專利名稱：孟魯司特鈉的多晶型的制作方法
背景技術：
孟魯司特鈉是順爾寧(SINGULAIR_)的活性藥用成分，它被批準用于哮喘和變應性鼻炎的治療。孟魯司特的分子結構如下所示 孟魯司特鈉描述于美國專利5,565,473中。孟魯司特鈉的晶型(下文稱作“A型”)描述于美國專利5,614,632中。
發明概述本發明提供一種新晶型的孟魯司特鈉及其制備方法，它在藥物制備方面的用途，和新的孟魯司特鈉:乙腈溶劑合物。
圖的簡述
圖1表示A型孟魯司特鈉、B型孟魯司特鈉、孟魯司特鈉:乙腈單溶劑合物和孟魯司特鈉:乙腈半溶劑合物的X-射線粉末衍射花樣。
圖2表示A型孟魯司特鈉、B型孟魯司特鈉、孟魯司特鈉:乙腈單溶劑合物和孟魯司特鈉:乙腈半溶劑合物的13C CPMAS NMR光譜。
圖3表示作為氮氣中CH3CN分壓力的函數的A型孟魯司特的CH3CN吸著等溫線(圖3(a))和B型孟魯司特的CH3CN吸著等溫線(圖3(b))。表示20℃(圓形)和40℃(三角形)下的測量。所吸著的CH3CN質量已被轉換為摩爾比，并示出用外推法對溶劑合物含量的推算。
發明詳述一方面，本發明提供一種新的多晶型(下文稱作“B型”)的孟魯司特鈉，其特征在于，下列X-射線粉末衍射峰位置(vs＝非常強，s＝強，m＝中，w＝弱)；列出A型峰以便比較
特別是，在2θ＝5.4、5.7、9.5、10.4、17.1、18.7和21.6處的峰是B型特有的。A型和B型的有代表性的X-射線粉末衍射花樣和13C固態NMR譜圖各列于圖1和圖2。
另一方面，本發明提供一種藥用組合物，它含有治療有效量的B型孟魯司特鈉和藥學上可接受的載體。
第三方面，本發明提供晶狀B型孟魯司特鈉的制備方法，它包括使孟魯司特鈉:乙腈單溶劑合物轉化為孟魯司特鈉:乙腈半溶劑合物，再從所述半溶劑合物中除去乙腈，得到B型孟魯司特鈉。
第四方面，本發明提供B型孟魯司特鈉在制備治療白三烯介導的疾病的藥物中的用途。
第五方面，本發明提供基本不含非晶形孟魯司特鈉的A型孟魯司特鈉的制備方法，它包括1)收集孟魯司特鈉:乙腈單溶劑合物；和2)從孟魯司特鈉:乙腈單溶劑合物中除去乙腈，得到基本不含非晶形孟魯司特鈉的所述A型孟魯司特鈉。
第六方面，本發明提供選自孟魯司特鈉:乙腈單溶劑合物[乙腈∶孟魯司特鈉之摩爾比1∶1]和孟魯司特鈉:乙腈半溶劑合物[乙腈∶孟魯司特鈉之摩爾比2∶1]的孟魯司特鈉的新的晶狀乙腈溶劑合物，其中的單溶劑合物和半溶劑合物的特征在于以下給出的13C固態NMR和X-射線粉末衍射峰位置。單溶劑合物和半溶劑合物的代表性的X-射線粉末衍射花樣和13C固態NMR譜圖分別示于圖1和圖2。
13C固態CPMAS NMR
*同位素化學位移，約(+/-0.5ppm)，通過設定甘氨酸的羰基共振至176.08ppm對照確定。
**乙腈峰表示溶劑合物晶型；剩余峰是相對良好分辯(與其它晶型的譜圖中的峰比較)的共振或具有明顯不同的多重峰形狀(相對其它晶型的多重峰形狀)的共振，如在孟魯司特鈉多晶型物和溶劑合物的特征中描述的條件下所觀察到的。
X-射線粉末衍射
B型孟魯司特鈉與A型原料的用途相同，可與A型原料相同方式用于白三烯介導的疾病和病癥的治療和預防。白三烯拮抗劑例如孟魯司特可用于治療特別是哮喘、變應性鼻炎(包括季節性和全年性鼻炎)、特應性皮炎、慢性蕁麻疹、竇炎、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、結膜炎包括鼻結膜炎(rhinoconjunctivitis)、偏頭痛、囊性纖維化和繼發于病毒(例如呼吸道合胞病毒)細支氣管炎的喘鳴等。
對哮喘的治療，可按照成人每天約10mg，兒童每天約2-5mg的確定劑量給予患者B型孟魯司特鈉。然而，根據要治療的疾病的性質和嚴重性和具體患者的年齡、體重和反應，所述劑量的大小可以變化；本領域普通技術水平的內科醫生能夠根據患者的個體特點和需要，向上或向下調整常用劑量，以設計合適的劑量和給藥方案。
對變應性鼻炎(包括季節性和全年性鼻炎)的治療，可按照成人每天約10mg，兒童每天約2-5mg的確定劑量給予患者B型孟魯司特鈉。然而，根據要治療的疾病的性質和嚴重性和具體患者的年齡、體重和反應，所述劑量的大小可以變化；本領域普通技術水平的內科醫生能夠根據患者的個體特點和需要，向上或向下調整常用劑量，以設計適用劑量和劑量方案。
對特應性皮炎的治療，可按照成人每天約10mg，兒童每天約2-5mg的劑量給予患者B型孟魯司特鈉。然而，根據要治療的疾病的性質和嚴重性和具體患者的年齡、體重和反應，所述劑量的大小可以變化；本領域普通技術水平的內科醫生能夠根據患者的個體特點和需要，向上或向下調整常用劑量，以設計適用劑量和劑量方案。
對慢性蕁麻疹的治療，可按照成人每天約10mg，兒童每天約2-5mg的劑量給予患者B型孟魯司特鈉。然而，根據要治療的疾病的性質和嚴重性和具體患者的年齡、體重和反應，所述劑量的大小可以變化；本領域普通技術水平的內科醫生能夠根據患者的個體特點和需要，向上或向下調整常用劑量，以設計適用劑量和劑量方案。
對竇炎的治療，可按照成人每天約10mg，兒童每天約2-5mg的劑量給予患者B型孟魯司特鈉。然而，根據要治療的疾病的性質和嚴重性和具體患者的年齡、體重和反應，所述劑量的大小可以變化；本領域普通技術水平的內科醫生能夠根據患者的個體特點和需要，向上或向下調整常用劑量，以設計適用劑量和劑量方案。
對鼻息肉的治療，可按照成人每天約10mg，兒童每天約2-5mg的劑量給予患者B型孟魯司特鈉。然而，根據要治療的疾病的性質和嚴重性和具體患者的年齡、體重和反應，所述劑量的大小可以變化；本領域普通技術水平的內科醫生能夠根據患者的個體特點和需要，向上或向下調整常用劑量，以設計適用劑量和劑量方案。
對慢性阻塞性肺病(COPD)的治療，可按照成人每天約10mg，兒童每天約2-5mg的劑量給予患者B型孟魯司特鈉。然而，根據要治療的疾病的性質和嚴重性和具體患者的年齡、體重和反應，所述劑量的大小可以變化；本領域普通技術水平的內科醫生能夠根據患者的個體特點和需要，向上或向下調整常用劑量，以設計適用劑量和劑量方案。
對結膜炎(包括鼻結膜炎)的治療，可按照成人每天約10mg，兒童每天約2-5mg的劑量給予患者B型孟魯司特鈉。然而，根據要治療的疾病的性質和嚴重性和具體患者的年齡、體重和反應，所述劑量的大小可以變化；本領域普通技術水平的內科醫生能夠根據患者的個體特點和需要，向上或向下調整常用劑量，以設計適用劑量和劑量方案。
對囊性纖維化的治療，可按照成人每天約10mg，兒童每天約2-5mg的劑量給予患者B型孟魯司特鈉。然而，根據要治療的疾病的性質和嚴重性和具體患者的年齡、體重和反應，所述劑量的大小可以變化；本領域普通技術水平的內科醫生能夠根據患者的個體特點和需要，向上或向下調整常用劑量，以設計適用劑量和劑量方案。
對喘鳴兒童綜合征或與病毒性(例如呼吸道合胞病毒)細支氣管炎有關的呼吸道癥狀的治療，可按照成人每天約10mg，兒童每天約2-5mg的劑量給予患者B型孟魯司特鈉。然而，根據要治療的疾病的性質和嚴重性和具體患者的年齡、體重和反應，所述劑量的大小可以變化；本領域普通技術水平的內科醫生能夠根據患者的個體特點和需要，向上或向下調整常用劑量，以設計適用劑量和劑量方案。
B型孟魯司特鈉可用于藥物的制備，所述藥物用于治療白三烯介導的疾病例如上述那些。可以采用任何合適的給藥途徑提供給哺乳動物尤其是人有效劑量的本發明化合物。例如，可經口、直腸、局部、腸胃外、眼、肺、鼻等途徑給藥。劑型包括片劑、糖錠劑、分散劑、懸液、溶液、膠囊、乳膏劑、軟膏劑、氣溶膠、鼻噴霧劑等。孟魯司特鈉的優選的給藥途徑是經口給藥，例如，用片劑、膠囊或口服顆粒制劑。
所述組合物包括適用于經口、直腸、局部、腸胃外(包括皮下、肌肉和靜脈內)、眼(眼用的)、肺(鼻或口腔吸入)或鼻內給藥的組合物，盡管任何給定情況下的最適用途徑將取決于要治療的病癥的性質和嚴重性，取決于所述活性成分的性質。它們可方便地以單位劑型存在并通過藥學領域熟知的任何方法制備。
B型孟魯司特鈉可用于制備吸入組合物，例如從加壓容器(pack)或噴霧器噴出的氣溶膠噴霧形式，或可配制的粉末和可在吹入粉末吸入裝置的幫助下被吸入的粉末組合物。優選的吸入傳遞系統是定量劑量吸入(MDI)氣溶膠，它可配制成所述活性成分在合適的推進劑例如碳氟化合物或烴中的懸液或溶液；或干粉吸入裝置。
根據本領域熟知的常規藥物配制方法，B型孟魯司特鈉可用于制備局部組合物，例如透皮裝置、氣溶膠、乳膏劑、軟膏劑、洗劑、撲粉、鼻噴霧劑等。
在實際使用中，根據常用藥物混合技術，B型孟魯司特可作為與藥用載體密切地混合的活性成分。根據給藥例如口服或胃腸外(包括靜脈)給予所需的制劑形式，所述載體可呈現各種形式。在制備口服劑型的組合物時，在口服液體制劑例如懸液、酏劑和溶液的情況下，可使用任何常用藥用溶媒質，例如，水、二醇、油、乙醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；或在口服固體制劑例如散劑、膠囊和片劑的情況下，可以使用載體，例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑等，固體口服制劑優選于液體制劑。由于給藥方便，片劑和膠囊是最有利的口服劑量單位形式，其中顯然采用固體藥用載體。如需要，可用標準的含水或不含水技術對片劑包衣。
適用于口服給藥的本發明藥用組合物可作為分散單位存在，例如分別含有預定量的所述活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑，作為粉劑或粒劑或作為在含水液體、不含水液體中的溶液或懸液存在，作為水包油乳液或油包水液體乳液存在。用任何藥學方法可制備這類組合物，但所有的方法包括使活性成分與載體(其組成一種或多種必需成分)混合的步驟。一般地，通過所述活性成分與液體載體或細分過的固體載體或二者均勻和密切混合制備所述組合物，然后，如需要，將所述產物成形為所需的形式。例如，任選與一種或多種必需的輔助成分一起，通過壓制或模制可制備片劑。用合適的設備壓制任選與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的呈自由流動形式例如粉末或顆粒的活性成分，可制備壓制片。用適用設備模制用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物的混合物，制備模制片。理想地，各片劑含有約2.5mg-約20mg的所述活性成分，各扁囊或膠囊含有約2.5-約20mg的所述活性成分。
經由孟魯司特鈉:乙腈單溶劑合物，從孟魯司特鈉:乙腈半溶劑合物得到B型孟魯司特鈉。在很少甚或完全不攪拌或攪動下，通過使溶液狀態、固體非晶形、A型、或它們的任何組合的孟魯司特鈉與乙腈接觸，可制備單溶劑合物。因此，在很少甚或完全不攪拌或攪動下，將非晶形孟魯司特鈉或非晶形和A型孟魯司特鈉的混合物放入液體乙腈中，得到孟魯司特鈉:乙腈單溶劑合物。在有助于的產物生成的任何溫度，例如從室溫至約80℃，更進一步在約55-約75℃下進行所述轉化。在另一方法中，在室溫或升高的溫度下，使A型暴露于30％乙腈蒸氣或其更高飽和壓力的乙腈蒸氣，生成結晶孟魯司特鈉:乙腈單溶劑合物。為制備B型孟魯司特鈉，采用上述方法原位生成孟魯司特鈉:乙腈單溶劑合物，并且不用分離，直接轉化為半溶劑合物。
在有利于產物生成的溫度，例如室溫-約80℃或從約25-約75℃下，通過攪拌或攪動液體乙腈中的所述單溶劑合物(分離或原位生成的)，制備所述半溶劑合物。可過濾收集所述半溶劑合物。例如，通過干燥例如室溫下的空氣干燥，從孟魯司特鈉:乙腈半溶劑合物中除去乙腈，得到B型孟魯司特鈉。在暴露于乙腈液體或5％或更高的飽和壓力下的乙腈蒸氣，B型可轉變回所述半溶劑合物。
本發明也提供基本不含非晶形孟魯司特鈉的A型孟魯司特鈉的制備方法，它包括收集孟魯司特:乙腈單溶劑合物，從所述單溶劑合物中除去乙腈，得到基本不含非晶形原料的A型孟魯司特鈉。因此，要短促攪拌(例如攪拌1小時或更少)乙腈中的孟魯司特鈉(非晶形或非晶形和A型的組合)，以分散所述固體。收集生成的單溶劑合物，例如通過干燥例如室溫下空氣干燥除去乙腈，得到基本不含非晶形孟魯司特鈉的A型孟魯司特鈉。應干燥所述單溶劑合物而獲得的A型顯示出29(+/-2)J/g的熔融焓(melting enthalpies)。
孟魯司特鈉多晶型物和溶劑合物的特征用下列方法對孟魯司特鈉的A型和B型多晶型物及孟魯司特鈉乙腈單溶劑合物和半溶劑合物進行特征鑒定(a)環境掃描電子顯微鏡(ESEM)用Phillips-Electroscan 2010 ESEM測定樣品。使孟魯司特鈉粉末附著于采用雙面碳帶的標準鋁制管端(stub)。于18mA(室壓2mbar)下于空氣中，用SPI-Module Sputter Coater，用金包覆樣品10秒鐘。用下列條件成像束電壓(beam voltage)＝15kV；燈絲電流＝1.75mA；發射電流＝39μA；工作位距＝7-14mm；而室壓＝3.5-5.0torr。
兩種晶型有針狀形態。在較高放大率下，A型針狀物似乎比B型針狀物現得更粗和更堅硬。
(b)粉末X-射線衍射(XRD)用裝有平行發光光學器件的Bruker-Siemens D5000衍射儀和Anton-Paar TTK載物臺收集粉末XRD花樣。松散地將樣品裝入標準Cr/Cu樣品夾具，用玻璃滑片使其平整。用下列參數收集花樣管電壓＝40KV；管電流＝40mA；聯鎖對(locked-couple)掃描；2θ范圍＝4-40°；步長＝0.02°；步驟時間＝10s。
四種晶型的代表性粉末X-射線衍射花樣示于圖1中。所有四種花樣均不相同。所述四種晶型的選擇峰的位置在上文中有描述。
(c)核磁共振在50.28MHz用13C和52.89MHz用23Na操作，用窄孔磁鐵、超聲Doty探針和Varian Unity光譜儀得到固態室溫MAS NMR譜圖。將樣品裝入帶Kel-F蓋子的4-mm鋯或SiN轉子。用KBr和用甘氨酸優化過的1H頻率確定磁角。積極控制MAS旋轉速度在5Hz之內。
得到高結晶性的孟魯司特樣品的1H-13C CPMAS譜圖。全部譜圖通過設置甘氨酸羰基至176.08ppm作為參照。過程包括一級相校正而無切趾法。參數循環延遲＝3秒，接觸時間＝2ms，MAS速度＝7200Hz，1H 90°＝3.7μs，CP電源＝67kHz，去偶合＝125kHz，掃頻寬度＝25kHz，掃描＝4096-8192，采集時間＝50ms。
圖2表示四種晶型的代表性13C固態NMR CPMAS譜圖。所述圖形均不相同；然而，只有溶劑合物譜圖有較窄的譜線，它被預期為有優異構象次序的晶型。溶劑合物在0-1ppm附近的峰是乙腈。半溶劑合物在27和55ppm處有峰，它從其它晶型的譜圖中完全分辨出來。所有譜圖表明每化學位點有多重共振的峰-顯示帶多重分子構象(構象異構體)的復合物單元。例如，單溶劑合物顯示在醇碳(72-77ppm)處有三個峰。該位點有兩個完全可與其它晶型分辨開的峰。
A型和B型無窄峰表明這些晶型在其單元的所有部分有重要的構象無序。這對去溶劑晶型而言是常見的。半溶劑合物譜圖中的峰有窄峰和寬峰部分。這表明，這種特殊樣品或者是半溶劑合物和B型的混合物，或者在半溶劑合物的單元內存在有限的無序。在NMR樣品管中要控制CH3CN(和水)蒸氣壓/濕度是困難的。為達到必需的旋轉速度，不得不從所述粉末中除去所有的液體CH3CN，且所述管可滲透蒸氣。為此理由，在獲取數據期間，所述樣品可含未知量的CH3CN和水。經23Na固態NMR MAS譜圖確定A型、B型和半溶劑合物晶型中存在有限的局部構象無序。
(d)動態蒸氣吸附于20和40℃用表面測定系統DVS-1000測定重量的氣體吸附天平確定乙腈蒸氣吸附等溫線。將約20-30mg A型或B型孟魯司特鈉置于微量天平上，并在氮氣中以每分鐘100cc暴露于乙腈蒸氣。乙腈蒸氣壓從飽和蒸氣壓的0％離散地遞增到95％，再回到0％。紀錄每個壓力值下的平衡乙腈吸附。將平衡定義為每個點下每分鐘所述樣品質量變化低于0.002-0.003％。
圖3(a)表示，經氣態CH3CN的吸附和脫附，單溶劑合物和A型的互變。以A型開始(不含CH3CN)，增加蒸氣壓穩定提高吸附，伴隨不連續的跳躍，表明于約50-60％相對壓力下生成溶劑合物。脫附期間，逆跳躍發生于約20％。溶劑合物吸附數據區間外推至0％，得到比率為1.1的CH3CN/孟魯司特鈉。
用類似的方法，圖3(b)表示經氣態CH3CN的吸附和脫附，半溶劑合物和B型的互變。以B型開始(不含CH3CN)，增加蒸氣壓穩定提高吸附。吸附期間無不連續的跳躍，但卻有明顯的脫附滯后現象，在低于5％相對壓力下有明顯的不連續損耗，這表明在前的溶劑合物生成。溶劑合物吸附數據區間外推至0％，得到比率為0.45的CH3CN/孟魯司特鈉。
A型和B型可認為是脫溶劑晶型。
(e)熱分析用Mettler-Toledo DSC30模件進行示差掃描量熱法(DSC)。對干燥樣品，將孟魯司特鈉加入40μl在蓋內有小孔的標準密封鋁鍋中。在所有情況下，用約3-8mg的樣品。加熱程序由以上步驟組成5℃/分鐘加熱到100℃[Tg上的干燥和松馳]，5℃/分鐘冷卻到30℃，最終，5℃/分鐘加熱到170℃。由最終加熱掃描中的熔化吸熱線確定熔點(開始和最大)和熔融熱函。由躍遷中點得到玻璃化轉變溫度。用Mettler STARev.6.0軟件收集和分析數據。
A型和B型樣品的熔化痕量一致表示A型比B型有更高的熔融熱函。A型通常顯示的熔化開始溫度比B型的更高；但由于熔化溫度受晶體顆粒大小影響的事實而使結果變得復雜。總之，結果表明A型比B型更具熱力學穩定性。
為評估溶劑合物樣品，將孟魯司特粉末(A型或B型)加到7-mm不銹鋼中壓鍋中。加入過量乙腈，密封(維通橡膠O型環(viton o-ring))該鍋。該方法原位生成各溶劑合物。除略去最初的干燥步驟外，該加熱程序與上述完全相同。對孟魯司特質量的熱函進行重正化(renormalized)。
所制備的溶劑合物形式的熔化痕量表明，在全部有意義的溫度下，半溶劑合物比單溶劑合物更穩定。半溶劑合物的熔化開始溫度比單溶劑合物的高。熔融焓是相似的。而且，重要的是須注意到熔化溫度是晶體規格的強函數。
實施例1B型孟魯司特鈉的制備向帶卵形磁攪拌棒的1000mL厚壁圓底燒杯中加入約1.5gA型孟魯司特鈉和約400mL CH3CN。將燒杯浸入帶磁攪拌器/熱皿的、加熱到70℃的油浴中。用溫度計監測溫度。等溫攪拌所生成的白色懸液4小時。使該混合物冷卻到室溫，在普通氮氣(house nitrogen)流下，通過用中型釉料漏斗過濾收集固體。室溫下于空氣中干燥所述固體以除去殘余CH3CN，制備B型。
實施例2孟魯司特鈉-乙腈單溶劑合物[乙腈∶孟魯司特鈉摩爾比1∶1]的制備。
方法A向1000mL厚壁圓底燒杯中加入約1.5g孟魯司特鈉(A型)和約400mL CH3CN。將燒杯浸入50℃的油浴中1-4小時。使該混合物冷卻到室溫，在普通氮氣流下，用中型釉料漏斗經過濾收集孟魯司特單溶劑合物固體。
方法B如上文蒸氣吸附特性章節中所述，室溫下，也使A型暴露于30-60％或更高的相對CH3CN壓力的CH3CN蒸氣，制備單溶劑合物。
實施例3孟魯司特鈉-乙腈半溶劑合物[乙腈∶孟魯司特鈉摩爾比1∶2]的制備。
方法A向1000mL厚壁圓底燒杯中加入約1.5g孟魯司特鈉(A型)和約400mL CH3CN。將燒杯浸入50℃的油浴中并攪拌1-4小時。使該混合物冷卻到室溫，在普通氮氣流下，用中型釉料漏斗經過濾收集孟魯司特半溶劑合物固體。
方法B如上文蒸氣吸附特性章節中所述，室溫下，也使B型暴露于30-60％或更高的相對CH3CN壓力的CH3CN蒸氣，制備半溶劑合物。
實施例4由非晶形和A型混合物制備A型孟魯司特鈉使非晶形和A型孟魯司特鈉的混合物懸浮于75℃CH3CN中24小時。不攪拌，最初使粉末懸浮且不超過1小時。再收集所述粉末，除去乙腈。實驗詳情與前述相似。樣品表現出突出的A型XRD花樣，熔融熱函證實增加的結晶度，它從15.7J/g提高到28.7J/g。退了火的樣品表現出接近100％的結晶含量。得到29(+/-2)J/g熱函的A型樣品，該樣品基本不含非晶形或其它相。
權利要求
1.B型孟魯司特鈉，其特征在于具有基本如下所示的X-射線粉末衍射花樣峰位置
2.一種藥用組合物，它包含治療有效量的權利要求1的B型孟魯司特鈉和藥學上可接受的載體。
3.一種治療哮喘或變應性鼻炎的方法，它包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的權利要求1的B型孟魯司特鈉。
4.一種治療與病毒性細支氣管炎有關的呼吸道癥狀的方法，它包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的權利要求1的B型孟魯司特鈉。
5.一種治療慢性蕁麻疹的方法，它包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的權利要求1的B型孟魯司特鈉。
6.一種治療結膜炎的方法，它包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的權利要求1的B型孟魯司特鈉。
7.一種治療竇炎的方法，它包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的權利要求1的B型孟魯司特鈉。
8.孟魯司特鈉乙腈單溶劑合物。
9.孟魯司特鈉乙腈單溶劑合物，其特征是在72(三重尖峰)、74(三重尖峰)、77(三重尖峰)、179(雙重尖峰)和182(雙重尖峰)ppm處有13C固態CPMAS NMR化學位移。
10.權利要求8的孟魯司特鈉乙腈單溶劑合物，其特征還在于具有基本如下所示的X-射線粉末衍射峰
。
11.孟魯司特鈉乙腈半溶劑合物。
12.權利要求10的孟魯司特鈉乙腈半溶劑合物，其特征在于具有以設定甘氨酸的羰基共振至176.08ppm為參照的、在27(可完全分辨)和55(可完全分辨)ppm處有13C固態CPMAS NMR化學位移。
13.權利要求10的孟魯司特鈉乙腈半溶劑合物，其特征在于具有基本如下所示的X-射線粉末衍射峰
。
14.一種制備基本不含非晶形孟魯司特鈉的A型孟魯司特鈉的方法，它包括1)收集孟魯司特鈉乙腈單溶劑合物；和2)從所收集的單溶劑合物中除去乙腈。
15.一種制備基本不含非晶形孟魯司特鈉的A型孟魯司特鈉的方法，它包括1)使非晶形孟魯司特鈉或非晶形孟魯司特鈉和A型孟魯司特鈉的混合物與乙腈接觸，形成孟魯司特鈉乙腈單溶劑合物；2)收集所述單溶劑合物；和3)從所收集的單溶劑合物中除去乙腈。
16.權利要求14的方法，其中的非晶形孟魯司特鈉和A型孟魯司特鈉的混合物用于步驟1)。
全文摘要
本發明提供孟魯司特鈉的新的多晶型及其使用方法和含有所述新晶型的藥用組合物。還提供孟魯司特鈉∶乙腈溶劑合物，它是結晶孟魯司特鈉生成中的中間體。
文檔編號C07D215/18GK1852713SQ200480016321
公開日2006年10月25日 申請日期2004年4月12日 優先權日2003年4月15日
發明者周俊宏, M·B·根茨萊爾, J·N·麥克爾斯, 吳國杰, C·巴津, S·-D·克拉斯, C·達爾頓 申請人:麥克公司, 麥克弗羅斯特加拿大有限公司