專利名稱：：作為組蛋白脫乙酰基酶抑制劑的乙炔衍生物的制作方法
背景技術：
：發明領域本發明涉及某些乙炔衍生物，其作為組蛋白脫乙酰基酶抑制劑因此，其可用于治療與組蛋白脫乙酰基酶活性有關的疾病。還公開了藥學組合物和制備這些化合物的方法。背景領域對組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)作為藥物開發目標的研究集中在HDAC在調節與細胞周期進展和癌癥的發展和進展有關的基因中的作用(在Krameret.al.TrendsEndocrinol.Metab.12，294-300，(2001)中綜述)。幾種研究已經表明用HDAC抑制劑治療多種細胞系引起G1相后期或G2/M過渡期的組蛋白蛋白質的過度乙酰化和細胞周期停滯。已經表明由HDAC抑制劑向上調節的細胞周期涉及的基因包括p21、p27、p53和細胞周期蛋白E。已經報導了細胞周期蛋白A和細胞周期蛋白D被HDAC抑制劑向下調節。在腫瘤細胞系中，幾種研究已經表明用HDAC抑制劑治療可以引起生長抑制、生長停滯、終末分化和/或細胞程序死亡。體內試驗已經證明了由HDAC抑制劑治療引起的腫瘤生長抑制和腫瘤轉移的減少。異常的HDAC活性和癌癥之間的最明確聯系存在于急性早幼粒細胞白血病中。在這種條件下，染色體易位引起視黃酸受體RARα與早幼粒細胞性白血病(PML)或早幼粒細胞性白血病鋅指(PLZF)蛋白質的融合。PML-RARα和PLZF-RARα都通過SMRT-mSin3-HDAC復合體的異常募集抑制視黃酸調節的基因而促進白血病的進展(Linet.al.Nature391，811-814(1998))；Grignanietal.Nature391，815-818(1998))。盡管該疾病的PML-RARα形式可由視黃酸治療，但PLZF-RARα形式對這種治療有耐受性。對于患有該疾病的抗視黃酸形式的患者，向劑量給藥方案中加入HDAC抑制劑丁酸鈉引起徹底的臨床和細胞形成癥狀緩解(Warrelletal.J.NatLCancer.Inst.90，1621-1625，(1998))。HDAC還與亨廷頓病有關(Steffan，etal.，Nature413739-744，“Histonedeacetylaseinhibitorsarrestpolyglutamine-dependentneurodegenerationinDrosophila”)。總之，HDAC活性增加有助于多種疾病的病理學和/或癥候學。因此，抑制HDAC活性的分子可用作治療這種疾病的治療劑。
發明內容第一方面，本發明提供式下(I)的化合物，及其單獨的立體異構體、單獨的幾何異構體、或其混合物；或其可藥用鹽，條件是異羥肟酸和炔基彼此不相鄰其中R為氫、烷基、或烷基羰基；Ar1為亞芳基或亞雜芳基，其中所述Ar1選擇性地被獨立地選自烷基、鹵代、烷氧基、鹵代烷氧基、或鹵代烷基的一個或兩個取代基取代；X和Y獨立地選自鍵或亞烷基，其中亞烷基選擇性地被鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基取代；R1為氫或烷基；R2為氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、雜烷基、取代的雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基；或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成亞環烷基或亞雜環烷基；Z為-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-、-NR6SO2-、-NR7CONR8-、-NR9SO2NR10-、-OCONR11-、或-NR12COO-，其中R3-R12獨立地選自氫、烷基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、或雜芳烷基；和Ar2為芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜環烷基、或雜環烷基烷基。第二方面，本發明涉及藥學組合物，其包括治療有效量的式(I)所示化合物或其可藥用鹽和可藥用賦形劑。第三方面，本發明涉及治療動物中由HDAC介導的疾病的方法，該方法包括對動物給藥包括治療有效量的式(I)所示化合物或其可藥用鹽和可藥用賦形劑的藥學組合物。優選地，疾病為增生性病癥如癌癥和兩極病癥，動物為人。優選地，癌癥為前列腺癌、乳腺癌、肺黑素瘤、胃癌、成神經細胞瘤、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、AML、MML、和T細胞淋巴瘤。第四方面，本發明涉及治療動物癌癥的方法，該方法包括對動物給藥包括治療有效量的式(I)所示化合物或其可藥用鹽和可藥用賦形劑的藥學組合物與放射治療結合，并選擇性地與獨立地選自雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃醇受體調節劑、細胞毒藥物、另一種抗增殖劑、含異戊二烯基蛋白質(prenyl-protein)轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、或血管生成抑制劑的一種或多種化合物組合。最優選地，與類視黃醇受體調節劑組合。第五方面，本發明涉及式(I)所示化合物或其可藥用鹽在生產藥物中的應用。優選地，該藥物用于治療由HDAC介導的疾病。更優選地，該疾病為癌癥。發明詳述定義除非另作說明，說明書和權利要求中使用的以下術語規定用于本申請目的，其具有以下含義“烷基”是指具有一到六個碳原子的直鏈飽和單價烴基或具有三到六個碳原子的支鏈飽和單價烴基，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有的異構體)、戊基(包括所有的異構體)等。除非另作說明，“亞烷基”是指具有一到六個碳原子的直鏈飽和二價烴基或具有三到六個碳原子的支鏈飽和二價烴基，如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞-1-甲基丙基、亞-2-甲基丙基、亞丁基、亞戊基等。“亞烯基”是指包含一個或兩個雙鍵的、具有二到六個碳原子的直鏈二價烴基或具有三到六個碳原子的支鏈單價烴基，如亞乙烯基、亞丙烯基、亞-2-丙烯基、亞丁烯基(包括所有的異構體)等。“烷硫基”是指-SR基團，其中R為如上定義的烷基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基(包括所有的異構體)、丁硫基(包括所有的異構體)等。“烷基磺酰基”是指-SO2R基團，其中R為如上定義的烷基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基等。“烷氧羰基”是指-C(O)OR基團，其中R為如上定義的烷基，如甲氧羰基、乙氧羰基等。“氨基”是指-NH2、或其N-氧化物衍生物。“烷基氨基”是指-NHR基團，其中R為如上定義的烷基，如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基等。“烷氧基”是指-OR基團，其中R為如上定義的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、或2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、或叔丁氧基等。“烷氧基烷基”是指被至少一個如上定義的烷氧基、優選一個或兩個烷氧基取代的、具有一到六個碳原子的直鏈單價烴基或具有三到六個碳的支鏈單價烴基，如2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。“烷氧基烷氧基”是指-OR基團，其中R為如上定義的烷氧基烷基，如甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基等。“烷氧基烷氧基烷基”是指-(亞烷基)-R基團，其中R為如上定義的烷氧基烷氧基，如甲氧基乙氧基甲基、2-乙氧基乙氧基甲基等。“烷氧羰基”是指-C(O)OR基團，其中R為如上定義的烷基，如甲氧羰基、乙氧羰基等。“氨基羰基”是指-CONH2基團。“氨基烷基”是指被至少一個，優選一個或兩個-NRR′取代的、具有一到六個碳原子，優選具有二到六個碳原子的直鏈單價烴基、或具有三到六個碳的支鏈單價烴基，其中R為氫、烷基、或CORa，其中Ra為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基，優選為烷基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的苯基烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳烷基，R′獨立地選自氫、烷基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的苯基烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳烷基、或鹵代烷基，如氨基甲基、甲氨基乙基、2-乙氨基-2-甲基乙基、1，3-二氨基丙基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、乙酰胺基丙基等。“氨基烷氧基”是指-OR基團，其中R為如上定義的氨基烷基，如2-氨基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧基等。“芳基”是指具有6到12個環原子的單價的單環或二環芳香烴基團，如苯基、萘基、或蒽基，其選擇性地被一個、兩個、或三個獨立地選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、羥烷基、羥基烷氧基、羥基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的雜芳基、環烷基氧基、環烯氧基、選擇性取代的苯基甲酰胺基、選擇性取代的雜芳基氧基、選擇性取代的雜芳基烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、亞甲二氧基、鹵代烷氧基烷基、選擇性取代的苯氧基烷基、選擇性取代的雜芳基氧基烷基、選擇性取代的雜環烷基氧基烷基、選擇性取代的雜環烷基烷基、選擇性取代的雜環烷基烷氧基、選擇性取代的雜環烷基氧基、-亞烷基-S(O)n-Ra(其中n為0到2，Ra為烷基、鹵代烷基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的苯基烷基、選擇性取代的雜芳基、或選擇性取代的雜芳烷基)、-亞烷基-NHSO2-Rb(其中Rb為烷基、鹵代烷基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的苯基烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳烷基、或選擇性取代的雜環烷基)、或-亞烷基-NHCO-Rc(其中Rc為烷基、鹵代烷基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的苯基烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳烷基、或選擇性取代的雜環烷基)，其中鹵代烷氧基烷基、選擇性取代的苯氧基烷基、選擇性取代的雜芳基氧基烷基、或氨基烷基中的烷基鏈選擇性地被一個或兩個氟取代。優選地，甲氧基、甲基、乙基、氯、三氟甲基、氟、2-甲氧基乙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、2-嗎啉-4-基乙基、嗎啉-4-基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、異丙氧基甲基、或苯氧基甲基。在本申請中，當芳環為二價時，其稱為亞芳基。“芳烷基”是指-(亞烷基)-R基團，其中R為如上定義的芳基。“芳烯基”是指-(亞烯基)-R基團，其中R為如上定義的芳基。“環烷基”是指具有三到十個碳原子的環狀飽和單價烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或金剛烷基。環烷基選擇性地被選擇性取代的苯基取代。″亞環烷基″是指是指具有三到八個碳原子的環狀飽和二價烴基，如亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基或亞環己基。“環烯基”是指具有三到六個碳原子的環狀不飽和單價烴基，如環丙烯基、環丁烯基、環己烯基等。“環烷基烷基”是指-(亞烷基)-R基團，其中R為如上定義的環烷基，如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基乙基、或環己基甲基等。“環烷基氧基”是指-OR基團，其中R為如上定義的環烷基，如環丙基氧基、環己基氧基等。“環烯基氧基”是指-OR基團，其中R為如上定義的環烯基，如環丙烯基氧基、環己烯基氧基等。“二烷基氨基”是指-NRR′基團，其中R和R′獨立地為如上定義的烷基，如二甲氨基、二乙氨基、甲基丙基氨基、甲基乙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、或叔丁基氨基等。“鹵代”是指氟代、氯代、溴代、和碘代，優選氟代或氯代。“鹵代烷基”是指被一個和多個鹵素原子取代的如上定義的烷基，優選被一到五個鹵素原子取代，優選氟和氯，包括被不同鹵素取代的那些，如-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)3等。“鹵代烷氧基”是指-OR基團，其中R為如上定義的鹵代烷基，如-OCF3、-OCHF2等。“鹵代烷氧基烷基”是指-(亞烷基)-OR基團，其中R為如上定義的鹵代烷基，如三氟甲氧基甲基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、2-三氟甲氧基乙基等。“羥基烷基”是指被一個或兩個羥基取代的具有一到六個碳原子的直鏈單價烴基或具有三到六個碳原子的支鏈單價烴基，條件是如果存在兩個羥基，它們不在同一碳原子上。代表性的例子包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基，優選2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基、和1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。“羥基烷氧基”是指-OR基團，其中R為如上定義的羥基烷基。“羥基烷氧基烷基”是指-(亞烷基)-OR基團，其中R為如上定義的羥基烷基，如羥基甲氧基甲基、羥基乙氧基甲基等。“雜環烷基”是指具有3到8個環原子的飽和單價單環基團，其中一個或兩個環原子為選自-N-、-O-或-S(O)n-的雜原子，其中n為0到2的整數，其余的環原子為C。更具體地，術語雜環烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、哌嗪基、四氫吡喃基、和硫代嗎啉代。雜環烷基環可選擇性地在環內包含酮基并選擇性地被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、烷基磺酰基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、羥基烷基、羥基烷氧基、羥基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的雜芳基、環烷基氧基、環烯基氧基、選擇性取代的苯基甲酰胺基、選擇性取代的雜芳基烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、亞甲二氧基、鹵代烷氧基烷基、選擇性取代的苯氧基烷基、選擇性取代的雜芳基氧基烷基、選擇性取代的雜環烷基氧基烷基、選擇性取代的雜環烷基烷基、選擇性取代的雜環烷基烷氧基、選擇性取代的雜環烷基氧基、-亞烷基-S(O)n-Ra(其中n為0到2，Ra為烷基、鹵代烷基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的苯基烷基、選擇性取代的雜芳基、或選擇性取代的雜芳烷基)、-亞烷基-NHSO2-Rb(其中Rb為烷基、鹵代烷基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的苯基烷基、選擇性取代的雜芳基、或選擇性取代的雜芳烷基)、或-亞烷基-NHCO-RC(其中Rc為烷基、鹵代烷基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的苯基烷基、選擇性取代的雜芳基、或選擇性取代的雜芳烷基)，其中鹵代烷氧基烷基中的烷基鏈、選擇性取代的苯氧基烷基、選擇性取代的雜芳基氧基烷基、或氨基烷基選擇性地被一個或兩個氟取代。優選地，甲氧基、甲基、乙基、氯、三氟甲基、氟、2-甲氧基乙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、2-嗎啉-4-基乙基、嗎啉-4-基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、異丙氧基甲基、或苯氧基甲基。“雜環烷基烷基”是指-(亞烷基)-R基團，其中R為如上定義的雜環烷基如四氫呋喃基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基乙基等。“亞雜環烷基”是指具有3到8個環原子的飽和二價環狀基團，其中一個或兩個環原子為選自N、O或S(O)n的雜原子，其中n為0到2的整數，其余的環碳原子為C，并且在環內選擇性地包含酮基。亞雜環烷基環選擇性地被一個或兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基，并且當亞雜環烷基為吡咯烷基或哌啶基時，這些環的氮原子選擇性地被除了上述取代基之外的選擇性取代的苯基、選擇性取代的苯基烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基取代。優選地，亞雜環烷基為未被取代的。“雜烷基”是指具有一到六個碳原子的直鏈飽和二價烴基或具有三到六個碳原子的支鏈飽和單價烴基，其中一個或兩個碳原子被獨立地選自-CONH-、-NHCO-、-N-、-O-或-S(O)n-的雜原子代替，其中n為0到2。其代表性的例子包括但不限于-O(CH2)2-、-(CH2)2O-、-CH2O(CH2)2-、-S(CH2)2-、-(CH2)2S-、-CH2SO2(CH2)2-等。“雜芳基”是指包含一個或多個、優選一個、兩個、或三個選自N、O、或S的環雜原子的具有5到10個環原子的單價的單環或二環芳基，其余的環原子為碳。更具體地，術語雜芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并吡喃基、和噻唑基。雜芳基環選擇性地被一個、兩個、或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、烷基磺酰基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、羥基烷基、羥基烷氧基、羥基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的雜芳基、環烷基氧基、環烯基氧基、選擇性取代的苯基甲酰胺基、選擇性取代的雜芳基烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、亞甲二氧基、鹵代烷氧基烷基、選擇性取代的苯氧基烷基、選擇性取代的雜芳基氧基烷基、選擇性取代的雜環烷基氧基烷基、選擇性取代的雜環烷基烷基、選擇性取代的雜環烷基烷氧基、選擇性取代的雜環烷基氧基、-亞烷基-S(O)n-Ra(其中n為0到2，Ra為烷基、鹵代烷基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的苯基烷基、選擇性取代的雜芳基、或選擇性取代的雜芳烷基)、-亞烷基-NHSO2-Rb(其中Rb為烷基、鹵代烷基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的苯基烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳烷基、或選擇性取代的雜環烷基)、或-亞烷基-NHCO-Rc(其中Rc為烷基、鹵代烷基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的苯基烷基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的雜芳烷基、或選擇性取代的雜環烷基)，其中鹵代烷氧基烷基中的烷基鏈、選擇性取代的苯氧基烷基、選擇性取代的雜芳基氧基烷基、或氨基烷基選擇性地被一個或兩個氟取代，條件是雜芳基不是噻吩并[2，3-b]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[3，2-d]嘧啶、或噻吩并[2，3-d]嘧啶。優選地，甲氧基、甲基、乙基、氯代、三氟甲基、氟代、2-甲氧基乙氧基、2-(嗎啉-4-基)-乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、2-嗎啉-4-基乙基、嗎啉-4-基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、異丙氧基甲基、或苯氧基甲基。在本申請中，當雜芳基環為二價時，其稱為亞雜芳基。“雜芳烷基”是指-(亞烷基)-R基團，其中R為如上定義的雜芳基。“雜芳基烯基”是指-(亞烯基)-R基團，其中R為如上定義的雜芳基。“酮基”是指-C＝O基團。“亞甲二氧基”是指-O-CH2-O-。本發明還包括式(I)所示化合物的前藥。術語前藥是用來表示共價鍵結合的載體，其能夠在將前藥對哺乳動物主體給藥時釋放式(I)的活性成分。活性成分的釋放在體內發生。可通過本領域技術人員已知的技術制備前藥。這些技術通常對給定化合物內的適當官能團進行修飾。然而，這些修飾后的官能團通過常規操作或在體內再生為原來的官能團。式(I)所示化合物的前藥包括其中羥基、脒基、胍基、氨基、羧基、或類似基團被修飾的化合物。前藥的例子包括但不限于酯(如乙酸酯、甲酸酯、和苯甲酸酯衍生物)、式(I)所示化合物中羥基或氨基官能團的氨基甲酸酯(如N，N-二甲基氨基羰基)、酰胺(如三氟乙酰胺基、乙酰胺基等)等。式(I)所示化合物的前藥也在本發明的范圍內。本發明還包括式(I)所示化合物的N-氧化物衍生物和保護后的衍生物。例如，當式(I)所示化合物包含可氧化的氮原子時，可通過本領域公知的方法將氮原子轉化為N-氧化物。此外，當式(I)所示化合物包含基團如羥基、羧基、硫醇或任何含氮原子的基團時，這些基團可被適當的保護基保護。適當的保護基的一覽表可在T.W.Greene，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，Inc.1999中找到，其公開被全文并入本文作為參考。式(I)所示化合物的保護后的衍生物可通過本領域技術人員公知的方法制備。化合物的“可藥用鹽”是指可藥用并且具有母體化合物的所需藥理學活性的鹽。這種鹽包括與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或與有機酸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基-雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、四丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成鹽；或當母體化合物存在有酸性質子時被金屬離子如堿金屬離子、堿土金屬離子、或鋁離子代替而形成的鹽；或與有機堿如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷、N-甲基葡糖胺等配位形成的鹽。應該理解，可藥用鹽為無毒的。對于適當的可藥用鹽的另外的信息可在Rerraingto′sPharmaceuticalSciences，17thed.，MackPublishingCompany，Easton，PA，1985中找到，其被并入本文作為參考。本發明的化合物可具有不對稱中心。包含不對稱取代的原子的本發明的化合物可分離為光學活性形式或外消旋形式。本領域中公知如何制備光學活性形式，如通過物質的拆分。除非具體說明特定的立體化學或同分異構的形式，所有手性的、非對映的、外消旋的形式都在本發明的范圍內。某些式(I)所示化合物可作為互變異構體存在。所有可能的互變異構體都在本發明的范圍內。另外，如本文中使用的，術語烷基、亞烷基、亞烯基、和亞炔基包括所述烷基的所有可能的同分異構形式，即使只說明了少數例子。此外，當環狀基團如芳基、雜芳基、雜環烷基被取代時，它們包括所有的位置異構物，即使只說明了少數例子。“選擇性取代的苯基”是指選擇性地被一個、兩個、或三個取代基取代的苯環，所述取代基獨立地選自烷基、鹵代、烷氧基、烷硫基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜芳基(其選擇性地被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵代、羥基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基的取代基取代)、雜環烷基(其選擇性地被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵代、羥基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基的取代基取代)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氰基、硝基、亞甲二氧基、氨基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基(優選地，-(亞烷基)NRR′，其中R和R′獨立地為氫或烷基)、或羧基；或選擇性地被五個氟原子取代。在本文中，當苯基被取代時，其被稱為“取代的苯基”。“選擇性取代的苯基甲酰胺基”是指-NHCOR基團，其中R為如上定義的選擇性取代的苯基，如苯甲酰胺基等。“選擇性取代的苯基烷基”是指-(亞烷基)-R基團，其中R為如上定義的選擇性取代的苯基，如芐基、苯基乙基等。“選擇性取代的苯氧基烷基”或“選擇性取代的苯基氧基烷基”是指-(亞烷基)-OR基團，其中R為如上定義的選擇性取代的苯基，如苯氧基甲基、苯氧基乙基等。“選擇性取代的雜芳基”是指包含一個或多個、優選一個、兩個、或三個選自N、O、或S的環雜原子的具有5到10個環原子的單價的單環或二環芳基，其余的環原子為碳。雜芳基環選擇性地被一個、兩個、或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、鹵代、烷氧基、鹵代烷基(優選三氟甲基)、鹵代烷氧基(優選三氟甲氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氰基、硝基、氨基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基(優選地，-(亞烷基)NRR′，其中R和R′獨立地為氫或烷基)、選擇性取代的苯基、選擇性取代的苯氧基、羧基、或選擇性地被烷基、鹵代、羥基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基取代的雜芳基。更具體地，術語“選擇性取代的雜芳基”包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噁唑、異噁唑基、苯并噁唑、喹啉、異喹啉、苯并吡喃基、和噻唑基。在本文中，當雜芳基被取代時，其稱為“取代的雜芳基”。“選擇性取代的雜芳基氧基”是指-OR基團，其中R為如上定義的選擇性取代的雜芳基。“選擇性取代的雜芳基烷氧基”是指-OR基團，其中R為如以下定義的選擇性取代的雜芳烷基環。“選擇性取代的雜芳基氧基烷基”是指-(亞烷基)-OR基團，其中R為如上定義的選擇性取代的雜芳基環。“選擇性取代的雜芳烷基”是指-(亞烷基)-OR基團，其中R為如上定義的選擇性取代的雜芳基環。“選擇性取代的雜環烷基”是指選擇性地被一個、兩個、或三個取代基取代的如上定義的雜環烷基，所述取代基獨立地選自烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵代、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氰基、硝基、選擇性取代的苯基烷基、選擇性取代的雜芳烷基、氨基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、或羧基。優選地，選擇性地被一個、兩個、或三個獨立地選自烷基、鹵代、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、氰基、硝基、選擇性取代的苯基烷基、選擇性取代的雜芳烷基、氨基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基(優選-(亞烷基)NRR′，其中R和R′獨立地為氫或烷基)、或羧基的取代基取代。在本文中，當雜環烷基被取代時，其稱為“取代的雜環烷基”。“選擇性取代的雜環烷基氧基”是指-OR基團，其中R為如上定義的選擇性取代的雜環烷基環。“選擇性取代的雜環烷基烷基”是指-(亞烷基)-R基團，其中R為如上定義的選擇性取代的雜環烷基環。“選擇性取代的雜環烷基烷氧基”是指-OR基團，其中R為如上定義的選擇性取代的雜環烷基烷基環。“選擇性取代的雜環烷基氧基烷基”是指-(亞烷基)-OR基團，其中R為如上定義的選擇性取代的雜環烷基，如哌啶基氧甲基、吡咯烷基氧乙基等。“選擇性的”或“選擇性地”是指隨后描述的情況或現象可能但不一定發生，并且該描述包括其中情況或現象發生及情況或現象沒有發生的場合。例如，“選擇性地被烷基單取代或雙取代的雜環烷基”是指烷基可能但不一定存在，該描述包括其中雜環烷基被烷基單取代或雙取代的情況和其中雜環烷基沒有被烷基取代的情況。“可藥用載體和賦形劑”是指可用于制備藥學組合物的載體或賦形劑，其通常為安全的、無毒的、并且不是生物學或其它方面不期望的，其包括適用于獸醫應用以及人藥學應用的載體或賦形劑。用于說明書和權利要求中的“可藥用載體/賦形劑”既包括一種也包括多種賦形劑。“取代的雜烷基”是指被獨立地選自羥基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基的一個或兩個基團取代的如上定義的雜烷基。疾病的“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括(1)預防疾病，即，在可能暴露于疾病或易感染疾病但仍沒有經歷或表現出疾病癥狀的哺乳動物中不引起疾病的臨床癥狀的發展；(2)抑制疾病，即，使疾病或其臨床癥狀的發展停滯或減少；或(3)解除疾病，即，引起疾病或其臨床癥狀消退。“治療癌癥”或“癌癥的治療”是指對患有癌性狀況的哺乳動物給藥和通過殺死癌細胞而減輕癌性狀況的作用，而且還指引起抑制癌癥生長和/或轉移的效果的作用。“治療有效量”是指當對哺乳動物給藥用于治療疾病時，式(I)所示化合物的量足以產生對疾病的這種治療。“治療有效量”隨著化合物、疾病及其嚴重程度、和要治療的哺乳動物的年齡、體重等的不同而不同。優選實施方案雖然在
發明內容中闡述了本發明的最廣泛的定義，但優選某些式(I)所示化合物，例如1.優選的化合物的組為其中Z為-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-、-NR6SO2-、-NR7CONR8-、或-NR9SO2NR10，其中R3-R10獨立地選自氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳烷基、或雜芳烷基，優選R3-R10為氫。更優選地，Z為-CONH-、-SO2NH-、或-NHCONH-。更優選地，Z為-CONH-。(a)在上述優選的組(1)及其中包含的更優選的組中，更優選的化合物的組為其中R為氫；Ar1為選擇性地被一個或兩個取代基取代的亞芳基，所述取代基獨立地選自烷基、鹵代、或鹵代烷基，優選Ar1為具有獨立地選自甲基、氟代或三氟甲基的一個或兩個取代基的亞苯基。更優選地，Ar1為亞苯基，并且與Ar1連接的三鍵位于-CONHOH基團的對位。(b)在上述優選的組(1)及其中包含的更優選的組中，另一個更優選的化合物的組為其中R為氫；Ar1為選擇性地被一個或兩個取代基取代的亞雜芳基，所述取代基獨立地選自烷基、鹵代、或鹵代烷基。優選地，Ar1為噻吩基。(i)在上述優選的、更優選的組和甚至更優選的組中，即(1)、(a)和(b)及其中包含的優選的組中，特別優選的化合物的組為其中X和Y為鍵；和R1和R2獨立地為氫或烷基，優選為氫或甲基，更優選為氫。(ii)在上述優選的、更優選的組和甚至更優選的組中，即(1)、(a)和(b)及其中包含的優選的組中，另一個特別優選的化合物的組為其中X和Y獨立地為鍵或亞烷基，條件是兩者不同時為鍵，優選為鍵、亞甲基、亞乙基、或亞丙基，更優選為鍵或亞甲基；和R1和R2獨立地為氫或烷基，優選氫或甲基，更優選氫。(iii)在上述優選的、更優選的組和甚至更優選的組中，即(1)、(a)和(b)及其中包含的優選的組中，另一個特別優選的化合物的組為其中X和Y為鍵；和R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成亞環烷基，優選亞環丙基、亞環戊基、亞環己基、或亞環庚基。(iv)在上述優選的、更優選的組和甚至更優選的組中，即(1)、(a)和(b)及其中包含的優選的組中，另一個特別優選的化合物的組為其中X和Y為鍵；和R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成亞雜環烷基，優選選擇性地被烷基和鹵代烷基、優選選擇性地被甲基、乙基、或2，2，2-三氟乙基取代的哌啶-4-基。(v)在上述優選的、更優選的組和甚至更優選的組中，即(1)、(a)和(b)及其中包含的優選的組中，另一個特別優選的化合物的組為其中X和Y獨立地為鍵或亞烷基，條件是兩者不同時為鍵，優選為鍵、亞甲基、亞乙基、或亞丙基，更優選為鍵或亞甲基；和R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成亞環烷基，優選亞環丙基、亞環戊基、亞環己基、或亞環庚基。(vi)在上述優選的、更優選的組和甚至更優選的組中，即(1)、(a)和(b)及其中包含的優選的組中，另一個特別優選的化合物的組為其中X和Y獨立地為鍵或亞烷基，條件是兩者不同時為鍵，優選為鍵、亞甲基、亞乙基、或亞丙基，更優選為鍵或亞甲基；和R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成亞雜環烷基，優選選擇性地被烷基和鹵代烷基、優選選擇性地被甲基、乙基、或2，2，2-三氟乙基取代的哌啶-4-基。在上述優選的、更優選的、甚至更優選的、和特別優選的化合物即(1)、(a)、(b)和(i)-(vi)的組中及其中包含的優選的組中，特別優選的化合物的組為其中Ar2為芳基。優選地，Ar2為選擇性地被一個、兩個、或三個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、羥基烷基、羥基烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷氧基烷氧基、選擇性取代的苯氧基烷基、選擇性取代的雜芳基烷氧基、選擇性取代的雜芳基氧基烷基、選擇性取代的雜環烷基烷氧基、或選擇性取代的雜環烷基烷基。優選地，一個、兩個、或三個取代基獨立地選自甲基、乙基、甲氧基、氯代、三氟甲基、氟代、2-甲氧基乙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、甲氧基甲基、2-嗎啉-4-基乙基、嗎啉-4-基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、異丙氧基甲基、或苯氧基甲基。在上述優選的、更優選的、甚至更優選的、和特別優選的化合物即(1)、(a)、(b)和(i)-(vi)的組及其中包含的優選的組中，另一個特別優選的化合物的組為其中Ar2為雜芳基。優選地，Ar2為選擇性地被一個或兩個取代基取代的噻吩基、吡啶基、喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、異氮茚基、或異喹啉基，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、羥基烷基、羥基烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷氧基烷氧基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的苯氧基烷基、選擇性取代的雜芳基烷氧基、選擇性取代的雜芳基氧基烷基、選擇性取代的雜環烷基烷氧基、或選擇性取代的雜環烷基烷基。優選地，一個或兩個取代基獨立地選自甲基、乙基、甲氧基、氯代、三氟甲基、氟代、2-甲氧基乙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、甲氧基甲基、2-嗎啉-4-基乙基、嗎啉-4-基甲基、N，N-二甲基氨基-甲基、2-N，N-二甲基氨基乙基、氨基甲基、異丙氧基甲基、苯基、或苯氧基甲基。更優選地，Ar2為4-苯基噻唑-2-基、2-(4-H2NCH2苯基)噁唑-5-基、苯并噻吩-2-基、5-Cl-苯并呋喃-2-基、5-Cl-吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基、吲哚-2-基、3-(CF3CH2OCH2)苯并呋喃-2-基、苯并噻唑-2-基、4-CF3-苯并噻吩-2-基、苯并咪唑-2-基、5-F-苯并噻吩-2-基、3-(CH3)2N(CH2)2-苯并呋喃-2-基、1-(CH3)2N(CH2)2-苯并咪唑-2-基、4-(CH3)2N(CH2)2O-喹啉-2-基、或4-CH3O-喹啉-2-基。2.另一個優選的式(I)所示化合物的組由下式(Ia)表示其中Ar2為芳基或雜芳基，其它基團基于如上述
發明內容中的定義。(a)在上述優選的組(2)中，甚至更優選的化合物的組為其中R為氫；Z為-CONH-；和Ar1為選擇性地被一個或兩個取代基取代的亞芳基，所述取代基獨立地選自烷基、鹵代、或鹵代烷基，優選Ar1為具有一個或兩個取代基的亞苯基，所述取代基獨立地選自甲基、氟或三氟甲基。更優選地，Ar1為亞苯基并且與Ar1連接的三鍵位于-CONHOH基團的對位。(b)在上述優選的組(2)中，另一個甚至更優選的化合物的組為其中R為氫；Z為-CONH-；和Ar1為選擇性地被一個或兩個取代基取代的亞雜芳基，所述取代基獨立地選自烷基、鹵代、或鹵代烷基，更優選甲基、氟代、或三氟甲基。(i)在上述優選的、更優選的、甚至更優選的組即(2)、(a)和(b)的組及其中包含的優選的組中，特別優選的化合物的組為其中X和Y為鍵；和R1和R2獨立地為氫或烷基，優選氫或甲基，更優選氫。(ii)在上述優選的、更優選的、甚至更優選的組即(2)、(a)和(b)及其中包含的優選的組中，另一個特別優選的化合物的組為其中X和Y獨立地為鍵或亞烷基，條件是兩者不同時為鍵，優選為鍵、亞甲基、亞乙基、或亞丙基，更優選為鍵或亞甲基；和R1和R2獨立地為氫或烷基，優選氫或甲基，更優選氫。(iii)在上述優選的、更優選的、和甚至更優選的組即(2)、(a)和(b)及其中包含的優選的組中，另一個特別優選的化合物的組為其中X和Y為鍵；和R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成亞環烷基，優選亞環丙基、亞環戊基、亞環己基、或亞環庚基。(iv)在上述優選的、更優選的、和甚至更優選的組即(2)、(a)和(b)及其中包含的優選的組中，另一個特別優選的化合物的組為其中X和Y為鍵；和R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成亞雜環烷基。(v)在上述優選的、更優選的組、和甚至更優選的組即(2)、(a)和(b)及其中包含的優選的組中，另一個特別優選的化合物的組為其中X和Y獨立地為鍵或亞烷基，條件是兩者不同時為鍵，優選為鍵、亞甲基、亞乙基、或亞丙基，更優選為鍵或亞甲基；和R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成亞環烷基，優選亞環丙基、亞環戊基、亞環己基、或亞環庚基。(vi)在上述優選的、更優選的、和甚至更優選的組即(2)、(a)和(b)及其中包含的優選的組中，另一個特別優選的化合物的組為其中X和Y獨立地為鍵或亞烷基，條件是兩者不同時為鍵，優選鍵、亞甲基、亞乙基、或亞丙基，更優選為鍵或亞甲基；和R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成亞雜環烷基，優選選擇性地被烷基和鹵代烷基、優選選擇性地被甲基、乙基、或2，2，2-三氟乙基取代的哌啶-4-基。(3)另一個優選的式(I)所示化合物的組由下式(Ib)表示其中R1和R2獨立地為氫或烷基，優選氫或甲基，更優選為氫；和Ar2為雜芳基。優選地，雜芳基為選擇性地被取代基取代的噻唑基、喹啉基、噁唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、或苯并咪唑基，所述取代基選自鹵代、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、選擇性取代的雜環烷基氧基、選擇性取代的雜環烷基烷氧基，或選擇性地被-(亞烷基)NRR′取代的苯基，其中R和R′獨立地為氫或烷基，更優選為氨基烷氧基、氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、選擇性取代的雜環烷基氧基、或選擇性取代的雜環烷基烷氧基。更優選地，Ar2為4-苯基噻唑-2-基、4-MeO-喹啉-2-基、2-(4-H2NCH2苯基)-噁唑-5-基、苯并噻吩-2-基、5-Cl-苯并呋喃-2-基、5-Cl-1H-吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基、1H-吲哚-2-基、3-(CF3CH2OCH2)-苯并呋喃-2-基、苯并噻唑-2-基、4-CF3-苯并噻吩-2-基、苯并咪唑-2-基、5-F-苯并噻吩-2-基、3-(CH3)2NCH2-苯并呋喃-2-基、1-(CH3)2N(CH2)2-苯并咪唑-2-基、4-MeO-苯并呋喃-2-基、4-(CH3)2N(CH2)2O-苯并呋喃-2-基、4-MeO-1H-吲哚-2-基、4-(CH3)2N(CH2)2O-1H-吲哚-2-基、5-MeO-1H-吲哚-2-基、5-(CH3)2N(CH2)2O-1H-吲哚-2-基、3-CH3O(CH2)2OCH2-苯并呋喃-2-基、5-CH3O(CH2)2OCH2-1H-吲哚-2-基、5-(四氫呋喃-4基氧基)-苯并呋喃-2-基、5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基、5-CH3O(CH2)2O-苯并呋喃-2-基、5-(1-CF3CH2-哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-基、5-(1-環丙基哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基、5-四氫吡喃-4-基甲氧基-1H-吲哚-2-基、或5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯并呋喃-2-基。參考上述優選實施方案意味著包括特定和優選的組的所有組合。以下表I-III中公開代表性的式(1)所示化合物。其中R和R1為氫、Ar1為亞苯基、X和Y為鍵、Z為-CONR3，其中R3定義如以下表I中所示，R2和Ar2定義如以下表I中所示的式(I)化合物為表I并命名為N-羥基-4-[3-(3-苯基丙烯酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(4-苯基噻唑-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3S-(3-苯基丙烯酰胺基)-丁-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(4-甲氧基喹啉-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[2-(4-氨基甲基苯基)噁唑-5-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基-4-[3S-(4-苯基噻唑-2-基甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(苯甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[甲基-(3-苯基丙烯酰基)氨基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[甲基-(4-苯基噻唑-2-基羰基)氨基]-丙-1-炔基}-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(苯并噻吩-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(5-氯苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(5-吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3S-(苯并噻吩-2-基甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[3-(2，2，2-三氟乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(苯并噻唑-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(4-三氟甲基苯并噻吩-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(苯并咪唑-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[甲基-(苯并噻吩-2-基羰基)氨基]丙-1-炔基}-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(5-氟苯并噻吩-2-基甲酰胺基丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(3-N，N-二甲基氨基甲基苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基-4-{3-[1-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯并咪唑-2-基甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(4-甲氧基苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(4-N，N-二甲基氨基乙氧基苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基-4-[3-(4-甲氧基吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(4-N，N-二甲基氨基乙氧基吲哚-2-基-甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(5-甲氧基吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(5-N，N-二甲基氨基乙氧基吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基-4-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)吲哚-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(5-四氫吡喃-4-基氧基苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)丙-1-炔基]苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基-4-{3-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}-苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[4-(N，N-二甲基氨基乙氧基)喹啉-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基-4{3-[5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-基甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[5-(1-環丙基哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-基-甲酰胺基]-丙-1-炔基}苯甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基-4-{3-[5-(四氫吡喃-4-基甲氧基)苯并呋喃-2-基甲酰胺基]-丙-1-炔基}苯甲酰胺；和N-羥基-4-{3-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯并呋喃-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺鹽酸鹽。其中Ar1為亞苯基，X和Y為鍵，R、R1和R2為氫，Z和Ar2的定義如以下表II中所示的式(I)化合物為表II并命名為N-羥基-4-{3-[3-(4-氯苯基)脲基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[3-(苯基)脲基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[3-(2-三氟甲氧基苯基)脲基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；和N-羥基-4-[3-(苯基磺酰基氨基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺。其中Ar1為亞苯基、X和Y為鍵、R為氫、Z為-CONH-、R1、R2和Ar2的定義如以下表III中所示的式(I)化合物為表III<tablesid="table5"num="005"><tablewidth="757">化合物編號Ar2-＞CR1R21反式苯基-CH＝CH＞C(CH3)224-苯基噻唑-2-基＞C(CH3)23苯并噻吩-2-基＞C(CH3)24苯并呋喃-2-基＞C(CH3)25苯并呋喃-2-基亞環丙基61H-吲哚-2-基亞環丙基7苯并呋喃-2-基亞環丁基8苯并呋喃-2-基亞環戊基9苯并呋喃-2-基亞環己基101H-吲哚-2-基亞環己基11苯并呋喃-2-基環亞庚基121H-吲哚-2-基環亞庚基131H-吲哚-2-基亞環戊基141H-吲哚-2-基亞環丁基15苯并噻吩-2-基亞環丙基161H-吲哚-2-基四氫吡喃-4-基174-CH3O-1H-吲哚-2-基亞環丙基185-CH3O-1H-吲哚-2-基亞環丙基191H-吲哚-2-基哌啶-4-基20苯并呋喃-2-基哌啶-4-基HCl211H-吲哚-2-基1-CF3CH2哌啶-4-基</table></tables>并命名為N-羥基-4-[3-甲基-3-(3-苯基丙烯酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-甲基-3-(4-苯基噻唑-2-基甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-甲基-3-(苯并噻唑-2-基甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-甲基-3-(苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)-環丙-1-基乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環丙-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(苯并呋喃-2-基甲酰胺基)-環丁-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)-環庚-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)-環己-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環己-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)-環庚-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環庚-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環戊-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環丁-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(苯并噻吩-2-基-甲酰胺基)-環丙-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[4-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)四氫呋喃-4-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(4-甲氧基吲哚-2-基-甲酰胺基)-環丙-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(5-甲氧基吲哚-2-基-甲酰胺基)-環丙-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[4-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)哌啶-4-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[4-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)哌啶-4-基-乙炔基]-苯甲酰胺鹽酸鹽；和N-羥基-4-[4-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基-乙炔基]-苯甲酰胺。通用合成方法可通過以下所示反應圖解中所述的方法制備本發明的化合物。用于制備這些化合物的起始材料和試劑得自商業供應商如AldrichChemicalCo.，(Milwaukee，Wis.)、Bachem(Torrance，Calif.)、或Sigma(St.Louis，Mo.)，或根據參考文獻如FieserandFieser′sReagentsForOrganicSynthesis，Volumes1-17(JohnWileyandSons，1991)；Rodd′sChemistryofCarbonCompounds，Volumes1-5andSupplementals(ElsevierSciencePublishers，1989)；OrganicReactions，Volumes1-40(JohnWileyandSons，1991)，March′sAdvancedOrganicChemistry，(JohnWileyandSons，4thEdition)和Larock′sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.，1989)中所述方法通過本領域技術人員已知的方法制備。這些圖解只是可合成本發明的化合物的一些方法的示例性說明，本領域技術人員可參考本公開形成或提出對這些圖解的多種改進。如果需要，可使用常規技術分離和純化反應的起始材料和中間體，所述常規技術包括但不限于過濾、蒸餾、結晶、色譜法等。可通過常規方法表征這種材料，包括物理常數和光譜數據。除非另外有相反說明，本文中描述的反應在大氣壓力下在約-78℃到約150℃的溫度范圍內進行，更優選約0℃到約125℃，更優選在約室溫(或環境溫度)，如約20℃的溫度。可通過以下圖解A中說明和描述的方法制備其中Z為-CONR3-、-SO2NR5-、-NR7CONR8-、-NR9SO2NR10-或-OCONR11以及其它基團的定義如上述
發明內容中所述的式(I)所示化合物。圖解A式1的炔(其中PG為適當的氨基保護基，PG1為氫或適當的氨基保護基如叔丁氧羰基、芐氧羰基等，更優選為叔丁氧羰基)與式2的化合物(其中R為烷基，優選甲基或乙基，鹵代基團優選為碘代)的反應產生式3的化合物。反應在有機堿如三乙胺等和適當的催化劑如PdCl2(Ph3P)2等的存在下在適當的有機溶劑如二甲基甲酰胺中進行。式1所示化合物可通過本領域中公知的方法從市售的起始材料制備。例如，可通過在堿如三乙胺、乙基異丙基胺的存在下使市售的炔丙胺與叔丁氧羰基酸酐反應制備N-叔丁氧羰基-炔丙胺。也可從N-保護的氨基酸制備式1所示化合物，首先通過本領域中公知的方法還原酸基得到相應的醛，然后使醛與Ohira試劑(參見Ohira，S.Synth.Commun.，19，561-564，(1989))反應得到式1所示化合物。在以下制備例3中提供通過上述方法從2-氨基異丁酸得到其中X和Y為鍵、R1和R2為甲基、和PG為叔丁氧羰基、PG1為氫的式1化合物的詳細合成。適用于制備式1化合物的氨基酸為市售的。例如，1-氨基-環丁基羧酸、高丙氨酸、天冬氨酸、γ-正丁酸、3-氨基-3-苯基丙酸、4-氨基-2，2-二甲基丁酸、哌啶-3-羧酸、4-氨基哌啶-4-羧酸、4-氨基-4-羧基四氫吡喃、2-氨基環戊烷乙酸、和2-氨基-1-環戊烷羧酸為市售的。α和β氨基酸也可通過Duthaler，R.O.Tetrahedron，50，1539-1650(1994)和Cole，D.C.Tetrahedron，50，9517-9582，(1994)中所述的方法制備，其公開被全文并入本文作為參考。也可在Mitsunobu反應條件下從市售的醇制備其中PG1為氨基保護基的式1所示化合物。在以下制備例2中提供通過該方法合成式1所示化合物的詳細說明。除去氨基保護基得到式4所示化合物。使用的反應條件取決于保護基的性質。例如，如果氨基保護基為叔丁氧羰基，則通過在適當的有機溶劑如二氧雜環己烷、四氫呋喃、甲醇、二氯甲烷等中用酸如三氟乙酸、鹽酸等處理式3的化合物將氨基保護劑除去。式2的化合物為市售的，或者它們可以通過本領域中公知的方法制備。例如4-碘代苯甲酸甲酯為市售的。可從市售的4-碘代-2-噻吩羧酸在標準的酯化反應條件下制備4-碘代-2-噻吩羧酸甲酯。然后通過本領域中公知的方法將化合物4轉化為其中Z為-CONR3-、-SO2NR5-、-NR7CONR8-、-NR9SO2NR10-、或-OCONR11的式5所示化合物。一些這種方法如下所述。(a)通過使式4所示化合物分別與式Ar2COL或Ar2SO2L的酰化試劑或磺酰化試劑反應制備其中Z為-CONH-或-SO2NH-的式5所示化合物，其中L為在酰化反應條件或磺酰化反應條件下的離去基團，如鹵代(特別是氯代或溴代)。適合用于反應的溶劑包括有機溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、二氧雜環己烷、二甲基甲酰胺等。反應在有機堿如三乙胺、吡啶等的存在下進行。式Ar2COL或Ar2SO2L的酰化試劑或磺酰化試劑為市售的，或者它們可以通過本領域中公知的方法容易地制備。例如，可通過使相應的酸與鹵化試劑如草酰氯、亞硫酰氯等制備Ar2COL。或者，可通過將4與酸酐一起加熱制備Z為-CONH-的式(I)所示化合物。適合反應的溶劑為四氫呋喃、二氧雜環己烷等。或者，可通過在適當的偶合劑如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基-脲陽離子六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲陽離子六氟磷酸鹽(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)、或1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)，選擇性地在1-羥基苯并三唑水合物(HOBt·H2O)的存在下，使式Ar2-COOH所示的酸與堿如N，N-二亞丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等反應制備其中Z為-CONH-的式(I)所示化合物。反應典型地在20到30℃進行，優選在約25℃進行，反應完成需要2到24h。適合的反應溶劑為惰性的有機溶劑如鹵代有機溶劑(如二氯甲烷、氯仿等)、乙腈、二甲基甲酰胺；醚類溶劑如四氫呋喃、二氧雜環己烷等。式Ar2-COOH所示的酸如苯甲酸、肉桂酸、苯基乙酸、煙酸、異煙酸、和苯并呋喃-2-羧酸為市售的。其它如3-苯氧基甲基苯并呋喃-2-羧酸可容易地從市售的3-甲基苯并呋喃-2-羧酸制備，首先將其轉化為2-溴甲基苯并呋喃-2-羧酸(在本領域公知的條件下用N-溴代琥珀酰亞胺溴化)隨后與苯酚反應。(b)使式4所示化合物與活化劑如羰基二咪唑反應、隨后用式Ar2NHR7的伯胺或仲胺置換咪唑基制備其中Z為-NR7CONH-的式5所示化合物。適當的反應溶劑包括四氫呋喃、二氧雜環己烷等。或者，通過在本領域公知的條件下使化合物4與式Ar2NR7COL的氨基甲酰基鹵或式Ar2N＝C＝O的異氰酸酯反應制備其中Z為-NR7CONH-的式5所示化合物。(c)通過使式4所示化合物與式Ar2NR9SO2L的氨磺酰鹵在上述方法(a)中所述反應條件下反應制備其中Z為-NR9SO2NH-的式5所示化合物。氨磺酰鹵為市售的或者可通過例如在Graf，R.，GermanPatent931225和Catt，J.D.和Matler，W.L，J.Org，Chem.，1974，39，577-568中所述的方法制備(d)通過使式4所示化合物與式Ar2OC(O)L的酰化劑在上述反應條件下反應制備其中Z為-OC(O)NH-的式5所示化合物。然后通過與含水的羥胺在堿如氫氧化鈉和有機溶劑的混合物如四氫呋喃和甲醇的存在下反應將化合物5轉化為式(I)所示化合物。式(I)所示化合物可轉化為其它的式(I)所示化合物。例如，也可通過使其中R3-R11中任一個為氫的式(I)所示化合物在本領域公知的條件下與烷化劑反應制備其中R3-R11中任一個為烷基的式(I)所示化合物。從化合物5制備式(I)所示化合物的其它方法類似于美國專利5,998,412中公開的方法，其公開被全文并入本文作為參考。也可通過上述方法，使用起始材料如3-丁炔-2-醇、3-丁炔-1-醇和4-戊炔-2-醇制備其中Z為-NR12COO-的式(I)所示化合物。應用本發明的化合物為組蛋白脫乙酰基酶的抑制劑，因此可用于治療增生性疾病，如癌癥，如肺癌、結腸癌、皮膚癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、腦癌和皮膚癌、牛皮癬；纖維增生性病癥如肝臟纖維化；平滑肌增生性病癥如動脈粥樣硬化和再狹窄；炎性疾病如關節炎；涉及血管生成的疾病如癌癥；糖尿病性視網膜病；造血紊亂如貧血癥；真菌感染、寄生蟲感染和細菌感染；病毒感染；自身免疫疾病如關節炎、多發性硬化、狼瘡、變態反應、哮喘、過敏性鼻炎、和器官移植；和兩極病癥。試驗可通過以下生物試驗例1和2中描述的體外和體內試驗檢驗本發明的化合物抑制組蛋白脫乙酰基酶的能力。給藥和藥學組合物通常，本發明的化合物以治療有效量通過用于類似應用的藥物的任何接受的給藥方式給藥。本發明的化合物即活性成分的實際量取決于多種因素，如要治療的疾病的嚴重程度、主體的年齡和相對健康、使用的化合物的效力、給藥的途徑和形式、和其它因素。式(I)所示化合物的治療有效量為可每公斤接受者體重每天為約0.1-50mg，優選約0.5-20mg/kg/天。因此，為了對70kg的人給藥，劑量范圍更優選為約每天35mg到1.4g。通常，本發明的化合物作為藥學組合物通過以下途徑中的任一項給藥口服給藥、系統給藥(如經皮、鼻內或通過栓劑)、或腸胃外給藥(如肌內、靜脈內或皮下)。優選的給藥方式為使用可根據痛苦程度調節的方便日常給藥方案的口服給藥或腸胃外給藥。口服用組合物可為片劑、丸劑、膠囊劑、半固體、粉末、持續釋放制劑、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑、或任何其它適當的組合物的形式。劑型的選擇取決于多種因素，如給藥方式(如，對于口服給藥，優選片劑、丸劑或膠囊劑的劑型)和藥物物質的生物利用度。近來，已經基于可以通過增加表面積即減小粒徑以增加生物利用度的原理開發了特別用于生物利用度表現差的藥物的藥學制劑。例如，美國專利4,107,288描述了其中活性物質被支持在交聯的大分子基質上的顆粒尺寸為10到1,000nm的藥學制劑。美國專利5,145,684描述了藥學制劑的生產，其中在表面調節劑的存在下將藥物物質粉碎為納米粒子(平均粒徑400nm)然后分散在液體介質中以得到表現出顯著高的生物利用度的藥學制劑。組合物通常包括式(I)所示化合物與至少一種可藥用賦形劑的組合。可接受的賦形劑為無毒的、有助于給藥、并且不會不利地影響式(I)所示化合物的治療優點。這種賦形劑可為任何固體、液體、半固體、或在氣霧劑組合物的情況中為本領域技術人員通常可得到的氣態賦形劑。固體藥學賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇和多種油，包括石油、動物油、植物油、或合成來源的油，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油、等。優選的液體載體，特別是用于可注射溶液的載體，包括水、鹽水、葡萄糖水溶液、和二醇。壓縮氣體可用于將本發明的化合物以氣霧劑形式分散。適用于這種目的惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。其它適合的藥學賦形劑及其制劑在Remington′sPharmaceuticalSciences，editedbyE.W.Martin(MackPublishingCompany，18thed.，1990)中描述。制劑中化合物的量可在本領域技術人員使用的全量程內變化。典型地，以重量百分數計，制劑包含相對于總制劑為約0.01-99.99重量％的式(I)所示化合物，余量為一種或多種適合的藥學賦形劑。優選地，化合物存在的水平為約1-80重量％。代表性的包含式(I)所示化合物的藥學制劑如下所述。如前所述，本發明的化合物可與已知的抗癌藥組合給藥。這種已知的抗癌藥包括以下雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃醇受體調節劑、細胞毒性藥物、抗增殖劑、含異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、和其它血管生成抑制劑。當與放射治療組合時，本發明的化合物特別有用。優選的血管生成抑制劑選自酪氨酸激酶抑制劑、表皮由來的生長因子的抑制劑、成纖維細胞由來的生長因子的抑制劑、血小板由來的生長因子的抑制劑、MMP(基質金屬蛋白酶)抑制劑、整聯蛋白阻斷劑、干擾素-α、白細胞介素-12、戊聚糖多硫酸酯、環氧化酶抑制劑、羧酰胺基三唑、康普瑞汀A-4、鯊烯胺、6-O-(氯乙酰基-氨甲酰基)煙曲霉醇、鎮靜劑、制管張素、肌鈣蛋白-1、和VEGFR的抗體。優選的雌激素受體調節劑為它莫昔芬和雷洛昔芬。“雌激素受體調節劑”是指干涉或抑制雌激素與受體結合的化合物，無論機理如何。雌激素受體調節劑的例子包括但不限于它莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羥基二苯酮-2，4-二硝基苯腙、和SH646。“雄激素受體調節劑”是指干涉或抑制雄激素與受體結合的化合物，無論機理如何。雄激素受體調節劑的例子包括非那雄胺和其它5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和阿比特龍乙酸酯。“類視黃醇受體調節劑”是指干涉或抑制類視黃醇與受體結合的化合物，無論機理如何。這種類視黃醇受體調節劑的例子包括蓓薩羅丁、維甲酸、13-順式-視黃酸、9-順式視黃酸、α-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羥基苯基)維胺脂、和N-4-羧基苯基維胺脂。“細胞毒性藥物”是指主要通過直接干涉細胞功能或抑制或妨礙細胞有絲分裂而引起細胞死亡的化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑(intercalators)、微管蛋白抑制劑、和拓撲異構酶抑制劑。細胞毒性藥物的例子包括但不限于tirapazimine、sertenef、惡液質素、異環磷酰胺、tasonermin、氯尼達明、卡鉑、六甲蜜胺、松龍苯芥、二溴衛矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺、庚鉑、雌氮芥、英丙舒凡甲磺酸酯、氯乙環磷酰胺、嘧啶亞硝脲、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、絡鉑、satraplatin、profiromycin、順鉑、irofulven、右異環磷酰胺、順式-胺二氯(2-甲基吡啶)鉑、芐基鳥嘌呤、glufosfamide、GPX100、(trans，trans，trans)-bis-mu-(正己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-鉑(II)]雙[二胺(氯)鉑(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、valrubicin、氨柔比星、antineoplaston、3′-脫氨基-3′-嗎啉代-13-脫氧-10-羥基洋紅霉素、安那霉素、galarubicin、依利奈法德、MEN10755、和4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-氮雜環丙烯基-4-甲基磺酰基柔紅霉素(參見WO00/50032)。微管蛋白抑制劑的例子包括紫杉醇、去乙酰長春酰胺硫酸鹽、3′，4′-二脫氫-4′-脫氧-8′-norvincaleukoblastine(長春瑞賓)、多西他賽、利索新、dolastatin、mivobulinisethionate、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、隱藻素、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、anhydrovinblastine、N，N-二甲基-L-纈氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-纈氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基胺、TDX258、和BMS188797。拓撲異構酶抑制劑的一些例子為拓撲替康、hycaptamine、伊立替康、魯比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-苯亞甲基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-k1]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′b，7]-中氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙基氨基)-乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、鬼臼亞乙苷磷酸鹽、表鬼臼毒噻吩糖苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-脫氧鬼臼亞乙苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-羧酰胺、asulacrine、6，9-雙[(2-氨基乙基)-氨基]苯并[g]isoguinoline-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-硫雜蒽-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-羧酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮、和地美司鈉。抗增殖劑包括反義RNA和DNA低聚核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、和INX3001；和抗代謝物如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟達拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabinesodiumhydrate、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋啉、地西他濱、諾拉曲特、培美曲唑、nelzarabine、2′-脫氧-2′-亞甲基胞苷、2′-氟亞甲基-2′-脫氧胞苷、N-[5-(2，3-二氫苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烷二烯酰基]甘氨酰胺基]-L-甘油基-B-L-甘露庚糖基吡喃糖苷基]腺嘌呤、aplidin、海鞘素-743、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基喋呤、5-氟脲嘧啶、亞硝基羥基丙氨酸、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環(7.4.1.0.0)-十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆素、洛美曲索、右雷佐生、methioninase、2′-氰基-2′-脫氧-N4-棕櫚酰-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶、和3-氨基吡啶-2-醛硫代縮氨基脲。“抗增殖劑”還包括不同于列在“血管生成抑制劑”下的生長因子的單克隆抗體，如曲妥珠單抗、和腫瘤抑制基因，如p53，其可以通過重組病毒介導的基因轉移遞送(參見美國專利6,069,134)。“HMG-CoA還原酶抑制劑”是指3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA還原酶的抑制劑。具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物可以使用本領域中公知的試驗容易地鑒定。例如，參見在美國專利4,231,938第6欄和WO84/02131第30-33頁中描述或引用的試驗。術語“HMG-CoA還原酶抑制劑”和“HMG-CoA還原酶的抑制劑”在本文中具有相同的含義。據報道(Int.J.Cancer，20，97(6)746-50，(2002))使用洛伐他汀(一種HMG-CoA還原酶抑制劑)與丁酸鹽(一種細胞程序死亡的誘導劑)的聯合治療在小鼠的萊維肺癌模型中表現出增強的抗癌作用。可使用的HMG-CoA還原酶抑制劑的例子包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR；參見美國專利4,231,938、4,294,926、和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR；參見美國專利4,444,784、4,820,850、和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL；參見美國專利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447、和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL；參見美國專利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)、阿托伐他汀(LIPITOR；參見美國專利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)和西立伐他汀(又名立伐他汀和BAYCHOL；參見美國專利5,177,080)。可用于本發明方法的這些和HMG-CoA還原酶抑制劑的結構式在M.Yalpani，“CholesterolLoweringDrugs”，Chemistry&Industry，pp.85-89，Feb.5，1996)的第87頁和美國專利4,782,084和4,885,314中描述。本文中使用的術語HMG-CoA還原酶抑制劑包括所有的可藥用內酯和開環酸的形式(即其中內酯環打開形成游離酸)以及具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物的鹽和酯的形式，并且這種鹽、酯、開環酸和內酯形式都包括在本發明的范圍內。在其中可存在開環酸形式的HMG-CoA還原酶抑制劑中，可優選由開環酸形成鹽和酯的形式，并且所有的這種形式都包括在本文中使用的術語“HMG-CoA還原酶抑制劑”中。優選地，HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀和辛伐他汀，更優選辛伐他汀。在本文中，與HMG-CoA還原酶抑制劑有關的術語“可藥用鹽”是指通常通過游離酸與適合的有機堿或無機堿反應制備的用于本發明中的化合物的無毒的鹽，特別是由陽離子如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅、和四甲基銨形成的那些，以及由胺如氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對氯芐基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪、和三(羥基甲基)氨基甲烷形成的那些鹽。由HMG-CoA還原酶抑制劑形成的鹽的另外的例子可包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣乙二胺四乙酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、枸櫞酸鹽、二鹽酸化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基間苯二酸鹽、海巴明鹽(Hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸甲酯鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、pamaote、棕櫚酸鹽、核黃素苷酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、和戊酸鹽。所述HMG-CoA還原酶抑制劑化合物的酯衍生物可起到前藥的作用，其當在被吸收到溫血動物的血流中時分離，分離行為為釋放藥物形式并可使藥物提供改善的治療效能。“含異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑”是指抑制含異戊二烯基蛋白質轉移酶的任何組合的化合物，包括法呢基蛋白質轉移酶(FPTase)、香葉基香葉基蛋白質轉移酶I型(GGPTase-I、和香葉基香葉基蛋白質轉移酶II型(GGPTase-II，也稱為RabGGPTase)。含異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制化合物的例子包括(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5(S)-正丁基-1-(2，3-二甲基苯基)-4-[1-(4-氰基芐基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、(S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基芐基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙烷磺酰基)-甲基)-2-哌嗪酮、5(S)-正丁基-1-(2-甲基苯基)-4-[1-(4-氰基芐基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基芐基)-2-甲基-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(2，2-二苯基乙基)-3-[N-(1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基乙基)氨基甲酰基]哌啶、4-{5-[4-羥基甲基-4-(4-氯吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}芐腈、4-{5-[4-羥基-甲基-4-(3-氯芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}-芐腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)芐基]-3H-咪唑-4-基甲基}-芐腈、4-{3-[4-(5-氯-2-氧代-2H-[1，2′]聯吡啶-5′-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}芐腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-[1，2′]聯吡啶-5′-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}芐腈、4-[3-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基甲基}芐腈、18，19-二氫-19-氧代-5H，17H-6，1012，16-二橋亞甲基-1H-咪唑并[4，3-c][1，11，4]二氧雜氮雜環十九炔-9-腈、(±)-19，20-二氫-19-氧代-5H-18，21-橋亞乙基-12，14-橋亞乙烯基-6，10-亞甲基-22H-苯并[d]咪唑并[4，3-k][1，6，9，12]-氧雜三氮雜-環十八炔-9-腈、19，20-二氫-19-氧代-5H，17H-18，21-橋亞乙基-6，1012，16-二橋亞甲基-22H-咪唑并[3，4-h][1，8，11，14]氧雜三氮雜環二十炔-9-腈、和(±)-19，20-二氫-3-甲基-19-氧代-5H-18，21-橋亞乙基-12，14-橋亞乙烯基-6，10-橋亞甲基-22H-苯并[d]咪唑并[4，3-k][1，6，9，12]氧雜-三氮雜環十八炔-9-腈。含異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑的其它例子可在以下的公開和專利中找到WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、美國專利5,420,245、5,523,430、5,532,359、5,510,510、5,589,485、5,602,098、歐洲專利公開0618221、歐洲專利公開0675112、歐洲專利公開0604181、歐洲專利公開0696593、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、美國專利5,661,152、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、美國專利5,571,792、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436，和美國專利5,532,359。含異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑對血管生成的作用的例子參見J.ofCancer，Vol.35，No.9，pp.1394-1401(1999)。HIV蛋白酶抑制劑的例子包括安普那韋、阿巴卡韋、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、茚地那韋、奈非那韋、替拉那韋、利托那韋、沙奎那韋、ABT-378、AG1776、和BMS-232,632。逆轉錄酶抑制劑的例子包括delaviridine、依發韋侖、GS-840、HBY097、拉米夫定、奈韋拉平、AZT、3TC、ddC、和ddI。據報道((Nat.Med.8(3)225-32，(2002))，HIV蛋白酶抑制劑如茚地那韋或沙奎那韋具有有效的抗生血管活性并促進卡波西肉瘤消退。“血管生成抑制劑”是指抑制新血管形成的化合物，無論機理如何。血管生成抑制劑的例子包括但不限于酪氨酸激酶抑制劑如酪氨酸激酶受體Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR20)的抑制劑、表皮由來的、成纖維細胞由來的、或血小板由來的生長因子的抑制劑、MMP(基質金屬蛋白酶)抑制劑、整聯蛋白阻斷劑、干擾素-α、白細胞介素-12、戊聚糖多硫酸酯、環氧化酶抑制劑，包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)如阿斯匹林和布洛芬以及選擇性的環氧化酶-2-抑制劑如塞來昔布、valecoxib、和羅非考昔(PNAS，Vol.89，p.7384(1992)；JNCI.Vol.69，p.475(1982)；Arch.Opthalmol.Vol.108，p.573(1990)；Anat.Rec.Vol.238，p.68(1994)；FEBSLetters，Vol.372，p.83(1995)；Clin.，Orthop.Vol.313，p.76(1995)；J.Mol.Endocrinol.，Vol.16，p.107(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，Vol.75，p.105(1997)；CancerRes.，Vol.57，p.1625(1997)；Cell，Vol.93，p.705(1998)；Intl.J.Mol.Med.，Vol.2，p.715(1998)；J.Biol.Chem.，Vol.274，p.9116(1999))、羧酰胺基三唑、combretastatinA-4、鯊烯胺、6-O-(氯乙酰-羰基)煙曲霉醇、鎮靜劑、制管張素、肌鈣蛋白-1、血管緊張素II拮抗劑(canjianFernanderetal.J.Lab.Clin.Med.105141-145(1985))，和VEGF抑制劑(參見NatureBiotechnology，Vol.17，pp.963-968(October1999)；Kimetal.，Nature，362，841-844(1993)；WO00/44777；和WO00/61186)。如上所述，與NSAID的組合涉及使用作為有效的COX-2抑制劑的NSAID。對于本說明書的目的，如果NSAID具有根據本領域中已知的細胞或微粒體試驗測量的對COX-2的IC50為1μM或更小，則其為有效的。本發明還包括與作為選擇性的COX-2抑制劑的NSAID的組合。對于本說明書的目的，作為選擇性的COX-2抑制劑的NSAID定義為通過以下公開的細胞或微粒體試驗評價的對COX-2的IC50與對COX-1的IC50的比測量的抑制COX-2的特異性為COX-1的至少100倍的那些。這種化合物包括但不限于在美國專利5,474,995、5,861,419、6,001,843、6,020,343、5,409,944、5,436,265、5,536,752、5,550,142、5,604,260、5,698,584、5,710,140、5,344,991、5,134,142、5,380,738、5,393,790、5,466,823、5,633,272、6,313,138、和5,932,598、和WO94/15932中公開的那些，其全部被并入本文作為參考。COX-2的特異性抑制劑的其它例子包括在美國專利中公開的那些，其被全文并入本文作為參考。制備上述COX-2抑制劑化合物的通用和具體的合成方法在美國專利5,474,995、5,861,419、和6,001,843中找到，其被并入本文作為參考。已經描述為COX-2的特異性抑制劑并因此可用于本發明中的化合物包括但不限于以下或其可藥用鹽。被稱作COX-2特異性抑制劑并因此可用于本發明中的化合物及其合成方法可在以下專利、未決申請和公開中找到，其被并入本文作為參考WO94/15932、美國專利5,344,991、5,134,142、5,380,738、5,393,790、5,466,823、5,633,272、和5,932,598。作為COX-2特異性抑制劑并因此可用于本發明中的化合物及其合成方法可在以下專利、未決申請和公開中找到，其被并入本文作為參考美國專利5,474,995、5,861,419、6,001,843、6,020,343、5,409,944、5,436,265、5,536,752、5,550,142、5,604,260、5,698,584、和5,710,140。血管生成抑制劑的其它例子包括但不限于endostatin、ukrain、ranpirnase、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環氧乙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]-甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、鯊烯胺、combretastatin、RPI4610、NX31838、硫酸化的甘露戊糖磷酸酯、7，7-(羰基-雙[亞胺基-N-甲基-4，2-吡咯羰基-亞胺基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亞胺基]-雙-(1，3-萘二磺酸酯)、和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-二氫吲哚酮(SU5416)。如以上使用的，整聯蛋白阻斷劑是指選擇性地拮抗、抑制或阻礙生理學配體與αvβ3整聯蛋白結合的化合物，指選擇性地拮抗、抑制或阻礙生理學配體與αvβ5整聯蛋白結合的化合物，指拮抗、抑制或阻礙生理學配體與αvβ3整聯蛋白和αvβ5整聯蛋白結合的化合物，和指拮抗、抑制或阻礙在毛細血管內皮細胞上表達的特定整聯蛋白活性的化合物。該術語還指αvβ6；αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯蛋白的任何組合。酪氨酸激酶抑制劑的一些具體的例子包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基)二氫吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脫甲氧基格爾德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氫-10-(羥基甲基)-10-羥基-9-甲基-9，12-環氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg3′，2′，1′-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]benzodiazocin-1-酮、SH268、染料木素、ST1571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲烷磺酸酯、4-(3-溴-4-羥基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羥基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、SU11248、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-2，3-二氮雜萘基胺、和EMD121974。本發明的化合物單獨使用或與血小板纖維蛋白原受體(GPIIb/IIIa)拮抗劑如替羅非班組合可用于抑制癌細胞轉移。腫瘤細胞可主要通過凝血因子激活血小板。這種活化涉及VEGF的釋放。VEGF的釋放通過增加血管內皮粘合點的外滲而增進轉移(Amirkhosravi，Platelets10，285-292，(1999))。因此，本發明的化合物可單獨或與GPIIb/IIIa拮抗劑組合用于抑制轉移。其它纖維蛋白原受體拮抗劑的例子包括阿昔單抗、埃替非巴肽、西拉非班、拉米非班、lotrafiban、cromofiban、和CT50352。如果配制為固定劑量，這種組合制品使用上述劑量范圍內的本發明的化合物和在其批準的劑量范圍內的另一種(些)藥學活性劑。當組合制劑不合適時，本發明的化合物可選擇性地與已知的可藥用藥物順序地使用。涉及本發明化合物的術語給藥及其變體(如“給藥(administering)”化合物)意思是將化合物或化合物的前藥引入到需要治療的動物的系統中。當本發明的化合物或其前藥與一種或多種其它活性劑(如細胞毒性藥物等)組合提供時，“給藥(administration)”及其變體各自理解為包括化合物或其前藥和其它藥物的同時和順序引入。如本文中使用的，術語“組合物”是指包含包括特定量的特定組分的產品，以及由特定量的特定組分的組合直接或間接地得到的任何產品。本發明的化合物也可與由于對于要治療的狀況特別有用而被選擇的其它公知治療劑共同給藥。例如，本發明的化合物可與由于對于要治療的狀況特別有用而選擇的其它公知的癌癥治療劑共同給藥。這種治療劑的組合包括美國專利6,313,138中公開的法呢基蛋白質轉移酶抑制劑與抗腫瘤劑的組合。還應理解抗腫瘤劑與法呢基蛋白質轉移酶抑制劑的這種組合可用于與治療癌癥和/或腫瘤的其它方法結合，包括放射治療和手術。抗腫瘤劑的例子大體上包括微管穩定劑(如紫杉醇，又名Taxol、docetaxel(又名TaxotereepothiloneA、epothiloneB、desoxyepothiloneA、desoxyepothilonedesoxyepothiloneB、或其衍生物)；微管破壞藥(microtubule-disruptoragent)；烷化劑、抗代謝物、epidophyllotoxin、抗腫瘤酶；拓撲異構酶抑制劑；普魯芐肼；米托蒽醌；鉑配位絡合物；生物應答調節物和生長抑制劑；激素/抗激素治療劑和造血生長因子。抗腫瘤劑的示例類別包括例如蒽環類藥物、長春花藥物、絲裂霉素、爭光霉素、細胞毒性核苷、紫杉烷類、埃博霉素類、discodermolide、蝶啶類藥物、diynenes和鬼臼毒素。那些類別中特別有用的成員包括例如多柔比星、洋紅霉素、柔紅霉素、氨基喋呤、氨甲喋呤、甲基葉酸、二氯氨甲喋呤、自力霉素、波福霉素、赫賽汀、Rituxan、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、加吉西他濱、阿糖胞苷、鬼臼霉素、或鬼臼毒素衍生物如秋水仙堿、鬼臼亞乙苷、鬼臼亞乙苷磷酸鹽或表鬼臼毒噻吩糖苷、苯丙氨酸氮芥、長春花堿、長春新堿、異長春堿、去乙酰長春酰胺、環氧長春堿、紫杉醇等。其它有用的抗腫瘤劑包括雌氮芥、順鉑、卡鉑、環磷酰胺、爭光霉素、它莫昔芬、異環磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、六甲密胺、噻替派、胞嘧啶、阿拉伯糖苷、idatrexate、三甲曲沙、氮烯唑胺、左旋天冬酸胺、喜樹堿、CPT-11、拓撲替康、ara-C、比卡魯胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干擾素和白細胞介素。優選的抗腫瘤劑類別為紫杉烷類，優選的抗腫瘤劑為紫杉醇。外部應用光束或植入微小放射源的放射治療，包括X-射線或γ射線，也可與單獨使用的本發明的化合物組合以治療癌癥。實施例給出以下合成例和各種例子以使本領域技術人員更清楚地理解和實踐本發明。不應該將它們認為是限制本發明的范圍，其只是示例性的和代表性的。合成例參考A3-(2，2，2-三氟乙氧基甲基)-苯并呋喃-2-基羧酸的合成向氫化鈉(15mg，0.56mmol)在無水DMF(3ml)的懸浮液中加入2，2，2-三氟乙醇(270μL，3.7mmol)。反應混合物攪拌15-20分鐘并加入3-溴甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(如以下參考C中所述制備)。持續攪拌8小時，加入1NNaOH水溶液并再攪拌反應混合物10-15分鐘。反應混合物用3MHCl水溶液酸化到pH3并用乙酸乙酯提取產物。有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到3-(2，2，2-三氟乙氧基甲基)苯并呋喃-2-羧酸粗品(38mg，0.139mmol)，其不經進一步純化即可使用。參考B2-[4-(N-Boc-氨基甲基)苯基]-噁唑-4-基羧酸的合成步驟1向4-N-Boc-氨基甲基苯甲酸(25.3g，101mmol)的DMF(50ml)溶液中順序地加入EDC·HCl(23.9g，121mmol)、HOBT(16.3g，121mmol)、二異丙胺(43.8ml，252mmol)、和絲氨酸甲酯鹽酸鹽(18.0g，121mmol)。在室溫下攪拌過夜之后，通過加入水和乙酸乙酯猝滅反應。用1MHCl水溶液(100ml)、水(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)、鹽水(100ml)洗滌分離后的有機層，硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到2-[4-(N-Boc-氨基甲基)-苯甲酰胺基]-3-羥基丙酸甲酯(32.0g，90.8mmol)，為白色固體。步驟2向2-[4-(N-Boc-氨基甲基)苯甲酰胺基]-3-羥基丙酸甲酯(32.0g，90.8mmol)的THF(150ml)溶液中加入Burgess′Reagent(26.0g，109mmol)和3分子篩(1g)。使反應在60℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻到室溫并真空濃縮。將粗產物溶解于二氯甲烷中并通過急驟層析在硅膠上純化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)洗脫，得到2-[4-(N-Boc-氨基甲基)-苯基]-4，5-二氫噁唑-4-基羧酸甲酯(29.5g，88.2mmol)，為淡黃褐色油狀物。步驟3向2-[4-(N-Boc-氨基甲基)-苯基]-4，5-二氫噁唑-4-基羧酸甲酯(25.5g，76.3mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入CBrCl3(8.23ml，83.9mmol)和DBU(12.5ml，83.9mmol)。在室溫下攪拌過夜之后，濃縮反應并通過急驟層析在硅膠上分離產物并從熱甲醇重結晶，得到2-[4-(N-Boc-氨基甲基)-苯基]-噁唑-4-羧酸甲酯(18.4g，55.4mmol)，為淺黃色晶體。步驟4向2-[4-(N-Boc-氨基甲基)-苯基]-噁唑-4-基羧酸甲酯(1.66g，5mmol)的THF(25ml)/甲醇(25ml)溶液中加入1MLiOH水溶液(25ml，25mmol)。在室溫下攪拌3小時之后，用2MHCl水溶液酸化溶液到pH5-6，并在乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)之間分配。用鹽水(150ml)洗有機層，硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到標題化合物，為白色固體(1.58g，4.96mmol)。參考C3-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯并呋喃-2-基羧酸甲酯的合成步驟1向3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸(0.98g，5.6mmol)和催化量的DMF(5滴)在THF(25ml)的溶液中加入草酰氯(0.53ml，6.1mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時之后，加入甲醇(20ml)和TEA(7.0ml)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后濃縮并溶解于乙酸乙酯(100ml)中并用碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到3-甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯粗品(1.0g，5.3mmol)，為黃褐色固體，其不經進一步純化即可使用。步驟2將3-甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(1.0g，5.3mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(0.95g，5.3mmol)和2，2′-偶氮二異丁腈(87mg，0.53mmol)在CCl4(40ml)中的溶液加熱回流3小時，然后冷卻到室溫并濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(100ml)并用水(100ml)洗。有機層用硫酸鎂干燥并濃縮，得到3-溴甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯局粗品(1.55g)，為淡黃色固體，其不經進一步純化用于下一步。步驟3向3-溴甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(269mg，1.0mmol)的DMF溶液中加入二甲胺(2M的THF溶液，1.5ml，3mmol)。反應混合物攪拌1-2小時，用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗兩次，最后用鹽水(50ml)洗。有機提取物用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。通過急驟層析在硅膠上純化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到3-二甲基氨基甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(131mg，0.57mmol)。參考D4-甲氧基-苯并呋喃-2-基羧酸的合成步驟1向甲醇鈉(25重量％的甲醇溶液，13.9ml，54.5mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入1，3-環己二酮(7.47g，58.0mmol)在甲醇(100ml)中的溶液。加入溶解于甲醇(50ml)中的溴代丙酮酸乙酯(8.0ml，57.4mmol)并加熱回流得到的混合物2小時，冷卻到室溫并真空濃縮。將殘余物溶解于水(200ml)中，并通過加入1MHCl水溶液將溶液酸化到pH1。在室溫下攪拌得到的混合物5天，得到帶黃色的白色晶體。過濾晶體并用冷水洗，真空干燥，不經進一步純化即可使用。步驟2將上述得到的晶體溶解于甲醇(200ml)中并用濃H2SO4(1ml)處理，加熱回流2小時。將反應混合物冷卻到室溫并真空濃縮。將得到的紅色油狀物在乙酸乙酯(150ml)中稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水(100ml)洗，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。得到的粗產物通過急驟層析在硅膠上純化，用乙酸乙酯/正己烷(1/1)洗脫，得到4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-2-基羧酸甲酯，為白色固體(5.60g，28.8mmol)。步驟3向4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-2-基羧酸甲酯(5.60g，28.8mmol)的CCl4(200ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(5.18g，28.8mmol)和2，2′-偶氮二異丁腈(0.483g，2.88mmol)。反應混合物加熱回流80分鐘并真空濃縮。將殘余物懸浮在乙酸乙酯(200ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)、鹽水(50ml)洗，硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。粗產物通過急驟層析在硅膠上純化，用乙酸乙酯/正己烷(1/10)洗脫，得到4-羥基-苯并呋喃-2-基羧酸甲酯，為白色固體(4.21g，21.9mmol)。步驟4將氫化鈉(32.5mg，1.35mmol)加入到4-羥基-苯并呋喃-2-基羧酸甲酯(240mg，1.25mmol)的DMF(5ml)溶液中。攪拌10分鐘之后，加入碘甲烷(888mg，6.25mmol)并繼續再攪拌1小時。小心地用水(30ml)猝滅反應，并用乙酸乙酯(50ml)稀釋。分離的有機層用0.5MHCI水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗，硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到純的4-甲氧基-苯并呋喃-2-基羧酸甲酯(257mg，1.25mmol)，為白色固體。步驟5向4-甲氧基-苯并呋喃-2-基羧酸甲酯(206mg，1.0mmol)在THF/甲醇/水(6ml，1/1/1)的懸浮液中加入2M的NaOH水溶液(1.0ml)并回流，直到皂化完成(～3小時)。用1MHCl水溶液(10ml)酸化反應混合物并用乙酸乙酯(30ml)稀釋。分離的有機層用1M的HCl水溶液(30ml)、鹽水(30ml)洗，硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到4-甲氧基-苯并呋喃-2-基羧酸，為白色固體(189mg，0.96mmol)，其不經進一步純化即可使用。參考E4-(2-N，N-二甲基氨基-乙氧基)-苯并呋喃-2-基羧酸的合成步驟1向三苯膦(1.54g，5.86mmol)在無水THF(12ml)的溶液中加入DIAD(1.13ml，5.86mmol)。攪拌溶液直到形成白色沉淀(2到10分鐘)。在另外的60分鐘之后，加入4-羥基-苯并呋喃-2-基羧酸甲酯(750mg，3.91mmol；參見以上參考D)和N，N-二甲基乙醇胺(392μl，3.91mmol)的THF(2ml)溶液并繼續攪拌16小時。真空濃縮反應混合物并將粗產物溶解于乙酸乙酯(20ml)中。產物用2MHCl水溶液(10ml)提取。水層用乙酸乙酯(30ml)洗，用飽和碳酸氫鈉溶液中和并用乙酸乙酯萃取。。合并的有機提取物用鹽水洗，硫酸鈉干燥并真空濃縮。在硅膠上急驟層析，用乙酸乙酯/正己烷(9/1)洗脫，得到4-(2-N，N-二甲基氨基-乙氧基)-苯并呋喃-2-基羧酸甲酯(280mg，1.06mmol)，為高粘性油狀物。步驟2向4-(2-N，N-二甲基氨基-乙氧基)-苯并呋喃-2-基羧酸甲酯(280mg，1.06mmol)的THF/甲醇(6ml，1/1)溶液中加入2M的NaOH水溶液(0.75ml，1.5mmol)。將反應混合物加熱到70℃直到皂化完成(～3小時)，冷卻到室溫并真空濃縮。殘余物用1MHCl水溶液(2.6ml)酸化并凍干，得到4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)-苯并呋喃-2-基羧酸粗品(400mg)，為其鹽酸鹽，其含有氯化鈉雜質。粗品酸不經進一步純化即可直接用于下一步。參考F4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸的合成根據參考D中步驟5，從市售的4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯開始，合成標題化合物。參考G4-(2-N，N-二甲基氨基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成步驟1根據參考E中的步驟1，從4-羥基吲哚(931mg，7.0mmol)開始，得到4-(2-N，N-二甲基氨基-乙氧基)-1-吲哚(1.24g，6.1mmol)，為高粘性油狀物。步驟2向0℃的4-(2-N，N-二甲基氨基-乙氧基)-1-吲哚(1.24g，6.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(61mg，0.61mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.46g，6.69mmol)，隨后加入三乙胺(1.23g，12.2mmol)。反應在0℃攪拌1小時并使其在2小時內升溫到室溫。用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)稀釋混合物并用二氯甲烷萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。通過急驟層析在硅膠上純化，用乙酸乙酯/正己烷(4/1)洗脫，得到4-(2-N，N-二甲基氨基-乙氧基)-1-Boc-吲哚(577mg，1.90mmol)，為高粘性油狀物。步驟3向-78℃的4-(2-N，N-二甲基氨基-乙氧基)-1-Boc-吲哚(577mg，1.90mmol)的THF(10ml)溶液中加入二亞丙基氨基鋰(1.8M的庚烷/THF/乙基苯溶液，1.56ml，2.85mmol)。在-78℃攪拌反應混合物1小時之后，引入氣體二氧化碳15分鐘并繼續在-78℃攪拌1小時。在1小時內使反應混合物升溫到室溫，并用0.5MHCl水溶液(5ml)猝滅。粗物質真空濃縮并凍干，得到4-(2-N，N-二甲基氨基-乙氧基)-1-Boc-吲哚-2-羧酸粗品(750mg)，為其鹽酸鹽，其含有氯化鋰和二異丙基胺鹽酸鹽雜質。粗品酸不經進一步純化即可直接用于下一步。步驟4向4-(2-N，N-二甲基氨基-乙氧基)-1-Boc-吲哚-2-羧酸粗品的二氯甲烷(5ml)的懸浮液中緩慢加入三氟乙酸(10ml)。攪拌反應混合物15分鐘并真空濃縮，得到4-(2-N，N-二甲基氨基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸粗品。粗品酸在用于下一步之前用HPLC純化。參考H5-(2-N，N-二甲基氨基-乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成根據參考E中的方法，從市售的5-羥基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯開始合成標題化合物。粗品酸在用于下一步之前用HPLC純化。參考I5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成步驟1用三乙胺(6.7ml，36.6mmol)處理5-羥基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.0g，24.4mmol)的1，4-二氧雜環己烷(50ml)溶液，隨后用二碳酸二叔丁酯(8.0g，36.6mmol)處理并加熱到70℃(小心氣體發生)。在2小時之后，反應完成。在真空除去大部分溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(250ml)中并用0.5MHCI水溶液(100ml)、水、和鹽水洗。有機相用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物懸浮在正己烷中并過濾產生的沉淀物，得到N-Boc-5-羥基-吲哚-2-羧酸乙酯(8.2g，28.3mmol)，為灰白色固體。步驟2向三苯膦(6.5g，24.6mmol)的無水THF(20ml)溶液中加入DIAD(4.8ml，24.6mmol)。攪拌溶液直到形成白色沉淀(2到10分鐘)。再過60分鐘之后，加入N-Boc-5-羥基-吲哚-2-羧酸乙酯(5.0g，16.4mmol)和1-甲氧基乙醇(1.3ml，16.4mmol)的THF(20ml)溶液并繼續攪拌16小時。真空濃縮反應混合物并將殘余物懸浮在乙醚(150ml)中。濾出沉淀物并將濾液真空濃縮，將殘余物懸浮在正己烷中并過濾產生的沉淀物。真空濃縮濾液并通過急驟層析在硅膠上純化，用乙酸乙酯/正己烷(4/1)洗脫，得到N-Boc-5-(2-甲氧基乙氧基)-吲哚-2-羧酸乙酯(3.2g，8.8mmol)，為白色固體。步驟3用4MHCl的1，4-二氧雜環己烷(20ml)溶液處理N-Boc-5-(2-甲氧基乙氧基)-吲哚-2-羧酸乙酯(3.2g，8.8mmol)的乙醇(20ml)溶液。在1小時之后，真空除去溶劑并將殘余物懸浮在乙醚(50ml)中。過濾產生的沉淀物，用乙醚洗。真空干燥，得到5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.0g，7.4mmol)，為灰白色固體。步驟4用LiOH·H2O(0.62g，14.8mmol)的水(10ml)溶液處理THF(20ml)中的5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.0g，7.4mmol)。加入乙醇，直到形成均勻的溶液，并繼續攪拌16小時。用水(50ml)稀反應混合物并真空除去有機溶劑。用1MHCl水溶液調節pH到4并用二氯甲烷萃取水溶液。合并有機的萃取液用鹽水洗，硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(1.7g，7.2mmol)，為白色固體。粗品酸不經進一步純化即可直接使用。實施例1N-羥基-4-[3-(苯并噻吩-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺的合成步驟1向炔丙胺(5.50g，100mmol)的THF(50ml)溶液中加入叔丁基氧基羰基酸酐(21.8g，100mmol)的THF(50ml)溶液和三乙胺(16.7ml，120mmol)。攪拌反應混合物3小時，然后用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用0.5MHCl水溶液(150ml)洗，最后用鹽水(150ml)洗。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。N-Boc炔丙胺粗品不經進一步純化即可直接用于下一步。步驟2向N-Boc炔丙胺(2.07g，13.4mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(3.50g，13.4mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.938g，1.34mmol)的DMF(20ml)溶液中加入三乙胺(9.31ml，126mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。加入Cu(I)I(0.508g，2.67mmol)并繼續再攪拌16小時。反應混合物用乙酸乙酯(250ml)稀釋，用0.5MHCl水溶液(200ml)洗，最后用鹽水(200ml)洗。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。通過急驟層析在硅膠上純化，用乙酸乙酯/正己烷(1/4)洗脫，得到4-(N-Boc-3-氨基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(3.44g)，為高粘性油狀物。步驟3向4-(N-Boc-3-氨基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(3.40g，11.7mmol)的THF(25ml)溶液中加入4MHCl/二氧雜環己烷(25ml，100mmol)。反應混合物攪拌1小時。收集形成的沉淀物，用乙醚(200ml)洗并真空干燥，得到4-(3-氨基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(2.46g)，為白色固體。或者，可以將N-Boc保護的胺溶解于甲醇而不是THF中。在這種情況下，真空除去溶劑并用乙醚洗沉淀物。步驟4向4-(3-氨基丙-1-炔基)-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.226g，1mmol)的THF(6ml)懸浮液中加入苯并噻吩-2-甲酰氯(0.150g，1.0mmol)，隨后加入三乙胺(0.253g，2.5mmol)。反應混合物攪拌1小時并用乙酸乙酯(50ml)稀釋。有機層用0.5MHCl水溶液(50ml)洗，用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)洗，最后用鹽水洗。真空濃縮有機層并將粗物質直接用于下一步。步驟5向4-[3-(苯并噻吩-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酸甲酯(0.5mmol)的THF/甲醇(10ml/10ml)溶液中加入50重量％的羥胺水溶液(3ml)，隨后加入1MNaOH水溶液(1ml)調節pH到10-11。攪拌反應混合物～14小時，用6MHCI水溶液中和到pH＝7-8并真空濃縮。收集沉淀物并通過HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。實施例2N-羥基-4-[3S-(4-苯基噻唑-2-基-甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺的合成步驟1向三苯膦(5.61g，21.4mmol)的無水THF(40ml)溶液中加入DIAD(4.21ml，21.4mmol)。攪拌溶液直到形成白色沉淀(2到10分鐘)。再過60分鐘之后，加入二叔丁基亞胺二碳酸酯(3.10g，14.3mmol)和(R)-3-丁炔-2-醇(1.0g，14.3mmol)的THF(25ml)溶液并繼續攪拌16小時。真空濃縮反應混合物并通過急驟層析在硅膠上純化，用乙酸乙酯/正己烷(1/20-1/1)洗脫，得到N，N-雙-Boc-1(S)-甲基-丙-2-炔基胺(0.643g)，為無色固體。步驟2-3如以上實施例1中步驟2-3所述，將N，N-雙-Boc-1(S)-甲基-丙-2-炔基胺轉化為4-[3(S)-氨基-丁-1-炔基)-苯甲酸甲酯鹽酸鹽。步驟4攪拌4-苯基-噻唑-2-羧酸(0.205g，1mmol)、EDC·HCl(0.268g，1.4mmol)和HOBT·H2O(0.203g，1.5mmol)在DMF(6ml)中的混合物2小時。加入4-[3S-氨基丁-1-炔基)-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.240g，1mmol)，隨后加入三乙胺(0.121g，1.2mmol)。攪拌反應混合物2小時，用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗，最后用鹽水洗。有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮。如上述實施例1的步驟5所述，將4-[3S-(4-苯基-噻唑-2-基-甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酸甲酯粗品轉化為標題化合物。實施例3N-羥基-4-[3-(苯并噻吩-2-基甲酰胺基)-3-甲基丁-1-炔基]-苯甲酰胺的合成步驟1向2-氨基異丁酸(10g，97mmol)在1MNaOH水溶液(100ml)中的溶液加入THF(30ml)中的叔丁基氧基羰基酸酐(26g，120mmol)。攪拌反應混合物4小時，用乙酸乙酯(250ml)稀釋，用0.5MHCl水溶液(200ml)洗，最后用鹽水洗。有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到N-Boc-2-氨基異丁酸粗品(7.3g)。步驟2攪拌N-Boc-2-氨基異丁酸(7.22g，35.5mmol)、EDC·HCl(8.18g，42.6mmol)和HOBT·H2O(7.20g，42.6mmol)在二氯甲烷(100ml)中的混合物2小時。加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.16g，42.6mmol)，隨后加入N-甲基嗎啉(15.6ml，142mmol)。再攪拌反應混合物16小時，然后真空下除去溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中，用0.5MHCl水溶液(150ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(150ml)、最后用鹽水洗。有機層用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到N-Boc-2-氨基-N-甲氧基-N-甲基異丁酰胺(2.94g，11.9mmol)，為無色油狀物。步驟3向-50℃的N-Boc-2-氨基-N-甲氧基-N-甲基異丁酰胺(2.94g，11.9mmol)的乙醚(70ml)溶液中緩慢加入1NLiAlH4/乙醚(24ml)。繼續攪拌1小時并使反應混合物在2小時內升溫到0℃，將混合物冷卻到-50℃，小心地用乙酸乙酯(5ml)猝滅，再攪拌10分鐘，用0.5MHCl水溶液(50ml)水解并升溫到室溫。加入1MHCl水溶液直到溶液變得澄清。用乙醚(100ml)萃取水層。合并的有機層最后用鹽水(200ml)洗，硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到N-Boc-2-氨基-2-甲基-丙醛粗品(1.45g)，為無色油狀物。步驟4向0℃的1-重氮基-2-氧代丙基磷酸二甲酯(參見Ohira，S.Synth.Commun.19，561-564，(1989))(2.97g，15.5mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入碳酸鉀(1.71g，12.4mmol)，并緩慢加入N-Boc-2-氨基-2-甲基-丙醛(1.45g，7.74mmol)的甲醇(5ml)溶液。反應混合物在0-10℃再攪拌6小時，用乙醚(～150ml)和飽和氯化銨水溶液(150ml)稀釋。有機層用飽和氯化銨水溶液(100ml)、水(100ml)、最后用鹽水洗，硫酸鈉干燥，并真空濃縮。通過急驟層析在硅膠上純化，使用乙酸乙酯/正己烷(1/10)洗脫，得到N-Boc-2-氨基-2-甲基丁-3-炔(1.38g)，為淡黃色油狀物。如上述實施例1的步驟2-5所述，將N-Boc-2-氨基-2-甲基-丁-3-炔轉化為標題化合物。實施例4N-羥基-4-[5-((2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺的合成如以下實施例6的步驟7中所述，將4-(3-氨基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(如上述實施例1的步驟1-3所述制備)和5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(參考I)偶合，并如上述實施例1的步驟5所述將生成的酯轉化為標題化合物。實施例5N-羥基-4-[3-(3-(4-氯苯基)-脲基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺步驟1向4-(3-氨基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(參見上述實施例1的步驟1-3；150mg，0.66mmol)的THF(5ml)溶液中加入4-氯苯基異氰酸酯(102mg，0.66mmol)和三乙胺(278μL，2.0mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，用乙酸乙酯(50ml)稀釋，并順序地用水(25ml)、0.5MHCl水溶液(25ml)、飽和碳酸氫鈉(25ml)洗，最后用鹽水(25ml)洗。有機相用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到4-[3-(3-(4-氯苯基)-脲基)丙-1-炔基]-苯甲酸甲酯，為白色固體。步驟2如上述實施例1的步驟5所述將4-[3-(3-(4-氯苯基)-脲基)丙-1-炔基]-苯甲酸甲酯轉化為標題化合物。實施例6N-羥基-4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環己-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺的合成步驟1向1-氨基-環己烷羧酸(3.0g，21.0mmol)的乙腈(20ml)懸浮液中加入四甲基氫氧化銨五水合物(3.8g，21.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，直到大部分固體溶解。加入二碳酸二叔丁酯(6.9g，31.4mmol)并在室溫下攪拌反應混合物3天。真空除去大部分乙腈，并將殘余物溶解于水(50ml)中。用固體檸檬酸調節pH到7。用乙醚萃取水相并用鹽水洗滌合并后的醚提取物，硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到N-Boc-1-氨基-環己烷羧酸粗品(3.7g，15.2mmol)，為白色固體，其不經進一步純化即可使用。步驟2-6如上述實施例3的步驟2-4和實施例1的步驟2-3所述，從N-Boc-1-氨基-環己烷羧酸合成4-(1-氨基環己-1-基-乙炔基)-苯甲酸甲酯鹽酸鹽。步驟7用三乙胺(0.21ml，1.5mmol)處理苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP，249mg，0.51mmol)和吲哚-2-羧酸(83mg，0.51mmol)的DMF(5ml)溶液。在20分鐘之后，加入4-(1-氨基-環己-1-基-乙炔基)-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(150mg，0.51mmol)并再攪拌反應混合物16小時。用乙酸乙酯(50ml)稀釋反應混合物并用水(25ml)、1MHCl水溶液(25ml)、飽和碳酸氫鈉(25ml)、和鹽水洗有機層。硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環己-1-基-乙炔基]-苯甲酸甲酯粗品，其不經進一步純化即可使用。步驟8如上述實施例1的步驟5所述將4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環己-1-基乙炔基]-苯甲酸甲酯轉化為標題化合物。實施例7N-羥基-4-[4-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)哌啶-4-基-乙炔基]-苯甲酰胺的合成步驟1-6如上述實施例1的步驟1-6所述將1-N-Boc-4，4-氨基-哌啶基羧酸轉化為4-(4-氨基-哌啶-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯二鹽酸鹽。步驟7用三乙胺(1.3ml，9.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(521mg，2.4mmol)處理4-(4-氨基哌啶-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯二鹽酸鹽(791mg，2.4mmol)的THF(15ml)溶液。1小時之后，用乙酸乙酯(150ml)稀釋反應混合物并用水和鹽水洗有機層，硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到N-Boc-4-(4-氨基-哌啶-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯(930mg，2.6mmol)，為淡黃色的泡沫，其不經進一步純化用于下一步。步驟8如上述實施例6的步驟7所述將N-Boc-4-(4-氨基哌啶-4-基乙炔基)-苯甲酸甲酯轉化為N-Boc-4-[4-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)哌啶-4-基乙炔基]-苯甲酸甲酯。步驟9如上述實施例1的步驟3所述將N-Boc-4-[4-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)哌啶-4-基乙炔基]-苯甲酸甲酯轉化為4-[4-(苯并呋喃-2-基甲酰胺基)哌啶-4-基乙炔基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽。步驟10如上述實施例1的步驟5所述將4-[4-(苯并呋喃-2-基甲酰胺基)哌啶-4-基乙炔基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽轉化為標題化合物。實施例8N-羥基-4-[4-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基-乙炔基]-苯甲酰胺的合成步驟1-9根據實施例7的步驟1-9合成4-[4-(1H-吲哚-2-基甲酰胺基)哌啶-4-基乙炔基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽。步驟10用2，6-二甲基吡啶(164μl，1.4mmol)處理4-[4-(1-吲哚-2-基甲酰胺基)哌啶-4-基乙炔基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽(207mg，0.47mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，隨后用(2，2，2-三氟乙基)苯碘鎓三氟甲磺酸鹽(參見Montanari，V.；Resnati，G.TetrahedronLett.35，8015，(1994))(207mg，0.47mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物16小時并真空濃縮。4-[4-(1H-吲哚-2-基甲酰胺基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基乙炔基]苯甲酸甲酯粗品不經進一步純化即可用于下一步。步驟11如上述實施例1的步驟5所述將4-[4-(1H-吲哚-2-基甲酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基-乙炔基]苯甲酸甲酯轉化為標題化合物。如上述制備例中所述，制備以下的本發明的化合物。表1化合物1N-羥基-4-[3-(3-苯基丙烯酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，9.08(s，1H)，9.67(t，J＝5.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝6.9Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝15.9Hz，1H)，7.42(m，3H)，6.66(d，J＝15.8Hz，1H)，4.29(d，J＝5.5Hz，2H)。EM(理論值)320.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+321.0，(M-1H)-319.1。化合物2N-羥基-4-[3-(4-苯基噻唑-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，9.50(t，J＝6.3Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.12(d，J＝7.2Hz，2H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(m，4H)，7.42(m，1H)，4.41(d，J＝5.9Hz，2H)。EM(理論值)377.08；MS(ESI)m/e(M+1H)+378.0(M-1H)-376.0。化合物3N-羥基-4-[3S-(3-苯基丙烯酰胺基)-丁-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，9.11(brs，1H)，8.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59(d，J＝7.9Hz，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.46-7.38(m，3H)，7.43(d，J＝15.5Hz，1H)，6.66(d，J＝15.7Hz，1H)，1.49(d，J＝6.7Hz，3H)。EM(理論值)334.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+335.2，(M-1H)-333.1。化合物4N-羥基-4-[3-(4-甲氧基喹啉-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，9.41(t，J＝6.5Hz，1H)，9.10(s，1H)，8.22(dd，J1＝8.3Hz，J2＝0.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(假三重峰，J＝7.4Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(假三重峰，J＝6.7Hz，1H)，7.65(s，1H)，4.45(d，J＝6.1Hz，2H)，4.17(s，3H)。EM(理論值)375.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+375.8，(M-1H)-374.0。化合物5N-羥基-4-{3-[2-(4-氨基甲基苯基)噁唑-5-基甲酰胺基)-丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，10.25(s，1H)，8.94(t，J＝5.9Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.47(brs，3H)，8.09(d，J＝8.3Hz，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，4.36(d，J＝5.9Hz，2H)，4.14(q，J＝5.4Hz，2H)。EM(理論值)390.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+391.2，(M-1H)-389.3。化合物6N-羥基-4-[3S-(4-苯基噻唑-2-基甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(s，1H)，9.88(d，J＝8.7Hz，1H)，9.11(s，1H)，8.47(s，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(m，5H)，7.42(m，1H)，5.19(假四重峰，J＝7.1Hz，1H)，1.62(d，J＝7.1Hz，3H)。EM(理論值)391.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+392.2，(M-1H)-390.2。化合物7N-羥基-4-[3-(苯甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，9.07(t，J＝5.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48-7.59(m，5H)，4.38(d，J＝5.5Hz，2H)。EM(理論值)294.1；MS(ESI)m/e(M+IH)+295.1，(M-1H)-293.0。化合物8N-羥基-4-{3-[甲基-(3-苯基丙烯酰基)氨基]丙-1-炔基}-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.65(s，1H)，11.30(s，1H)，9.10(s，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，4H)，7.58(s，1H)，7.54(t，J＝4.4Hz，3H)，7.43(m，4H)，7.27(m，1H)，4.56(s，2H)。EM(理論值)334.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+335.1，(M-1H)-333.1。化合物9N-羥基-4-{3-[甲基-(4-苯基噻唑-2-基羰基)氨基]丙-1-炔基}-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(d，J＝7.2Hz，1H)，9.10(br，s1H)，8.49(s，1H)，8.06(d，J＝7.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.2Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(m，3H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.45(s，3H)。EM(理論值)391.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+392.3，(M-1H)-390.2。化合物10N-羥基-4-[3-(苯并噻吩-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(brs，1H)，9.35(t，J＝5.5Hz，1H)，9.08(brs，1H)，8.15(s，1H)，8.03(d，J＝7.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56(m，J1＝1.5Hz，J2＝7.3Hz，2H)，4.38(d，J＝5.5Hz，2H)。EM(理論值)350.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+351.0，(M-1H)-348.9。化合物11N-羥基-4-[3-(5-氯苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，9.40(t，J＝5.4Hz，1H)，9.10(s，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.73(m，1H)，7.62(d，J＝0.7Hz，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(m，1H)，4.38(d，J＝5.5Hz，2H)。EM(理論值)368.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+369.0，(M-1H)-367.1。化合物12N-羥基-4-[3-(5-吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，11.29(s，1H)，9.16(t，J＝5.5Hz，1H)，9.10(s，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.74(m，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.9Hz，1H)，7.19(d，J＝1.5Hz，1H)，4.41(d，J＝5.6Hz，2H)。EM(理論值)367.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+368.0，(M-1H)-366.3。化合物13N-羥基-4-[3-(苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，9.33(t，J＝5.3Hz，1H)，9.10(s，1H)，7.81(d，J＝7.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(m，1H)，7.36(t，J＝6.7Hz，1H)，4.38(d，J＝5.4Hz，2H)。EM(理論值)334.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+335.1，(M-1H)-333.1。化合物14N-羥基-4-[3S-(苯并噻吩-2-基甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(s，1H)，9.32(d，J＝7.4Hz，1H)，9.10(s，1H)，8.22(s，1H)，8.01(dd，J1＝7.0Hz，J2＝7.1Hz，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(m，2H)，5.14(假四重峰，J＝7.4Hz，1H)，1.58(d，J＝7.1Hz，3H)。EM(理論值)364.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+365.3，(M-1H)-363.1。化合物15N-羥基-4-[3-(吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(s，1H)，11.26(s，1H)，9.03(t，J＝5.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(m，2H)，7.02(t，J＝7.8Hz，1H)，4.38(d，J＝5.6Hz，2H)。EM(理論值)333.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+334.0，(M-1H)-332.1。化合物16N-羥基-4-{3-[3-(2，2，2-三氟乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，9.39(t，J＝5.9Hz，1H)，9.10(s，1H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40(t，J＝7.3Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.37(d，J＝6.0Hz，2H)，4.21(q，J＝9.7Hz，2H)。EM(理論值)446.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+447.4，(M-1H)-445.3。化合物17N-羥基-4-[3-(苯并噻唑-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(s，1H)，9.75(t，J＝5.8Hz，1H)，9.10(s，1H)，8.26(d，J＝8.6Hz，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(m，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，4.40(d，J＝5.5Hz，2H)。EM(理論值)351.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+351.9，(M-1)-350.0。化合物18N-羥基-4-{3-[(甲基-(5-氟苯并噻吩-2-基羰基)氨基]丙-1-炔基}-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(s，1H)，9.67(t，J＝5.2Hz，1H)，9.11(s，1H)，8.42(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.88(d，J＝7.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，4.44(d，J＝5.2Hz，2H)。EM(理論值)418.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+419.2，(M-1H)-417.1。化合物19N-羥基-4-[3-(苯并咪唑-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31(brs，1H)，9.57(t，J＝5.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68(dd，J1＝3.1Hz，J2＝5.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(dd，J1＝3.1Hz，J2＝5.9Hz，2H)，4.47(d，J＝5.9Hz，2H)。EM(理論值)334.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+335.0，(M-1H)-333.1。化合物20N-羥基-4-{3-[甲基-(苯并噻吩-2-基羰基)氨基]丙-1-炔基}-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.32(s，1H)，9.12(s，1H)，8.05(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.6Hz，1H)，7.98(dd，J1＝2.4Hz，J2＝6.3Hz，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(m，2H)，4.68(s，2H)，3.36(s，3H)。EM(理論值)364.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+365.2，(M-1H)-363.1。化合物21N-羥基-4-[3-(5-氟苯并噻吩-2-基甲酰胺基丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，9.44(t，J＝5.5Hz，1H)，9.14(s，1H)，8.13(s，1H)，8.10(dd，J1＝5.1Hz，J2＝9.0Hz，1H)，7.84(dd，J1＝2.7Hz，J2＝9.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(td，J1＝2.7Hz，J2＝9.0Hz，1H)，4.40(d，J＝5.5Hz，2H)。EM(理論值)368.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+369.0，(M-1H)-367.2。化合物22N-羥基-4-[3-(3-N，N-二甲基氨基甲基苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.34(brs，1H)，10.11(brs，2H)，9.71(t，J＝5.6Hz，1H)，8.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.61(td，J1＝1.2Hz，J2＝7.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝7.4Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.42(d，J＝5.4Hz，2H)，2.88(s，6H)。EM(理論值)391.2；MS(ESI)m/e(M+1H)+392.2，(M-1H)-390.3。化合物23N-羥基-4-{3-[1-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯并咪唑-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，10.12(s，1H)，9.64(t，J＝5.9Hz，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44(m，1H)，7.37(m，1H)，5.04(t，J＝7.1Hz，2H)，4.36(d，J＝5.9Hz，2H)，3.55(假四重峰，J＝6.0Hz，2H)，2.90(d，J＝4.6Hz，6H)。EM(理論值)405.2；MS(ESI)m/e(M+1H)+406.0，(M-1H)-404.3。化合物24N-羥基-4-[3-(4-甲氧基苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，9.08(s，1H)，8.88(t，J＝5.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝7.9Hz，1H)，4.41(d，J＝5.2Hz，2H)，3.99(s，3H)。EM(理論值)364.1；MS(ESI)m/e(M+IH)+365.1，(M-1H)-363.2。化合物25N-羥基-4-[3-(4-N，N-二甲基氨基乙氧基苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(s，1H)，9.80(brs，1H)，9.12(t，J＝5.5Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(d，J＝8.6Hz，1H)，7.39(t，J＝8.2Hz，1H)，7.36(t，J＝8.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，4.30(t，J＝4.9Hz，2H)，4.42(d，J＝5.4Hz，2H)，3.58(m，2H)，2.91(d，J＝4.8Hz，6H)。EM(理論值)421.2；MS(ESI)m/e(M+1H)+422.2，(M-1H)-420.2。化合物26N-羥基-4-[3-(4-甲氧基吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，11.25(s，1H)，9.06(s，1H)，8.96(t，J＝5.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，6.49(d，J＝7.6Hz，1H)，4.36(d，J＝5.5Hz，2H)，3.87(s，3H)。EM(理論值)363.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+364.4，(M-1H)-362.3。化合物27N-羥基-4-[3-(4-N，N-二甲基氨基乙氧基吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，10.49(brs，1H)，10.23(s，1H)，9.06(t，J＝5.6Hz，1H)，7.74(d，J＝6.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.13(t，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，4.50(t，J＝4.8Hz，2H)，4.38(d，J＝5.5Hz，2H)，3.59(假四重峰，J＝4.9Hz，2H)，2.93(d，J＝4.8Hz，6H)。EM(理論值)420.2；MS(ESI)m/e(M+1H)+421.1，(M-1H)-419.4。化合物28N-羥基-4-[3-(5-甲氧基吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，11.25(s，1H)，9.10(brs，1H)，8.98(s，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，2H)，7.49(d，J＝7.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.82(d，J＝9.0Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.75(s，3H)。EM(理論值)363.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+364.3，(M-1)-362.3。化合物29N-羥基-4-[3-(5-N，N-二甲基氨基乙氧基吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.59(s，1H)，11.29(s，1H)，9.85(s，1H)，9.10(s，1H)，9.05(t，J＝5.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝1.7Hz，1H)，6.93(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.9Hz，1H)，4.40(d，J＝5.5Hz，2H)，4.33(t，J＝4.8Hz，2H)，3.52(t，J＝4.8Hz，2H)，2.88(s，6H)。EM(理論值)420.2；MS(ESI)m/e(M+1H)+421.0，(M-1H)-419.2。化合物30N-羥基-4-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，9.27(t，J＝4.4Hz，1H)，7.89(d，J＝6.4Hz，1H)，7.73(d，J＝7.2Hz，2H)，7.64(d，J＝6.4Hz，1H)，7.52-7.49(m，3H)，7.36(假三重峰，J＝6.4Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.34(d，J＝4.4Hz，2H)，3.61(ddd，J1＝3.2Hz，J2＝4.0Hz，J3＝5.2Hz，2H)，3.49(ddd，J1＝2.8Hz，J2＝3.6Hz，J3＝4.8Hz，2H)，3.24(s，3H)。EM(理論值)422.15；MS(ESI)m/e(M+1H)+423.2，(M-1H)-421.3。化合物31N-羥基-4-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)吲哚-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，9.10(brs，1H)，8.95(t，J＝5.6Hz，1H)，8.91(brs，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.9Hz，1H)，4.66(t，J＝5.6Hz，2H)，4.34(d，J＝5.5Hz，2H)，3.60(t，J＝5.5Hz，2H)，3.18(s，3H)。EM(理論值)407.4；MS(ESI)m/e(M+1H)+408.2，(M-1H)-406.3。化合物32N-羥基-4-[3-(5-四氫吡喃-4-基氧基苯并呋喃-2-基甲酰胺基)-丙-1-炔基]苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，9.28(t，J＝5.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.38(d，J＝2.5Hz，1H)，7.11(dd，J1＝2.6Hz，J2＝9.0Hz，1H)，4.60(假四重峰，J＝4.0Hz，1H)，4.37(d，J＝5.6Hz，2H)，3.89(dt，J1＝11.5Hz，J2＝4.2Hz，2H)，3.51(td，J1＝9.5Hz，J2＝2.8H，2H)，2.02(m，2H)，1.62(m，2H)。EM(理論值)434.4；MS(ESI)m/e(M+1H)+435.3，(M-1H)-433.4。化合物33N-羥基-4-{3-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，9.94(brs，1H)，9.30(t，J＝5.5Hz，1H)，9.10(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝2.6Hz，1H)，7.17(dd，J1＝2.6Hz，J2＝9.0Hz，1H)，4.37(d，J＝5.7Hz，2H)，4.38(m，2H)，3.64(m，3H)，3.17(m，2H)，2.07(m，2H)，1.92(m，2H)。EM(理論值)447.5；MS(ESI)m/e(M+1H)+448.0，(M-1H)-446.4。化合物34N-羥基-4-{3-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，9.27(t，J＝5.6，1H)，9.10(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝9.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10(dd，J1＝2.7Hz，J2＝9.0Hz，1H)，4.37(d，J＝5.6Hz，2H)，4.15(t，J＝4.8Hz，2H)，3.71(t，J＝4.8Hz，2H)，3.34(s，3H)。EM(理論值)408.4；MS(ESI)m/e(M+1H)+409.2，(M-1H)-407.0。化合物35N-羥基-4-{3-[4-(N，N-二甲基氨基乙氧基)喹啉-2-基甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(s，1H)，10.31(brs，1H)，9.45(t，J＝6.0Hz，1H)，8.45(d，J＝9.3Hz，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(t，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(t，J＝8.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，4.78(t，J＝4.4Hz，2H)，4.45(d，J＝6.0Hz，2H)，3.73(假四重峰，J＝4.8Hz，2H)，2.95(d，J＝4.9Hz，6H)。EM(理論值)432.5；MS(ESI)m/e(M+1H)+433.5，(M-1H)-431.4。化合物36N-羥基-4-{3-[5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(brs，1H)，9.31(t，J＝5.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(d，J＝2.5Hz，1H)，7.13(dd，J1＝2.5Hz，J2＝9.0Hz，1H)，4.59(brs，1H)，4.37(d，J＝5.6Hz，2H)，3.25(m，3H)，3.06(m，2H)，2.16(m，2H)，1.93(m，2H)。EM(理論值)515.5；MS(ESI)m/e(M+1H)+516.5，(M-1H)-514.2.化合物37N-羥基-4-{3-[5-(1-環丙基哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(s，1H)，10.38(brs，1H)，9.33(t，J＝5.8Hz，1H)，9.11(s，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.62(t，J＝9.3Hz，1H)，7.56(d，J＝4.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝17.2Hz，1H)，7.22，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，4.79，4.60(brs，1H)，4.37(d，J＝5.2Hz，2H)，3.57(brd，J＝12.0Hz，1H)，3.40(m，1H)，2.90(m，1H)，2.29(brd，J＝14Hz，1H)，2.15(m，2H)，1.99(m，1H)，1.45(m，2H)，0.84(brd，2H)。EM(理論值)473.5；MS(ESI)m/e(M+1H)+474.2，(M-1H)-472.2。化合物38N-羥基-4-{3-[5-(四氫吡喃-4-基甲氧基)苯并呋喃-2-基甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，8.96(t，J＝5.6Hz，1H)，8.92(brs，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.90(d，J＝2.3Hz，1H)，9.81(dd，J1＝2.3Hz，J2＝8.9Hz，1H)，4.46(d，J＝7.1Hz，2H)，4.34(d，J＝5.6Hz，2H)，3.77(dt，J1＝11.0Hz，J2＝3.2Hz，2H)，3.14(m，2H)，1.99(m，1H)，1.29(m，4H)。EM(理論值)447.5；MS(ESI)m/e(M+1H)+448.5，(M-1H)-446.4。化合物39N-羥基-4-{3-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯并呋喃-2-基甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，9.30(t，J＝6.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝9.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.15(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.8Hz，1H)，4.43(s，2H)，4.35(d，J＝5.6Hz，2H)，3.99(d，J＝10.8Hz，2H)，3.75(t，J＝10.8Hz，2H)，3.60(d，J＝4.0Hz，2H)，3.53(d，J＝14.4Hz，2H)，3.21(d，J＝11.2Hz，2H)。EM(理論值)463.17；MS(ESI)m/e(M+1H)+464.2，(M-1H)-462.1。表II化合物1N-羥基-4-{3-[3-(4-氯苯基)脲基]丙-1-炔基}苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，9.10(s，1H)，8.81(s，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝9.1Hz，2H)，6.67(t，J＝5.6Hz，1H)，4.19(d，J＝6.0Hz，2H)。EM(理論值)343.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+343.9，(M-1H)-342.1。化合物2N-羥基-4-{3-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]丙-1-炔基}苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，9.12(s，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.62(m，J＝8.9Hz，4H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，6.80(t，J＝5.8Hz，1H)，4.21(d，J＝5.4Hz，2H)。EM(理論值)377.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+378.0，(M-1H)-376.0。化合物3N-羥基-4-{3-[3-(苯基)脲基]丙-1-炔基}苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，9.06(s，1H)，8.61(s，1H)，7.71(d，J8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(t，J＝8.2Hz，2H)，6.89(t，J＝7.3Hz，1H)，6.56(t，J＝5.9Hz，1H)，4.16(d，J＝5.4Hz，2H)。EM(理論值)309.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+310.2，(M-1H)-308.2。化合物4N-羥基-4-{3-[3-(2-三氟甲氧基苯基)脲基]丙-1-炔基}苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，9.11(s，1H)，8.35(s，1H)，8.26(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(m，3H)，7.05(td，J1＝8.2Hz，J2＝1.5Hz，1H)，4.24(d，J＝5.5Hz，2H)。EM(理論值)393.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+394.1，(M-1H)-392.3。化合物5N-羥基-4-[3-(苯基磺酰基氨基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，8.29(t，J＝5.3Hz，1H)，7.88(dd，J1＝1.8Hz，J2＝7.9Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64-7.57(m，3H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，4.05(d，J＝5.9Hz，2H)。EM(理論值)330.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+331.1，(M-1H)-328.9。表III化合物1N-羥基-4-[3-甲基-3-(3-苯基丙烯酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，8.34(s，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57(d，J＝6.5Hz，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43-7.40(m，3H)，6.72(d，J＝15.5Hz，1H)，1.70(s，6H)。EM(理論值)348.2；MS(ESI)m/e(M+1H)+348.9，(M-1H)-347.0。化合物2N-羥基-4-[3-甲基-3-(4-苯基噻唑-2-基甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，8.64(s，1H)，8.45(s，1H)，8.13(d，J＝7.0Hz，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47-7.52(m，4H)，7.41(m，1H)，1.82(s，6H)。EM(理論值)405.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+406.1，(M-1H)--404.2。化合物3N-羥基-4-[3-甲基-3-(苯并噻唑-2-基甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，9.08(s，1H)，8.71(s，1H)，8.23(s，1H)，8.04(dd，J1＝5.8Hz，J2＝1.9Hz，1H)，7.96(dd，J1＝7.1Hz，J2＝1.9Hz，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50-7.43(m，4H)，1.77(s，6H)。EM(理論值)378.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+378.9，(M-1H)-377.0。化合物4N-羥基-4-[3-甲基-3-(苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，9.02(s，1H)，8.56(s，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.43(t，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，1.71(s，6H)。EM(理論值)362.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+363.4，(M-1H)-361.0。化合物5N-羥基-4-[1-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)-環丙-1-基乙炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(brs，1H)，9.45(s，1H)，9.05(brs，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.45(td，J1＝1.3Hz，J2＝7.3Hz，1H)，7.42(d，J＝2H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，1.35(m，2H)，1.29(m，2H)。EM(理論值)360.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+361.3，(M-1H)-359.1。化合物6N-羥基-4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環丙-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.57(s，1H)，11.23(s，1H)，9.15(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.4Hz，3H)，7.16(td，J1＝1.0Hz，J2＝6.9Hz，1H)，7.11(d，J＝1.6Hz，1H)，7.01(td，J1＝0.9Hz，J2＝7.1Hz，1H)，1.37(假四重峰，J＝5.8Hz，2H)，1.26(假四重峰，J＝4.3Hz，2H)。EM(理論值)359.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+360.0，(M-1H)-358.1。化合物7N-羥基-4-[1-(苯并呋喃-2-基甲酰胺基)-環丁-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，9.27(s，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.46(m，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，2.58(m，4H)，2.01(m，2H)。EM(理論值)374.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+375.0，(M-1H)-373.2。化合物8N-羥基-4-[1-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)-環庚-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，9.03(s，1H)，8.74(s，1H)，7.76(d，J＝7.8，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.45(td，J1＝1.3Hz，J2＝7.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，2.35(m，1H)，2.20(m，2H)，1.78(m，4H)。EM(理論值)388.1；MS(ESI)m/e(M+1H)+389.1，(M-1H)-387.2。化合物9N-羥基-4-[1-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)-環己-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，9.10(brs，1H)，8.41(s，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.45(td，J1＝1.3Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32，(td，J1＝0.7Hz，J2＝7.8Hz，1H)，2.30(m，2H)，1.90(m，2H)，1.62(m，6H)，1.31(m，1H)。EM(理論值)402.2；MS(ESI)m/e(M+1H)+403.3，(M-1H)-401.3。化合物10N-羥基-4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環己-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.55(s，1H)，11.25(s，1H)，8.16(s，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝1.9Hz，1H)，7.16(假六重峰，J1＝1.1Hz，J2＝7.1Hz，1H)，7.02(假六重峰，J1＝0.7Hz，J2＝7.8Hz.1H)，2.31(m，2H)，1.90(m，2H)，1.67(m，4H)，1.60(m，1H)，1.30(m，1H)。EM(理論值)401.2；MS(ESI)m/e(M+IH)+402.4，(M-1H)-400.4。化合物11N-羥基-4-[1-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)-環庚-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，9.08(s，1H)，8.37(s，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.47(t，J＝7.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，2.34(m，2H)，2.23(m，2H)，1.66(m，6H)。EM(理論值)416.5；MS(ESI)m/e(M+1H)+417.0，(M-1H)-415.4。化合物12N-羥基-4-[1-(H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環庚-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.57(s，1H)，11.28(s，1H)，9.09(brs，1H)，8.12(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，2.35(m，2H)，2.23(m，2H)，1.67(m，8H)。EM(理論值)415.5；MS(ESI)m/e(M+1H)+416.0，(M-1H)-414.2。化合物13N-羥基-4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環戊-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.57(s，1H)，11.27(s，1H)，9.07(s，1H)，8.46(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.20(t，J＝7.1Hz，1H)，7.05(t，J＝7.9Hz，1H)，2.26(m，2H)，2.24(m，2H)，1.84(m，4H)。EM(理論值)387.4；MS(ESI)m/e(M+1H)+388.1，(M-1H)-386.3。化合物14N-羥基-4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環丁-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.56(s，1H)，11.28(s，1H)，9.08(brs1H)，8.96(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.20(t，J＝8.2Hz，1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，2.62(假三重峰，J＝7.6Hz，4H)，2.08(m，2H)。EM(理論值)373.4；MS(ESI)m/e(M+1H)+374.2，(M-1H)-372.0。化合物15N-羥基-4-[1-(苯并噻吩-2-基-甲酰胺基)-環丙-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)511.28(s，1H)，9.49(s，1H)，9.07(s，1H)，8.11(s，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.5(假三重峰，J＝8.0Hz)，7.47(m，2H)，7.46(d，J＝7.1Hz，2H)，1.42(假四重峰，J＝5.9Hz，2H)，1.32(假四重峰，J＝4.1Hz，2H)。EM(理論值)376.4；MS(ESI)m/e(M+1H)+376.9，(M-1H)-375.2。化合物16N-羥基-4-[4-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)四氫呋喃-4-基-乙炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，11.30(s，1H)，9.12(brs，1H)，8.43(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.20(t，J＝7.1Hz，1H)，7.06(t，J＝7.1Hz，1H)，3.87(m，2H)，3.76(假三重峰，J＝9.9Hz，2H)，2.35(假二重峰，J＝13.5Hz，2H)，2.13(假三重峰，J＝13.5Hz，2H)。EM(理論值)403.4；MS(ESI)m/e(M+1H)+404.3，(M-1H)-402.2。化合物17N-羥基-4-[1-(4-甲氧基吲哚-2-基-甲酰胺基)-環丙-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，11.26(s，1H)，9.09(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.11(t，J＝7.9Hz，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，6.52(d，J＝7.7Hz，1H)，3.90(s，3H)，1.39(假四重峰，J＝2.7Hz，2H)，1.28(假四重峰，J＝2.7Hz，2H)。EM(理論值)389.4；MS(ESI)m/e(M+1H)+390.3，(M-1H)-388.3。化合物18N-羥基-4-[1-(5-甲氧基吲哚-2-基-甲酰胺基)-環丙-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.45(s，1H)，11.27(s，1H)，9.14(s，1H)，9.07(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(dd，J1＝2.4Hz，J2＝11.2Hz，2H)，6.85(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.9Hz，1H)，3.78(s，3H)，1.40(假四重峰，J＝2.6Hz，2H)，1.29(假四重峰，J＝2.6Hz，2H)。EM(理論值)389.4；MS(ESI)m/e(M+1H)+390.2，(M-1H)-388.3。化合物19N-羥基-4-[4-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)哌啶-4-基-乙炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，11.31(s，1H)，9.10(s，1H)，8.67(brs，2H)，8.61(s，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.22(t，J＝7.0Hz，1H)，7.07(t，J＝7.8Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.24(m，2H)，2.54(brm，2H)，2.36(m，2H)。EM(理論值)402.5；MS(ESI)m/e(M+1H)+403.0，(M-1H)-400.8。化合物20N-羥基-4-[4-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)哌啶-4-基-乙炔基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.32(s，1H)，9.11(s，1H)，8.94(s，1H)，8.67(brs，2H)，7.82(d，J＝7.3Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.70(d，J＝7.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(t，J＝7.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.9Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.23(m，2H)，2.53(m，2H)，2.37(m，2H)。EM(理論值)403.4；MS(ESI)m/e(M+1H)+404.3，(M-1H)-402.1。化合物21N-羥基-4-[4-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基-乙炔基]-苯甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.65(s，1H)，11.30(brs，1H)，8.47(s，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(t，J＝7.4Hz，1H)，3.66(brs，1H)，3.10(m，3H)，2.44(m，2H)，2.34(m，2H)。EM(理論值)484.5；MS(ESI)m/e(M+1H)+485.4，(M-1H)483.1。實施例9乙酰基-Gly-Ala-(N-乙酰基-Lys)-AMC的合成將tert-Boc(N-乙酰基-Lys)-AMC(445mg，1mmol，購自Bachem)溶解于4MHCl的二氧雜環己烷溶液中，得到H-(N-乙酰基-Lys)-AMC為白色固體。向H-(N-乙酰基-Lys)-AMC的DMF(5ml)溶液中加入Ac-Gly-Ala-OH(188mg，1.0mmol)，使用PyBOP(520mg，1.0mmol)、HOBt·H2O(135mg，1.0mmol)、和NMM(0.296ml，2.0mmol)。攪拌反應混合物1小時并通過MS/LC監測H-(N-乙酰基-Lys)-AMC的存在。加入另外量的PyBOP(260mg，0.5mmol)、HOBt·H2O(70mg，0.5mmol)、和NMM(0.146ml，1.0mmol)并繼續再攪拌4小時。然后以定量的收率分離產物。生物實施例實施例1HDAC的體外抑制如下測定本發明化合物的HDAC抑制活性。使用96孔試驗板用100μl的反應體積進行測量。將反應緩沖液(50mMHEPES，100mMKCl，0.001％Tween-20，5％DMSO，pH7.4)中的HDAC-1(200pM最終濃度)與不同濃度的抑制劑混合并培養30分鐘，然后加入胰蛋白酶和乙酰基-Gly-Ala-(N-乙酰基-Lys)-AMC到最終濃度分別為50nM和25μM，以引發反應。在八個平行測定中進行沒有抑制劑的陰性對照反應。在熒光板閱讀器中監測反應。在30分鐘滯后時間之后，使用355nm的激發波長和460nm的檢測波長在30分鐘的期間測量熒光。熒光隨時間的增加作為反應速率的量度。使用程序BatchKi(Kuzmicetal.Anal.Biochem.286，45-50，(2000))得到抑制常數。表I中化合物22的Ki為0.022μm。實施例2體外細胞增殖試驗式(1)所示化合物體外抑制腫瘤細胞生長測試如下進行。將DU145前列腺癌細胞系的原培養液保持在37℃、5％CO2濕潤環境下的包含10％(v/v)胎牛血清、2mML-谷氨酰胺、1mM丙酮酸鈉、50單位/ml青霉素、和50μg/ml鏈霉素的RPMI介質中。在75cm2的培養瓶中培養細胞并每3到4天建立傳代培養，使得細胞不超過90％匯合。收獲DU145細胞用于增殖試驗，通過胰蛋白酶處理(0.05％胰蛋白酶/0.53mMEDTA)在培養液中洗滌兩次，再懸浮在適當體積的介質中，然后使用血細胞計數器計數。在平底的96孔板的孔中5,000胞/孔的密度在100μl中接種細胞。使細胞在37℃附著1.5到2小時。從10mM在DMSO的原液稀釋化合物。從60μM的溶液開始在96孔U型底板的孔中在包含0.6％DMSO的介質中進行連續的3倍稀釋。在稀釋完成之后，將每種化合物稀釋物的100μl(一式三份)轉移到在100μl介質中包含細胞的96孔板的指定孔中，一式三份。試驗板中化合物劑量-應答的最終濃度為0.12到30μM。對照孔(沒有處理的細胞)接受100μl的0.6％DMSO-培養液。包含介質沒有細胞的孔作為背景孔。將細胞與化合物在37℃在濕潤的CO2細菌培養器中培養48和72小時。通過加入含氟的氧化還原指示劑AlamarBlueTM(BioSourceInternational)之后測量熒光而評價細胞增殖。在培養期結束之前3到4小時向96孔板的每個孔加入10μl的AlamarBlueTM。在熒光板閱讀器(激發，530nm；發射，620nm)讀試驗板。通過將對照熒光％與化合物濃度的對數繪圖測定化合物的GI50值(抑制腫瘤細胞生長50％時的濃度)。本發明的化合物抑制腫瘤細胞的生長。藥學組合物實施例以下為代表性的包含式(I)所示化合物的藥學制劑片劑將以下組分密切混合并壓成帶刻痕的片劑。組分每片的量，mg本發明的化合物400玉米淀粉50交聯羧甲纖維素鈉25乳糖120硬脂酸鎂5膠囊劑制劑將以下組分密切混合并裝入硬殼的膠囊劑中。組分每個膠囊劑的量，mg本發明的化合物200噴霧干燥的乳糖148硬脂酸鎂2懸浮液制劑將以下組分混合，形成口服用懸浮液。組分量本發明的化合物1.0g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g羥基苯甲酸甲酯0.15g對羥苯甲酸丙酯0.05g砂糖25.5g山梨糖醇(70％溶液)12.85gVeegumK(VanderbiltCo.)1.0g香料0.035ml顏料0.5mg蒸餾水補足總量到100ml可注射的制劑將以下組分混合形成可注射的制劑。組分量本發明的化合物1.2g乙酸鈉緩沖溶液0.4M2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N)調節到適當的pH水(蒸餾、無菌)補足總量到20ml將除了水之外的所有上述組分合并并在攪拌下加熱到60-70℃。然后在強烈攪拌下加入足夠量的60℃的水以使組分乳化，然后加入水補足總量到100g。栓劑通過將本發明的化合物、WitepsolTMH-15(飽和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，NewYork)混合制備總重量2.5g的栓劑，其具有以下組成本發明的化合物500mgWitepsolTMH-15余量為了清楚和理解，已經通過說明和實施例相當詳細地描述了上述發明。對于本領域技術人員來說，顯而易見，可在附加的權利要求范圍內進行改變和改進。因此，應該理解，上述說明書只是示例性的，而非限制性的。因此，本發明的范圍不應該參考上述說明書而參考權利要求以及這種權利要求的等價物的完整范圍決定。本申請中引用的所有的專利、專利申請和公開都如每個單獨的專利、專利申請或公開分別被如此表示的相同程度被全文并入本文作為參考。權利要求1.下式(1)所示化合物；及其單獨的立體異構體、單獨的幾何異構體、或其混合物；或其可藥用鹽，條件是異羥肟酸和炔基彼此不相鄰其中R為氫、烷基、或烷基羰基；Ar1為亞芳基或亞雜芳基，其中所述Ar1選擇性地被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵代、烷氧基、鹵代烷氧基、或鹵代烷基的取代基取代；X和Y獨立地選自鍵或亞烷基，其中亞烷基選擇性地被鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基取代；R1為氫或烷基；R2為氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、雜烷基、取代的雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基；或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成亞環烷基或亞雜環烷基；Z為-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-、-NR6SO2-、-NR7CONR8-、-NR9SO2NR10-、-OCONR11-、或-NR12COO-，其中R3-R12獨立地選自氫、烷基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、或雜芳烷基；和Ar2為芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜環烷基、或雜環烷基烷基。2.權利要求1的化合物，其中Z為-CONH-，且R為氫。3.權利要求1的化合物，其中Z為-CONH-，R為氫，且Ar1為選擇性地被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵代、或鹵代烷基的取代基取代的亞芳基。4.權利要求1的化合物，其中Z為-CONH-，R為氫，且Ar1為其中與苯環連接的三鍵位于-CONHOH的對位的亞苯基。5.權利要求1的化合物，其中Z為-CONH-，R為氫，且Ar1為亞雜芳基。6.權利要求2-5中任一項的化合物，其中X和Y為鍵，且R1和R2為氫。7.權利要求2-5中任一項的化合物，其中X和Y中的一個為鍵，另一個為亞烷基，且R1和R2為氫。8.權利要求2-5中任一項的化合物，其中X和Y為鍵，且R1和R2為烷基。9.權利要求2-5中任一項的化合物，其中X和Y中的一個為鍵，另一個為亞烷基，且R1和R2為烷基。10.權利要求2-9中任一項的化合物，其中Ar2為芳基。11.權利要求2-9中任一項的化合物，其中Ar2為雜芳基。12.權利要求2-9中任一項的化合物，其中Ar2為選擇性地被一個或兩個獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、羥基烷基、羥基烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基、烷氧基烷氧基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的雜芳基、選擇性取代的苯氧基烷基、選擇性取代的雜芳基烷氧基、選擇性取代的雜芳基氧基烷基、選擇性取代的雜環烷基烷氧基、或選擇性取代的雜環烷基烷基的取代基取代的噻吩基、吡啶基、喹啉基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、異氮茚基、或異喹啉基。13.權利要求2-9中任一項的化合物，其中Ar2為選擇性地被選自鹵代、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、選擇性取代的雜環烷基氧基、選擇性取代的雜環烷基烷氧基、或選擇性地被-(亞烷基)NRR′取代的苯基的取代基取代的噻唑基、喹啉基、噁唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、或苯并咪唑基，其中R和R′獨立地為氫或烷基。14.下式(Ib)所示化合物其中R1和R2獨立地為氫或烷基；和Ar2為雜芳基。15.權利要求14的化合物，其中Ar2為選擇性地被選自鹵代、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、選擇性取代的雜環烷基氧基、選擇性取代的雜環烷基烷氧基、或選擇性地被-(亞烷基)NRR′取代的苯基的取代基取代的噻唑基、喹啉基、噁唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、或苯并咪唑基，其中R和R′獨立地為氫或烷基。16.權利要求15的化合物，其中Ar2為4-苯基噻唑-2-基、4-MeO-喹啉-2-基、2-(4-H2NCH2苯基)-噁唑-5-基、苯并噻吩-2-基、5-Cl-苯并呋喃-2-基、5-Cl-1H-吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基、1H-吲哚-2-基、3-(CF3CH2OCH2)-苯并呋喃-2-基、苯并噻唑-2-基、4-CF3-苯并噻吩-2-基、苯并咪唑-2-基、5-F-苯并噻吩-2-基、3-(CH3)2NCH2-苯并呋喃-2-基、1-(CH3)2N(CH2)2-苯并咪唑-2-基、4-MeO-苯并呋喃-2-基、4-(CH3)2N(CH2)2O-苯并呋喃-2-基、4-MeO-1H-吲哚-2-基、4-(CH3)2N(CH2)2O-1H-吲哚-2-基、5-MeO-1H-吲哚-2-基、5-(CH3)2N(CH2)2O-1H-吲哚-2-基、3-CH3O(CH2)2OCH2-苯并呋喃-2-基、5-CH3O(CH2)2O-1H-吲哚-2-基、5-(四氫吡喃-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基、5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基、5-CH3O(CH2)2O-苯并呋喃-2-基、5-(1-CF3CH2-哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-基、5-(1-環丙基哌啶-4-基氧基)-苯并呋喃-2-基、5-四氫吡喃-4-基甲氧基-1H-吲哚-2-基、或5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯并呋喃-2-基。17.選自以下的化合物或其可藥用鹽N-羥基-4-[3-(3-苯基丙烯酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(4-苯基噻唑-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3S-(3-苯基丙烯酰胺基)-丁-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(4-甲氧基喹啉-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[2-(4-氨基甲基苯基)噁唑-5-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基-4-[3S-(4-苯基噻唑-2-基甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(苯甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[甲基-(3-苯基丙烯酰基)氨基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[甲基-(4-苯基噻唑-2-基羰基)氨基]丙-1-炔基}-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(苯并噻吩-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(5-氯苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(5-吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3S-(苯并噻吩-2-基甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[3-(2，2，2-三氟乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(苯并噻唑-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(4-三氟甲基苯并噻吩-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(苯并咪唑-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[甲基-(苯并噻吩-2-基羰基)氨基]丙-1-炔基}-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(5-氟苯并噻吩-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(3-N，N-二甲基氨基甲基苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基-4-{3-[1-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯并咪唑-2-基甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(4-甲氧基苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(4-N，N-二甲基氨基乙氧基苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基-4-[3-(4-甲氧基吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(4-N，N-二甲基氨基乙氧基吲哚-2-基-甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(5-甲氧基吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(5-N，N-二甲基氨基乙氧基吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基-4-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯并呋喃-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)吲哚-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(5-四氫吡喃-4-基氧基苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)丙-1-炔基]苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯并呋喃-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基-4-{3-[5-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}-苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[4-(N，N-二甲基氨基乙氧基)喹啉-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基-4{3-[5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-基甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[5-(1-環丙基哌啶-4-基氧基)苯并呋喃-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基-4-{3-[5-(四氫吡喃-4-基甲氧基)苯并呋喃-2-基甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[5-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯并呋喃-2-基-甲酰胺基]丙-1-炔基}苯甲酰胺鹽酸鹽；N-羥基-4-{3-[3-(4-氯苯基)脲基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[3-(苯基)脲基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；N-羥基-4-{3-[3-(2-三氟甲氧基苯基)脲基]丙-1-炔基}苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-(苯基磺酰基氨基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-甲基-3-(3-苯基丙烯酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-甲基-3-(4-苯基噻唑-2-基甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-甲基-3-(苯并噻唑-2-基甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[3-甲基-3-(苯并呋喃-2-基甲酰胺基)丁-1-炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)-環丙-1-基乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環丙-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(苯并呋喃-2-基甲酰胺基)-環丁-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)-環庚-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)-環己-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環己-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)-環庚-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環庚-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環戊-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-環丁-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(苯并噻吩-2-基-甲酰胺基)-環丙-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[4-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)四氫呋喃-4-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(4-甲氧基吲哚-2-基-甲酰胺基)-環丙-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[1-(5-甲氧基吲哚-2-基-甲酰胺基)-環丙-1-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[4-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)哌啶-4-基-乙炔基]-苯甲酰胺；N-羥基-4-[4-(苯并呋喃-2-基-甲酰胺基)哌啶-4-基-乙炔基]-苯甲酰胺鹽酸鹽；和N-羥基-4-[4-(1H-吲哚-2-基-甲酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基-乙炔基]-苯甲酰胺。18.下式的N-羥基-4-[3-(5-N，N-二甲基氨基乙氧基吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；或其可藥用鹽19.下式的N-羥基-4-[3-(5-(2-甲氧基乙氧基甲基)吲哚-2-基甲酰胺基)丙-1-炔基]-苯甲酰胺；或其可藥用鹽20.藥學組合物，其包括治療有效量的權利要求1-19中任一項的化合物和可藥用賦形劑。22.權利要求1-19中任一項的化合物在制備用于治療由HDAC介導的疾病的藥物中的應用。23.權利要求1-19中任一項的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用。24.權利要求1-19中任一項的化合物與一種或多種獨立地選自以下的化合物組合在制備用于治療癌癥的藥物中的應用雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃醇受體調節劑、細胞毒性藥物、另一種抗增殖劑、含異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、或血管生成抑制劑。25.權利要求1-19中任一項的化合物與放射治療以及一種或多種獨立地選自以下的化合物組合在制備用于治療癌癥的藥物中的應用雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、類視黃醇受體調節劑、細胞毒性藥物、另一種抗增殖劑、含異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、或血管生成抑制劑。全文摘要本發明涉及作為組蛋白脫乙酰基酶抑制劑并因此可用于治療與組蛋白脫乙酰基酶活性有關的疾病的某些異羥肟酸酯衍生物。還公開了藥學組合物和制備這些化合物的方法。文檔編號C07D261/08GK1795175SQ200480014196公開日2006年6月28日申請日期2004年8月19日優先權日2003年8月20日發明者馬丁·森齊克申請人:Axys藥物公司