咯烷、158.7g水、0.2g Cation DS(三洋化成制)，用48％氫氧化鈉水溶液調整pH至11±0.5。在50～60℃下攪拌，同時在約2小時內滴入26.2g(0.12摩爾)二碳酸二叔丁酯(以下簡稱為DiBoc)。滴入過程中用48％氫氧化鈉水溶液調整pH至11±0.5。繼續攪拌1小時后，冷卻至室溫，過濾析出的結晶。將結晶在50℃進行真空干燥，得到26.0g(S)-1-芐基-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷。收率為94.1％，化學純度為99.1％，光學純度為99.5％ee。向與實施例1相同的裝置中加入26.0g(光學純度為99.5％ee)(S)-1-芐基-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷、120g水、2.6g 5％Pd/C(N.E.CHEMCAT制PE型含水55.27％)，在40℃的反應溫度下通入氫氣，攪拌10小時。對反應液進行GC分析，原料峰消失，除甲苯以外，只檢出3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷。反應結束后過濾除去Pd/C，用蒸發儀濃縮濾液至30g。接下來，添加甲苯進行濃縮，共沸除去系統中的水，濃縮至20g。攪拌濃縮液，同時慢慢添加25g正己烷，使其析出結晶，進一步在冰浴中攪拌2小時。過濾析出的結晶，減壓干燥后得到15.4g 3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷。收率為87.4％，化學純度為99.5area％，光學純度為99.5％ee。含水率為0.4％。
實施例4代替5.3g 3-氨基-1-芐基吡咯烷，加入5.8g 3-氨基-1-對甲苯酰基吡咯烷，并將反應溫度降至60℃，與實施例2相同，攪拌10小時。對反應液進行GC分析時，原料峰消失，生成3-氨基吡咯烷。
實施例5向裝有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝管、滴液漏斗的200ml四頸瓶中加入3.5g(0.02摩爾)3-氨基-1-芐基吡咯烷、100g水、0.1g CationDS(三洋化成制)，用48％氫氧化鈉水溶液調整pH至11±0.5。在30～40℃下攪拌，同時在約1小時內滴入4.1g(0.024摩爾)氯甲酸芐基酯。滴入過程中用48％氫氧化鈉水溶液調整pH至11±0.5。繼續反應1小時后，冷卻至室溫，過濾析出的結晶。將結晶在50℃進行真空干燥，得到5.7g1-芐基-3-芐氧羰基氨基吡咯烷。收率為91.0％，化學純度為98.6％。
向裝有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝管、氣體導入管的100ml四頸瓶中加入5.7g 1-芐基-3-芐氧羰基氨基吡咯烷、20g水、1g甲醇、1.0g 5％Pd/C(N.E.CHEMCAT制PE型含水55.27％)，在50℃、通入氫氣20小時的條件下進行攪拌。對反應液進行GC分析時，在除去甲苯的GC圖譜中，原料1-芐基-3-芐氧羰基氨基吡咯烷為5.2area％，產物3-芐氧羰基氨基吡咯烷的檢出量為92.8area％。
實施例6代替水，加入20g甲醇，與實施例2相同，在60℃下攪拌10小時。對反應液進行GC分析時，在除去甲苯的GC圖譜中，原料3-氨基-1-芐基吡咯烷為83area％，產物3-氨基吡咯烷為17area％。
實施例7代替水，加入20g丙醇，與實施例2相同，在80℃下攪拌10小時。對反應液進行GC分析時，僅生成微量產物3-氨基吡咯烷，原料3-氨基-1-芐基吡咯烷殘留。
實施例8代替水，加入20g甲醇，將添加的Pd催化劑量增至2倍，除此以外，與實施例2相同，在60℃下攪拌10小時。對反應液進行GC分析時，原料3-氨基-1-芐基吡咯烷為75area％，產物3-氨基吡咯烷為25area％。
實施例9向裝有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝管、氣體導入管的100ml四頸瓶中加入9.5g(50毫摩爾)1-芐基-3-甲基吡咯烷、50g水、1.0g5％Pd/C(N.E.CHEMCAT制PE型含水55.27％)，在40℃、通入氫氣的條件下攪拌6小時。對反應液進行GC分析時，在除去甲苯的GC圖譜中，未檢出原料1-芐基-3-甲基哌啶，只檢出產物2-甲基哌啶峰。收率幾乎是定量的(大于或等于99％)。
實施例10在實施例9的裝置中加入9.6g 3-氨基-1-芐基-4-羥基吡咯烷，同樣使其反應10小時，在除去甲苯的GC圖譜中，未檢出原料，只檢出3-氨基-4-羥基吡咯烷峰。收率幾乎是定量的(大于或等于99％)。
實施例11在實施例9的裝置中加入9.6g 3-芐氨基-1-芐基-4-羥基吡咯烷，同樣使其反應15小時，在除去甲苯的GC圖譜中，未檢出原料，只檢出3-氨基-4-羥基吡咯烷峰。收率幾乎是定量的(大于或等于99％)。
實施例12向裝有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝管、氣體導入管的500ml四頸瓶中加入52.5g(0.3摩爾，光學純度99.5％ee)(S)-1-芐基-3-羥基吡咯烷、210g水、5.25g 5％Pd/C(N.E.CHEMCAT制PE型含水55.27％)，在80℃攪拌，同時通入8小時氫氣。停止通入氫氣，在攪拌狀態下冷卻至室溫，減壓過濾催化劑。用蒸發儀將濾液減壓濃縮至50g。用裝有進行了亥里-派克填充的約5段精餾塔的蒸餾裝置進行蒸餾，塔頂溫度93～95℃，作為1kPa的餾分得到23.5g(S)-3-羥基吡咯烷。收率為90％，化學純度為99.9area％，光學純度為99.5％ee。含水率為0.3％。
產業上的可利用性本發明使用通用設備，通過常壓氫氣，使由N-芐基保護的含氮雜環化合物脫保護，本發明還可以用于側鏈氨基的脫芐基化。
權利要求
1.通式(3)表示的含氮雜環化合物的制備方法，其特征在于，在催化劑存在下，利用常壓氫氣加氫裂解通式(1)表示的N-取代含氮雜環化合物， 式中，R1表示取代、無取代的芐基；R2、R3相同或不同，表示以下基團i)氫原子，ii)碳原子數為1～4的低級烷基，iii)碳原子數為1～4的低級烷氧基，iv)羥基，v)巰基，vi)取代、無取代的氨基，vii)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳基，viii)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳烷基；m、n表示0～3的整數；X是以通式(2)表示的含氮雜環的殘基， 式中，Q表示CH2、NR4、O，其中，R4表示i)氫原子，ii)碳原子數為1～4的低級烷基，iii)碳原子數為1～4的低級烷氧基，iv)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳基，v)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳烷基，vi)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳烷氧基；k、1表示1～4的整數，且k+1為3～6； 此處，R2、R3、X、m、n的定義與上述定義相同。
2.如權利要求1所述的含氮雜環化合物的制備方法，其中催化劑是Pd。
3.如權利要求1或2所述的含氮雜環化合物的制備方法，其特征在于，在水溶劑中進行加氫裂解。
4.如權利要求1～3任一項所述的含氮雜環化合物的制備方法，其特征在于，通式(1)表示的N-取代含氮雜環化合物是下述通式(4)～(7)表示的N-取代含氮雜環化合物中的任一種， 此處，R1、R2、R3、R4、m、n的定義與上述定義相同；通式(3)表示的含氮雜環化合物是下述通式(8)～(11)表示的任一種化合物， 此處，R2、R3、R4、m、n的定義與上述定義相同。
5.如權利要求4所述的含氮雜環化合物的制備方法，其特征在于，通式(4)～(11)中的R2、R3、R4是從下述基團中選擇的任一種氫原子、甲基、氨甲基、羥甲基、乙基、羥基、氨基、甲氨基、芐氨基、乙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、芐氧羰基氨基、甲氧基、芐基。
6.如權利要求4所述的含氮雜環化合物的制備方法，其特征在于，通式(4)～(7)表示的N-取代含氮雜環化合物是從下述化合物中選擇的任一種3-氨基-1-芐基吡咯烷、3-氨基-1-(4-甲芐基)吡咯烷、3-甲氨基-1-芐基吡咯烷、1-芐基-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷、3-芐氨基-1-芐基吡咯烷、1-芐基-3-羥基吡咯烷、1-芐基-3-甲氧基吡咯烷、3-氨基-1-芐基-4-羥基吡咯烷、3-芐氨基-1-芐基-4-羥基吡咯烷、2-氨基甲基-1-芐基吡咯烷、2-羥甲基-1-芐基吡咯烷、3-乙氧羰基氨基-1-(4-甲芐基)吡咯烷、1-芐基-3-芐氧羰基氨基吡咯烷、3-氨基-1-芐基哌啶、1-芐基-3-甲基哌啶、3-氨基-1-芐基六亞甲基亞胺、1-芐基-3-甲基哌嗪、1，4-二芐基-3-甲基哌嗪。
7.如權利要求1～6任一項所述的含氮雜環化合物的制備方法，其特征在于，通式(1)和通式(4)～(7)中的任一通式表示的N-取代含氮雜環化合物是光學異構體，通式(3)和通式(8)～(11)中的任一通式表示的含氮雜環化合物是光學異構體。
8.如權利要求1～3任一項所述的含氮雜環化合物的制備方法，其特征在于，通式(1)表示的N-取代含氮雜環化合物是下述通式(12)表示的化合物， 式中，R1表示取代、無取代的芐基；R5表示氫原子、碳原予數為1～4的烷基；R6表示以下基團i)碳原子數為1～4的烷基，ii)碳原子數為1～4的烷氧基，iii)苯基，iv)苯氧基，v)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳烷基，vi)芳香環無取代、或被碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為1～4的烷氧基或鹵素取代的芳烷氧基；q為0或1，p為3～6的整數。
9.如權利要求8所述的含氮雜環化合物的制備方法，其特征在于，通式(12)表示的N-取代含氮雜環化合物是通過使通式(13)表示的N-取代含氮雜環化合物和酰基鹵、或酸酐反應而制得的， 式中，R1、R5、p、q的定義與上述定義相同。
10.如權利要求9所述的含氮雜環化合物的制備方法，其特征在于，酰基鹵或酸酐分別是通式(14)或通式(15)，R6COY (14)(R6CO)2O (15)式中R6的定義與上述定義相同；Y表示氯原子、溴原子。
11.如權利要求10所述的含氮雜環化合物的制備方法，其特征在于，邊將pH控制在9～13，邊進行反應。
12.如權利要求9～11任一項所述的含氮雜環化合物的制備方法，其特征在于，在水溶劑中進行反應。
13.如權利要求9～12任一項所述的含氮雜環化合物的制備方法，其特征在于，使表面活性劑共存。
14.如權利要求9～13任一項所述的含氮雜環化合物的制備方法，其特征在于，通式(15)表示的酸酐是二碳酸二叔丁酯。
15.如權利要求13或14所述的含氮雜環化合物的制備方法，其中表面活性劑是烷基醚磺酸鹽、或季銨鹽。
16.如權利要求8～15任一項所述的含氮雜環化合物的制備方法，其中通式(13)表示的N-取代含氮雜環化合物是光學異構體，通式(12)表示的含氮雜環化合物也是光學異構體。
17.如權利要求8～16任一項所述的含氮雜環化合物的制備方法，其特征在于，通式(13)表示的1-取代含氮雜環化合物是通式(16)表示的1-取代-3-氨基吡咯烷衍生物， 式中，R1、R5的定義與上述定義相同；通式(12)表示的含氮雜環化合物是通式(17)表示的3-取代-氨基吡咯烷衍生物， 式中，R1、R5、R6的定義與上述定義相同。
全文摘要
本發明是在催化劑存在下，于水溶劑中，利用常壓氫氣加氫裂解N－取代含氮雜環化合物，制備3－氨基吡咯烷等含氮雜環化合物。此處，如果原料使用光學活性的1－取代－3－氨基吡咯烷衍生物，則能實際上不發生外消旋地得到產物3－氨基吡咯烷衍生物的光學異構體。
文檔編號C07B61/00GK1812970SQ20048001825
公開日2006年8月2日 申請日期2004年6月22日 優先權日2003年6月27日
發明者森井清二, 大野孝衛, 佐藤治代 申請人:東麗精密化學株式會社