專利名稱：作為凝血因子xa和viia的抑制劑用于治療形成血栓的1－[(4－乙炔基苯基) ]－2－[(苯 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及式I的化合物 其中R是H、X、A、X-CO-或A-CO-，R1是H、＝O、Hal、X、A、OH、OA、A-COO-、A-CONH-、A-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-芐基、＝N-OH、＝N-OA、OCH2CH(OH)CH2OH、A-O-CO-(CH2)m-O-、-O(CH2)2COOH或-O(CH2)mOA，R2是H、Hal或A，R3是單環飽和的、不飽和的或具有從1到4個N、O和/或S原子的芳族雜環基，其可以是未取代的或被下述基團單-、二-或三-取代Hal、A、OA、CN、(CH2)n-OH、NR4R5、＝NH、＝N-OH、＝N-OA、COOA和/或羰基氧(＝O)，或CONR4R5，R2和R3一起是-CH＝CH-NH-或-CH2-CH2-NH，其中一個H原子可以被A-CO-或A-O-CO-取代，R4和R5彼此獨立地是H或A，R4和R5或者一起是具有3、4或5個碳原子的亞烷基鏈，其還可被A，Hal，OA和/或羰基氧(＝CO)取代，X是芳基、芳烷基、Het或Het-烷基，
芳基是苯基、萘基或聯苯，它們中的每個是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COCH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A、-CH2-COOH或-OCH2-COOH，Het是單或雙環飽和、不飽和或含有1-4個N、O和/或S原子的芳族雜環基，其可以是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、芐基、環烷基、OH、NH2、NHCONH2、NO2、CN、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、NHCOA、NR3SO2A、CHO、SO2NH2、SO2A和/或羰基氧，A是具有1-10個碳原子非支鏈的、支鏈的或環狀的烷基，其中還有1-7個H原子可被F和/或氯取代，Hal是F、CI、Br或I，m是1、2、3、4、5或6，n是0、1、2、3、4、5或6，和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括立體異構體的所有比例的混合物。
該發明還涉及這些化合物的旋光體、外消旋物、非對映體和水合物和溶劑化物，例如醇化物。
本發明的目得在于發現新的具有重要特性的化合物，尤其是那些可以用于制備藥劑的化合物。
現已發現式I的化合物和其鹽具有非常重要的藥理學特性和很好的耐受性。它們尤其顯示出因子Xa-抑制特性，因此可以用于對抗和預防血栓栓塞疾病，如血栓形成、心肌梗死、動脈硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術后的再狹窄和claudicatlo intermittens。
此外，根據本發明的式I化合物是凝血級聯系統中凝血因子因子VIIa、因子IXa和凝血酶的抑制劑。
在WO 02/079145中將其它乙炔基衍生物描述為因子Xa抑制劑。
在WO 99/00121和在WO 00/39118中描述了其它芳族酰胺。
例如在EP 0 540 051 B1中公開了具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物。在例如WO 97/08165中描述了用于治療血栓栓塞疾病的環狀胍。例如在WO 96/10022公開了具有因子Xa抑制的抑制活性的芳族雜環化合物。在WO 96/40679中描述了取代的N-[(氨基亞氨基甲基)苯基烷基]氮雜雜環酰胺作為因子Xa抑制劑。
根據本發明的化合物的抗血栓形成和抗凝血作用歸于對激活的凝血蛋白酶(也稱為因子Xa)的抑制作用或抑制其它激活的絲氨酸蛋白酶類(諸如因子VIIa、因子IXa或凝血酶)。
因子Xa是涉及凝血的復雜過程的一種蛋白酶。因子Xa催化凝血酶原轉化成凝血酶。凝血酶裂解纖維蛋白原為纖維蛋白單體，其交聯后的基本貢獻是形成血栓。凝血酶的活化可以導致血栓栓塞疾病的發生。但是，抑制凝血酶可抑制血纖維蛋白形成，后者涉及到血栓形成。
例如通過G.F.Cousins等人在Circulation 1996，94，1705-1712中的方法可測定凝血酶抑制。
因此因子Xa的抑制預防凝血酶的形成。根據本發明的式I化合物和其鹽通過抑制因子Xa參與了凝血過程，并因此抑制血栓的形成。
通過根據本發明的化合物對因子Xa的抑制和抗凝血和抗血栓形成活性的測量可以通過常規的體外或體內方法測定。例如J.Hauptmann等人在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述了適合的方法。
例如通過T.Hara等人在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中的方法可測定因子Xa的抑制。
組織凝血活酶VIIa在與組織因子結合起來之后引發凝血柵狀物的外在部分并促進因子活化得到因子Xa。因此因子VIIa的抑制防止因子Xa的形成，并因此隨后防止凝血酶的形成。
通過根據本發明的化合物抑制因子VIIa和抗凝血和抗血栓形成活性的測量可以通過常規的體外或體內方法確定。用于測量因子VIIa抑制的常規方法例如是通過H.F.Ronning等人在Thrombosis Research1996，84，73-81中所述的方法。
組織凝血活酶IXa在內源性凝血柵狀物中產生，并且同樣在因子X活化得到因子Xa的過程中被涉及到。因此，抑制因子IXa可以以不同的方式防止因子Xa的形成。
通過根據本發明的化合物抑制因子IXa和抗凝血和抗血栓形成活性的測定可通過常規的體外或體內方法進行。合適的方法例如是IChang等人在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中所述的方法。
根據本發明的化合物此外可用于治療腫瘤，腫瘤疾病和/或腫瘤轉移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已經指出組織因子TF/因子VIIa和癌癥的各種型式的發展之間的相關性。下列的出版物描述了TF-VII和因子Xa抑制劑對各種型式腫瘤的抗腫瘤作用K.M.Donnelly等人，Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer等人，J.Gun.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller等人，J.Gun.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.Bromberg等人，Thromb.Haemost.19998288-92。
式I化合物可用作人和獸醫學中的藥劑活性成分，尤其用于治療和預防血栓栓塞疾病，如血栓形成，心肌梗死，動脈硬化，炎癥，中風，心絞痛，在血管成形術以后再狹窄，claudicatlo intermittens，靜脈血栓形成，肺栓塞，動脈的血栓形成，心肌局部缺血，不穩定的心絞痛和以血栓形成為基礎的中風。
根據本發明的化合物還用于治療或預防動脈粥樣硬化疾病，比如冠狀的動脈的疾病，大腦動脈的疾病或外圍動脈的疾病。所述化合物還與其它溶解血栓劑聯合用于在心肌梗死，以及用于預防血栓溶解、經皮的經腔血管成形術(PTCA)和冠狀動脈旁路手術之后的再阻塞。
根據本發明的化合物還用于預防顯微外科中的再次血栓形成，此外用作與人工臟器有關的或在血液透析中的抗凝血劑。
所述化合物還用于體內導管和醫藥助劑的清除，或作為抗凝血劑用于在體外保存血液、血漿和其它血液制品。根據本發明的化合物還用于這樣的疾病，其中凝血在疾病過程中起關鍵作用，或表現為繼發性病變的根源，諸如用于癌癥(包括轉移的惡性腫瘤)、炎性疾病(包括關節炎)和糖尿病。
根據本發明的化合物還用于治療周期性偏頭痛(F.Morales-Asin eta！.，Headache，40，2000，45-47)。另外，它們可用于治療耳鳴。R.Morn等人在International Tinnitus Journal(2003)，9(2)，109-111中描述了在耳鳴的治療中使用抗凝血劑。
在所述疾病的治療中，根據本發明的化合物還用于和其它溶解血栓活性化合物聯合使用，諸如“組織血纖維蛋白溶酶原活化劑”t-PA、修飾的t-PA、鏈激酶或尿激酶。根據本發明的化合物可同時給藥，或者在所述另一種藥物之前或之后給藥。
特別優選與乙酰水楊酸同時給藥以免血塊形成的再發生。
根據本發明的化合物還用于與抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受體(IIb/IIIa)拮抗劑聯合使用。
本發明涉及式I化合物和其鹽并涉及制備根據權利要求1的式I化合物和其鹽的方法，其特征在于a)式II化合物 其中R如權利要求1中定義，與氯甲酸衍生物反應得到氨基甲酸酯衍生物中間體，其隨后與式III化合物反應 其中R1、R2和R3如權利要求1中定義，或b)式III化合物與式IV化合物反應
其中R如權利要求1中定義，或c)式V化合物 其中R2和R3如權利要求1中定義，與式VI化合物反應， 其中L是Cl、Br、I或游離的或反應性官能修飾的OH基團，并且R和R1如權利要求1中定義，和/或式I的堿或酸轉化為其鹽之一。
本發明還涉及這些化合物的旋光體(立體異構體)、對映異構體、外消旋物、非對映體和水合物以及溶劑化物。術語″化合物的溶劑化物″是指惰性溶劑分子加合到化合物上，這是由于它們的相互吸引力形成的。溶劑化物是例如單或二水合物或醇化物。
術語“藥學上可用的衍生物”是指例如根據本發明的化合物的鹽和所謂的前體藥物化合物。
術語“前體藥物衍生物”是指式I化合物被例如烷基或酰基基團、糖或低聚肽改性，其在生物體內迅速裂解形成根據本發明的活性化合物。
這些也包括根據本發明的化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述的。
本發明還涉及根據本發明的式I化合物的混合物，例如兩種非對映體的混合物，例如比例為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。特別優選立體異構的化合物的混合物。
對于出現不止一次的所有基團，它們的含義彼此獨立。
在上下文中，基團或參數R、R1、R2和R3如下文式I定義，除非另外特別說明。
A是烷基，是非支鏈的(直鏈)或支鏈的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子。A優選是甲基，以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基苯基、1，1-，1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，另外優選例如三氟甲基。
A非常特別優選是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，優選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或三氟甲基。
A或者是環烷基。環烷基優選具有3-7個碳原子。
Hal優選是F、Cl或Br，但是或者是I。
R1優選是H、＝O、Hal、芳基、Het、A、OH、OA、A-COO-、A-CONH-、A-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-芐基、＝N-OH、＝N-OA、OCH2CH(OH)CH2OH、A-O-CO(CH2)m-O-、-O(CH2)mCOOH或-O(CH2)mOA，特別優選是H、OH、O-烯丙基、O-炔丙基、OCH2CH(OH)CH2OH、A-O-CO-(CH2)m-O-，諸如甲氧基羰基甲氧基；-O(CH2)mCOOH，諸如羧基甲氧基；OA，諸如甲氧基或乙氧基；或O(CH2)mOA，諸如甲氧基乙氧基。
R3優選是單環飽和的、不飽和的或具有1-4個N、O和/或S原子的芳族雜環基團，它們可以是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、OA、＝NH、OH、COOA和/或羰基氧(＝O)，或R3是CONR4R5。
尤其R3是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-哌嗪-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基、2-亞氨基哌啶-1-基、2-亞氨基吡咯烷-1-基、3-亞氨基嗎啉-4-基、2-亞氨基咪唑啉-1-基、2-亞氨基-1H-哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內酰胺-1-基(＝2-oxoazepan-1-基)、2-氮雜雙環[2.2.2]庚-3-酮-2-基、5，6-二氫-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-oxazinan-3-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、氧雜二唑基、噻二唑基、噠嗪基或吡嗪基，任選被Hal、OH、COOA、OA和/或A單取代或二取代，或CONR4R5。
R3特別優選是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-哌嗪-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、3-氧代-2H-哌嗪-2-基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基嘧啶基、三唑基、四唑基、氧雜二唑基、噻二唑基、噠嗪基或吡嗪基，任選被Hal、OH、COOA、OA和/或A單取代或二取代，或CONR4R5，其中R4和R5一起是具有3、4、或5個碳原子的亞烷基鏈。
R2和R3一起是-CH＝CH-NH-或-CH2-CH2-NH，其中一個H原子可被A-CO-或A-O-CO-取代，例如被乙酰基或乙氧羰基取代。
芳基優選是苯基、萘基或聯苯基，它們每個是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A、-CH2-COOH或-OCH2-COOH。
芳基是例如苯基、鄰-、間-或對-甲苯基、鄰-、間-或對-乙苯基、鄰-、間-或對-丙基苯基、鄰-、間-或對-異丙基苯基、鄰-、間-或對-叔丁基苯基、鄰-、間-或對-羥苯基、鄰-、間-或對-硝基苯基、鄰-、間-或對-氨基苯基、鄰-、間-或對(N-甲基氨基)苯基、鄰-、間-或對-(N-甲基氨基羰基)苯基、鄰-、間-或對-乙酰胺基苯基、鄰-、間-或對-甲氧基苯基、鄰-、間-或對-乙氧苯基、鄰-、間-或對-乙氧基羰基苯基、鄰-、間-或對-(N，N-二甲基氨基)苯基、鄰-、間-或對-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、鄰-、間-或對-(N-乙基氨基)苯基、鄰-、間-或對-(N，N-二乙基氨基)苯基、鄰-、間-或對-氟苯基、鄰-、間-或對-溴苯基、鄰-、間-或對-氯苯基、鄰-、間-或對-(甲基磺酰氨基)苯基、鄰-、間-或對-(甲基磺酰基)苯基，此外優選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-苯基、2-氨基-3-氯-苯基、2-氨基-4-氯-苯基、2-氨基-5-氯-苯基或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基-苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、對-碘苯基、3，6-二氯4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基-苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
在芳烷基或Het-烷基中的“烷基”是例如亞甲基、亞乙基或亞丙基。
Het是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外優選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-氧雜二唑-4-或-5-基、1，2，4-氧雜二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異氮茚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-氧雜二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外優選1，3-苯并二噁烷-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環基還可部分或完全被氫化。因此，Het還可以是例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二噁烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧己環-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、α-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外優選2，3-亞甲基二氧基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-亞乙基二氧基苯基、3，4-亞乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲基-二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亞甲基二氧基)-苯基或者3，4-二氫-2H-1，5-benzodioxepin-6-或-7-基，此外優選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代-呋喃基。
式I化合物可具有一或多個手性中心，因此可存在各種立體異構形式。式I包括所有這些形式。
因此，本發明特別涉及式I化合物，其中至少所述基團之一具有如上所述優選的含義之一。一些優選的化合物組可用下面的子結構式Ia至Ij表示，其與式I相符合，其中沒有更詳細描述的基團定義如式I，但是其中在Ia中，R是H或A；在Ib中，R3是單環飽和的、不飽和的或具有1-4個N、O和/或S原子的芳族雜環基，它們可以是未取代的或被下述基團單、二或三取代的Hal、A、OA、＝NH、OH、COOA和/或羰基氧(＝O)，或CONR4R5；在Ic中，R3是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基、2-亞氨基哌啶-1-基、2-亞氨基吡咯烷-1-基、3-亞氨基嗎啉-4-基、2-亞氨基咪唑啉-1-基、2-亞氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內酰胺-1-基(＝2-oxoazepan-1-基)、2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氫-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷(oxazinan)-3-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基氧雜二唑基、噻二唑基、噠嗪基或吡嗪基、任選被Hal、OA、OH、COOA和/或A單或多取代，或CONR4R5；R4和R5彼此獨立地是H或A，R4和R5或者一起是具有3、4或5個碳原子的亞烷基鏈；在Id中，R是H、X、A、X-CO-或A-CO-，R1是H、＝O、Hal、X、A、OH、OA、A-COO-、A-CONH-、A-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-芐基、＝N-OH、＝N-OA、OCH2CH(OH)CH2OH、A-O-CO-(CH2)m-O-、-O(CH2)mCOOH或-O(CH2)mOA，R2是H、Hal或A，R3是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基、2-亞氨基哌啶-1-基、2-亞氨基吡咯烷-1-基、3-亞氨基嗎啉-4-基、2-亞氨基咪唑啉-1-基、2-亞氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內酰胺-1-基(＝2-oxoazepan-1-基)、2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氫-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-oxazinan-3-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、氧雜二唑基、噻二唑基、噠嗪基或吡嗪基、任選被Hal、OA、OH、COOA和/或A單或二取代，或CONR4R5，R4和R5彼此獨立地是H或A，R4和R5或者一起是具有3、4或5個碳原子的亞烷基鏈，X是芳基、芳烷基、Het或Het-烷基，芳基是苯基、萘基或聯苯，每個是未取代的或被Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A，-CH2-COOH或-OCH2COOH單取代、二取代或三取代，Het是有1-4個N、O和/或S原子的單環或雙環飽和、不飽和或芳香雜環基團，其可以是未取代的或是被Hal、A、芐基、環烷基、OH、NH2、NHCONH2、NO2、CN、-CH2-COOH、-CH2CONH2、NHCOA、NR3SO2A、CHO、SO2NH2、SO2A和/或羰基氧單取代、二取代或三取代，A是具有1-10個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，其中，另外有1-7個H原子可被F取代，Hal是F、Cl、Br或I；在Ie中，R是H或A，R1是H、OH、OA、O-烯炳基、O-炔丙基、OCH2CH(OH)CH2OH，A-O-CO-(CH2)m-O-、-O(CH2)mCOOH或-O(CH2)mOA，R2是H、Hal或A，R3是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基或吡嗪基，然選被Hal、OA、OH、COOA和/或A取代，或CONR4R5，R4和R5一起是具有3，4或5個碳原子的亞烷基鏈，A是具有1-10個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，其中，另外有1-7個H原子可以被F取代，Hal是F、Cl、Br或I；在If中，R是H、X、A、X-CO-或A-CO-，R1是H、＝O、Hal、X、A、OH、OA、A-COO-、A-CONH-、A-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-芐基、＝N-OH、NOA、OCH2CH(OH)CH2OH、A-O-CO-(CH2)m-O-、-O(CH2)mCOOH或-O(CH2)mOA，R2是H、Hal或A，R3是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基、2-亞氨基哌啶-1-基、2-亞氨基吡咯烷-1-基、3-亞氨基嗎啉-4-基、2-亞氨基咪唑啉-1-基、2-亞氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內酰胺-1-基(＝2-oxoazepan-1-基)、2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氫-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-oxazinan-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基，X是芳基、芳烷基、Het或Het-烷基，芳基是苯基、萘基或聯苯基，其每個是未取代的或被下述基團單取代、二取代或三取代Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A，-CH2-COOH或-OCH2-COOH，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的單環或雙環飽和、不飽和或芳族雜環基，其可以是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal，A，芐基、環烷基、OH、NH2、NHCONH2、NO2、CN、-CH2-COOH、-OH2-CONH2、NHCOA、NR3SO2A、CHO、SO2NH2、SO2A和/或羰基氧，A是具有1-10個碳原子直鏈、支鏈或環狀烷基，其中、另外有1-7個H原子可以被F取代，Hal是F、Cl，Br或I；在Ig中，R3是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基；在Ih中，R1是H、OH、OA、O-烯丙基、O-炔丙基、OCH2CH(OH)CH2OH、A-O-CO-(CH2)m-O-、-O-(CH2)mCOOH或-O(CH2)mOA；在Ii中A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；在Ij中R是H或A，R1是H、OH、OA、O-烯丙基、O-炔丙基、OCH2C(OH)CH2OH、A-O-CO-(CH2)m-O-、-O(CH2)mCOOH或-O(CH2)mOA，R2是H、Hal或A，R3是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基、任選被A、OH或COOA單取代，A是具有1-10個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，其中，另外有1-7個H原子可以被F取代，Hal是F、Cl、Br或I，和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括所有比例的立體異構體混合物。
另外，式I化合物以及用于其制備的原料用本身已知的方法在已知并且適合所述反應的條件下制備，所述方法如文獻所述(例如權威著作中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。這里還可使用本身已知但是沒有在此進行更詳細描述的不同方法。
如果需要，原料還可以在原位形成，從而它們不與反應混合物分離，而是立即進一步轉化喂式I化合物。
式I化合物可優選通過式II化合物與氯甲酸酯衍生物(例如4-硝基苯基氯甲酸酯)反應得到氨基甲酸酯中間體并隨后與式III化合物反應。
反應通常在惰性溶劑中、在酸-結合劑存在下進行，所述的酸結合劑優選堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或是堿金屬或堿土金屬的其它弱酸鹽，所述的金屬優選鉀、鈉、鈣或銫。還可有利地加入有機堿，如三乙胺、二甲苯胺、吡啶或喹啉。取決于所用的條件，反應時間在幾分鐘和14天之間，反應溫度在約0-150度之間，通常在20-130度之間。
合適的惰性溶劑的實例是水；烴，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇一甲基醚或乙二醇一乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
式II和III的原料化合物通常是已知的。但是，如果它們是新的，可以通過本身已知的方法制備。
式I化合物還可通過式III化合物與式IV化合物反應制備。
這是在如上所述的條件下進行的。
式IV的原料化合物通常是已知的。但是，如果它們是新的，可以通過本身已知的方法制備。
式I化合物還可以通過式V化合物與式VI化合物反應得到。
在式VI的化合物中，L優選是Cl、Br、I，或是反應性修飾的OH基團，諸如活化的酯、imidazolide或具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優選甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優選苯基-或對-甲苯基磺酰氧基)。
用于在一般的酰化反應中活化羧基的的該類基團如文獻所述(例如權威著作中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)。活化的酯在原位形成是有利的，例如通過HOBt或N-羥基丁二酰亞胺加成作用。
反應通常在惰性溶劑中、在酸-結合劑存在下進行，所述的酸結合劑優選堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或是堿金屬或堿土金屬的其它弱酸鹽，所述的金屬優選鉀、鈉、鈣或銫。加入一種有機堿也可以是有利的，所述的有機堿例如是三乙胺、二甲苯胺、吡啶或喹啉，或式IV的胺成分過量。取決于使用的條件，反應時間在幾分鐘和14天之間，反應溫度在約0-150度之間，通常在20-130度之間。合適的惰性溶劑的實例是烴，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇一甲基醚或乙二醇一乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
式VI化合物通常是新的，通過式IV化合物和式VII化合物反應得到。
在式VII化合物中，L′是例如OH和R1′定義如權利要求1。
酯可被皂化，例如用乙酸或用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中在0-100度之間的溫度進行。
式I的堿可以用酸轉化為相關的酸加成鹽，例如通過當量數的堿和酸在惰性溶劑(如乙醇)中反應，隨后蒸發。用于該反應的合適的酸尤其是生成生理學可接受的鹽的那些。因此，可使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(如正磷酸)或氨基磺酸，此外可使用有機酸，尤其是脂族、脂環族、芳脂族、芳族或雜環一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸，和月桂基硫酸。與生理學不能接受的酸形成的鹽，例如苦味酸鹽，可用于式I化合物的分離和/或提純。
另一方面，用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可將式I化合物轉化為相應的金屬鹽，尤其是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或轉化為相應的銨鹽。
還可使用生理學可接受的有機堿，例如乙醇胺。
根據本發明的式I化合物因其分子結構的緣故可以是手性的，并因此可以存在各種對映異構形式。它們因此可以外消旋形式或旋光形式存在。
由于根據本發明的化合物的外消旋物或立體異構體的藥物活性可能不同，可能希望使用對映異構體。這樣的話，最終產物或甚至中間體可通過所屬技術領域的專業人員已知的化學或物理方法分離得到對映異構化合物，或甚至就這樣用于合成。
在外消旋胺的情況下，通過與旋光活性拆解試劑反應從所述混合物形成非對映體。合適的拆解試劑的實例是旋光活性酸，如酒石酸的R和S形式、二乙酰酒石酸、聯苯甲酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適當N-保護的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)，或各種旋光活性樟腦磺酸。此外，有利的是借助旋光活性拆解試劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纖維素或糖的其它衍生物或固定在硅膠上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)。用于此目的的合適的洗脫液是水溶液或醇溶劑混合物，諸如己烷/異丙醇/乙腈，例如比例為82∶15∶3。
本發明還涉及式I化合物和/或其生理學可接受的鹽在制備藥物制劑(尤其是通過非化學方法)中的用途。它們在此可與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑以及如果需要與一種或多種其它活性成分一起轉化為合適的劑型。
本發明還涉及藥劑，其含有至少一種式I化合物和/或其藥學可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體(包括立體異構體的所有比例的混合物)和(如果需要)賦形劑和/或助劑。
這些藥劑可用于人藥或獸藥。合適的賦形劑是有機物或無機物，其適于腸內(例如口服的)、胃腸外或局部給藥，并且不與所述新化合物反應，例如是水、植物油、苯甲醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、膠質、糖(如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。適合口服的尤其是片劑、藥丸、糖衣片劑、膠囊、粉末、顆粒、糖漿、糖汁或滴劑，適合直腸給藥的是栓劑，適合腸胃外給藥的是溶液，優選油基的或含水的溶液，此外還有懸浮液、乳液或植入物，適合局部施用的是軟膏、霜或粉末或還有鼻噴霧劑。所述的新化合物還可以是凍干的，凍干產物例如用于制備注射制劑。所述制劑可以是滅菌的和/或含有助劑，所述助劑例如是潤滑劑、防腐劑、穩定劑和/或韋林試劑、乳化劑、用于調節滲透壓的鹽、緩沖物質、染色劑和香味劑和/或多種其它活性成分(例如一種或多種維生素)。
式I化合物和其生理學可接受的鹽可用于對抗和防止血栓栓塞疾病，如血栓形成、心肌梗死、動脈硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術后的再狹窄、claudicatio intermittens、周期性偏頭痛、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉移。
通常，根據本發明的物質優選的給藥劑量為每劑量單位約1-500毫克，尤其是5-100毫克。日劑量優選約0.02-10毫克/公斤體重。但是，對于每個病人的特定劑量取決于多種的因素，例如取決于使用的特定化合物、年齡、體重、健康一般狀況、性別、飲食、給藥時間和方法、排泄率、藥劑組合物和要進行治療的特定疾病的嚴重性。優選口服。
本發明還涉及藥劑，含有至少一種式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體(包括立體異構體所有比例的混合物)和至少一種其它藥劑活性成分。
本發明還涉及試劑盒，由下述獨立的包裝組成(a)有效量的式I化合物和/或其藥學可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體(包括立體異構體的所有比例混合物)和(b)有效量的另一種藥劑活性成分。
試劑盒包括適當的容器，例如盒、單獨的瓶、袋或者安瓿。試劑盒可以例如包括單獨的安瓿，每個安瓿盛有有效量的溶解或凍干形式的式I化合物和/或其藥學可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體(包括立體異構體所有比例的混合物)和有效量的另一種藥劑活性成分。
本發明還涉及式I化合物和/或其藥學可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體(包括立體異構體所有比例的混合物)與至少一種其它的藥劑活性成分結合制備藥劑的用途，所述藥劑用于治療形成血栓、心肌梗死、動脈硬化、炎癥、中風、心絞痛、血管成形術后再狹窄、claudicatio intermittens、偏頭痛、耳鳴、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉移。
在上下文中，所有溫度是攝氏度。在下文實施例中，“常規處理”是指如有必要，加水；如有必要，調節pH值至2-10，根據最終產品的情況；混合物用用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取；分離各相；有機相用硫酸鈉干燥然后蒸發；產品用色譜法在硅膠上提純和/或通過結晶提純。Rf在硅膠上評價；洗脫液∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質譜(MS)El(電子碰撞電離)M+ESI(電噴射電離)(M+H)+FAB(快原子轟擊)(M+H)+實施例1用類似于下述流程的方法制備1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺(″A1″)
1.0.76克(4.076mmol)的氨苯基吡啶酮2和1.008克(4.076mmol)的2-乙氧基-1，2-二氫化氮雜萘-1-羧酸乙酯先后在攪拌下在室溫加入到1.0克(4.076mmol)的BOC甲氧基脯氨酸1在15毫升甲苯中的懸浮液中。混合物接著在該溫度攪拌18小時，然后進行常規處理，得到1.53克(90.8％)的BOC-脯氨酸N-酰苯胺衍生物3粗產物；MS-El(M+)414。
2.在室溫下加入1.5克(3.628mmol)3溶于20毫升二噁烷和20毫升在二噁烷中4N的HCl，混合物在該溫度攪拌2小時，然后進行常規處理，得到0.94克(74.1％)的脯氨酸N-酰苯胺鹽酸衍生物4粗產物。
3.202毫克(1.001mmol)4-硝基苯基氯甲酸酯5、118毫克(1.001mmol)的4-乙炔基苯胺和0.081毫升(1.001mmol)的吡啶在10毫升二氯甲烷中在室溫在氮氣保護氣氛下攪拌1小時。接著加入350mg(1.001mmol)的4和在5毫升二氯甲烷中的0.511毫升(3.003mmol)的N-乙基二異丙基胺。生成物懸浮液在室溫再攪拌2小時，然后進行常規處理，得到185mg(40.5％)的″A1″；MS-El(M+)457。
可類似地得到以下化合物1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺(″A2″)、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺(″A3″)、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-基)苯基]1-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R)-吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基])-(2R)-吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺，m.p.191-192攝氏度；1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、
1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基}(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺。
實施例2類似于實施例1得到下述化合物1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基])-(2R)-4-吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺。
實施例3類似于實施例1得到下述化合物
1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(5-甲基吡唑-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(5-甲基吡唑-1-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(5-甲基吡唑-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(5-甲基吡唑-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]}-(2R，4R)-吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺。
實施例4類似于實施例1得到下述化合物1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺(″A4-1″)、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺(″A4-2″)、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2S，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2S，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]1-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2S，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺(″A4-3″)、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-乙氧羰基-1H-吲哚-5-基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺(″A4-4″)、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺(″A4-5″)、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-炔丙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺(″A4-6″)、1-[(4-乙炔基苯基)2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-炔丙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-炔丙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2，3-二羥基丙氧基)吡咯烷-1，2-羧酰胺(″A4-7″)、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-甲氧基羰基-4-羥基吡咯烷-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺(″A4-8″)，m.p.103攝氏度；1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(甲氧基乙氧基)吡咯烷-1，2-二羧酰胺(″A4-9″)、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(甲氧基羰基甲氧基)吡咯烷-1，2-二羧酰胺(″A4-10″)、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(羧基甲氧基)吡咯烷-1，2-二羧酰胺(″A4-11″)、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(6-甲基-3-氧代-2H-噠嗪-2-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺(″A4-12″)、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(甲氧基乙氧基)吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(甲氧基乙氧基)吡咯烷-1，2-二羧酰胺。
藥理學數據(對受體的親和性)
以下實施例涉及藥劑實施例A注射小瓶100克式I活性成分和5克磷酸氫二鈉在3L的雙蒸水中的溶液用2N鹽酸調節到pH值6.5，無菌過濾，轉入注射小瓶中，在無菌條件下凍干，在無菌條件下密封。每個注射小瓶含5毫克的活性成分。
實施例B栓劑20克式I活性成分與100克大豆磷脂和1400克可可脂的混合物熔化，倒入模子中，冷卻。每個栓劑含20毫克的活性成分。
實施例C溶液用1克式I活性成分、9.38克NaH2PO4.H2O、28.48克的Na2HPO4.12H2O和0.1克苯扎氯銨在940毫升雙蒸水中制備溶液。調節pH值到6.8，將溶液制成1L，輻照消毒。該溶液可用于制成滴眼劑。
實施例D油膏500毫克式I活性成分與99.5克的凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑1公斤式I活性成分、4公斤乳糖、1.2公斤馬鈴薯淀粉、0.2公斤滑石和0.1公斤的硬脂酸鎂用常規方法壓片，每片含10毫克活性成分。
實施例F糖衣片類似于實施例E壓片，接著用常規方法用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和染料包衣。
實施例G膠囊將2公斤式I活性成分用常規方式裝入硬膠質膠囊，每個膠囊含20毫克的那活性成分。
實施例H安瓿1公斤式I活性成分在60L雙蒸水中的溶液無菌過濾，轉入安瓿，在無菌條件下凍干，在無菌條件下密封。每個安瓿含10毫克的活性成分。
權利要求
1.式I化合物 其中R是H、X、A、X-CO-或A-CO-，R1是H、＝O、Hal、X、A、OH、OA、A-COO-、A-CONH-、A-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-芐基、＝N-OH、＝N-OA、OCH2CH(OH)CH2OH、A-O-CO-(CH2)m-O-、-O(CH2)mCOOH或-O(CH2)mOA，R2是H、Hal或A，R3是單環飽和的、不飽和的或具有從1到4個N、O和/或S原子的芳族雜環基，其可以是未取代的或被下述基團單-、二-或三-取代Hal、A、OA、CN、(CH2)n-OH、NR4R5、＝NH、＝N-OH、＝N-OA、COOA和/或羰基氧(＝O)，或CONR4R5，R2和R3一起是-CH＝CH-NH-或-CH2-CH2-NH，其中一個H原子可以被A-CO-或A-O-CO-取代，R4和R5彼此獨立地是H或A，R4和R5或者一起是具有3、4或5個碳原子的亞烷基鏈，其還可被A，Hal，OA和/或羰基氧(＝CO)取代，X是芳基、芳烷基、Het或Het-烷基，芳基是苯基、萘基或聯苯，它們中的每個是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COCH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A、-CH2-COOH或-OCH2-COOH，Het是單或雙環飽和、不飽和或含有1-4個N、O和/或S原子的芳族雜環基，其可以是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal、A、芐基、環烷基、OH、NH2、NHCONH2、NO2、CN、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、NHCOA、NR3SO2A、CHO、SO2NH2、SO2A和/或羰基氧，A是具有1-10個碳原子非支鏈的、支鏈的或環狀的烷基，其中還有1-7個H原子可被F和/或氯取代，Hal是F、Cl、Br或I，m是1、2、3、4、5或6，n是0、1、2、3、4、5或6，和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括立體異構體的所有比例的混合物。
2.根據權利要求1的化合物，其中R是H或A，和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括所有比例的立體異構體混合物。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R3是單環飽和的、不飽和的或具有1-4個N、O和/或S原子的芳族雜環基，它們可以是未取代的或被下述基團單、二或三取代的Hal、A、OA、＝NH、OH、COOA和/或羰基氧(＝O)，或CONR4R5，和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括所有比例的立體異構體混合物。
4.根據權利要求1-3一項或多項的化合物，其中R3是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基、2-亞氨基哌啶-1-基、2-亞氨基吡咯烷-1-基、3-亞氨基嗎啉-4-基、2-亞氨基咪唑啉-1-基、2-亞氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內酰胺-1-基(＝2-oxoazepan-1-基)、2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氫-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷(oxazinan)-3-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基氧雜二唑基、噻二唑基、噠嗪基或吡嗪基、任選被Hal、OA、OH、COOA和/或A單或多取代，或CONR4R5；R4和R5彼此獨立地是H或A，R4和R5或者一起是具有3、4或5個碳原子的亞烷基鏈，和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括所有比例的立體異構體混合物。
5.根據權利要求1-4一項或多項的化合物，其中R是H、X、A、X-CO-或A-CO-，R1是H、＝O、Hal、X、A、OH、OA、A-COO-、A-CONH-、A-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-芐基、＝N-OH、＝N-OA、OCH2CH(OH)CH2OH、A-O-CO-(CH2)m-O-，-O(CH2)mCOOH或-O(CH2)mOA，R2是H、Hal或A，R3是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基、2-亞氨基哌啶-1-基、2-亞氨基吡咯烷-1-基、3-亞氨基嗎啉-4-基、2-亞氨基咪唑啉-1-基、2-亞氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內酰胺-1-基(＝2-oxoazepan-1-基)、2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氫-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-oxazinan-3-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、氧雜二唑基、噻二唑基、噠嗪基或吡嗪基、任選被Hal、OA、OH、COOA和/或A單或二取代，或CONR4R5，R4和R5彼此獨立地是H或A，R4和R5或者一起是具有3、4或5個碳原子的亞烷基鏈，X是芳基、芳烷基、Het或Het-烷基，芳基是苯基、萘基或聯苯，每個是未取代的或被Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A、-CH2-COOH或-OCH2COOH單取代、二取代或三取代，Het是有1-4個N、O和/或S原子的單環或雙環飽和、不飽和或芳香雜環基團，其可以是未取代的或是被Hal、A、芐基、環烷基、OH、NH2、NHCONH2、NO2、CN、-CH2-COOH、-CH2CONH2、NHCOA、NR3SO2A、CHO、SO2NH2、SO2A和/或羰基氧單取代、二取代或三取代，A是具有1-10個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，其中，另外有1-7個H原子可被F取代，Hal是F、Cl、Br或I，和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括所有比例的立體異構體混合物。
6.根據權利要求1-5一項或多項的化合物，其中R是H或A，R1是H、OH、OA、O-烯炳基、O-炔丙基、OCH2CH(OH)CH2OH，A-O-CO-(CH2)m-O-，-O(CH2)mCOOH或-O(CH2)mOA，R2是H、Hal或A，R3是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基或吡嗪基，然選被Hal、OA、OH、COOA和/或A取代，或CONR4R5，R4和R5一起是具有3，4或5個碳原子的亞烷基鏈，A是具有1-10個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，其中，另外有1-7個H原子可以被F取代，Hal是F、Cl、Br或I；和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括所有比例的立體異構體混合物。
7.根據權利要求1-6一項或多項的化合物，其中R是H、X、A、X-CO-或A-CO-，R1是H、＝O、Hal、X、A、OH、OA、A-COO-、A-CONH-、A-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-芐基、＝N-OH、NOA、OCH2CH(OH)CH2OH、A-O-CO-(CH2)m-O-、-O(CH2)mCOOH或-O(CH2)mOA，R2是H、Hal或A，R3是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基、2-亞氨基哌啶-1-基、2-亞氨基吡咯烷-1-基、3-亞氨基嗎啉-4-基、2-亞氨基咪唑啉-1-基、2-亞氨基-1H-吡嗪-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內酰胺-1-基(＝2-oxoazepan-1-基)、2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氫-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-oxazinan-3-基或4H-1，4-噁嗪-4-基，X是芳基、芳烷基、Het或Het-烷基，芳基是苯基、萘基或聯苯基，其每個是未取代的或被下述基團單取代、二取代或三取代Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A，-CH2-COOH或-OCH2-COOH，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的單環或雙環飽和、不飽和或芳族雜環基，其可以是未取代的或被下述基團單、二或三取代Hal，A，芐基、環烷基、OH、NH2、NHCONH2、NO2、CN、-CH2-COOH、-OH2-CONH2、NHCOA、NR3SO2A、CHO、SO2NH2、SO2A和/或羰基氧，A是具有1-10個碳原子直鏈、支鏈或環狀烷基，其中、另外有1-7個H原子可以被F取代，Hal是F、Cl，Br或I，和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括所有比例的立體異構體混合物。
8.根據權利要求1-7一項或多項的化合物，其中R3是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基，和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括所有比例的立體異構體混合物。
9.根據權利要求1-8一項或多項的化合物，其中R1是H、OH、OA、O-烯丙基、O-炔丙基、OCH2CH(OH)CH2OH、A-O-CO-(CH2)m-O-、-O-(CH2)mCOOH或-O(CH2)mOA，和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括所有比例的立體異構體混合物。
10.根據權利要求1-9一項或多項的化合物，其中A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括所有比例的立體異構體混合物。
11.根據權利要求1-10一項或多項的化合物，其中R是H或A，R1是H、OH、OA、O-烯丙基、O-炔丙基、OCH2C(OH)CH2OH、A-O-CO-(CH2)m-O-、-O(CH2)mCOOH或-O(CH2)mOA，R2是H、Hal或A，R3是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-1H-吡嗪-1-基、2-氧代咪唑啉-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基、任選被A、OH或COOA單取代，A是具有1-10個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，其中，另外有1-7個H原子可以被F取代，Hal是F、Cl、Br或I，和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括所有比例的立體異構體混合物。
12.根據權利要求1的化合物，1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-基)苯基]1-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(2R)-吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基])-(2R)-吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基}(2R，4R)4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2S，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2S，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]1-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2S，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-乙氧羰基-1H-吲哚-5-基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲氧基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-炔丙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-炔丙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-炔丙氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2，3-二羥基丙氧基)吡咯烷-1，2-羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(2-甲氧基羰基-4-羥基吡咯烷-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2S，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(甲氧基乙氧基)吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(甲氧基羰基甲氧基)吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(羧基甲氧基)吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[4-(6-甲基-3-氧代-2H-噠嗪-2-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(甲氧基乙氧基)吡咯烷-1，2-二羧酰胺、1-[(4-乙炔基苯基)]-2-{[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(甲氧基乙氧基)吡咯烷-1，2-二羧酰胺，和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括所有比例的立體異構體混合物。
13.根據權利要求1-7的式I化合物和其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體的制備方法，其特征在于a)式II化合物 其中R如權利要求1中定義，與氯甲酸衍生物反應得到氨基甲酸酯衍生物中間體，其隨后與式III化合物反應 其中R1、R2和R3如權利要求1中定義，或b)式III化合物與式IV化合物反應 其中R如權利要求1中定義，或c)式V化合物 其中R2和R3如權利要求1中定義，與式VI化合物反應， 其中L是Cl、Br、I或游離的或反應性官能修飾的OH基團，和R和R1如權利要求1中定義，和/或式I的堿或酸轉化為其鹽之一。
14.根據權利要求1-12一項或多項的式I化合物作為凝血因子Xa抑制劑。
15.根據權利要求1-12一項或多項的式I化合物作為凝血因子VIIa的抑制劑。
16.藥物，含有至少一種根據權利要求1-12一項或多項的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括所有比例的立體異構體混合物，以及，如果需要，賦形劑和/或助劑。
17.藥物，含有至少一種根據權利要求1-12一項或多項的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括所有比例的立體異構體混合物，和至少一種另外的藥劑活性成分。
18.根據權利要求1-12的一項或多項的化合物和/或其生理學可接受的鹽和溶劑化物用于制備藥劑的用途，所述藥劑用于治療形成血栓、心肌梗死、動脈硬化、炎癥中風、心絞痛、血管成形術后的再狹窄、claudicatio intermittens、周期性偏頭痛、耳鳴、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉移。
19.試劑盒，由下述獨立的包裝組成(a)有效量的根據權利要求1-12一項或多項的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括所有比例的立體異構體混合物，和(b)有效量的另一種藥劑活性成分。
20.根據權利要求1-12的一項或多項的化合物和/或其藥學上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構體，包括所有比例的立體異構體混合物，和至少一種另外的藥劑活性成分結合用于制備藥劑的用途，所述藥劑用于治療形成血栓、心肌梗死、動脈硬化、炎癥中風、心絞痛、血管成形術后的再狹窄、claudicatio intermittens、周期性偏頭痛、耳鳴、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉移。
全文摘要
式(I)的新化合物，其中R、R
文檔編號C07C275/26GK1809346SQ200480016955
公開日2006年7月26日 申請日期2004年5月27日 優先權日2003年6月18日
發明者W·梅德爾斯基, C·查克拉基迪斯, D·多爾施, B·切贊內, J·格萊茨 申請人:默克專利股份公司