專利名稱：烷基金屬試劑用于氮雜芳族化合物的直接金屬化的制作方法
技術領域：
本發明涉及化合物的金屬化，更具體涉及氮雜芳族化合物的金屬化，以及涉及用于化合物金屬化的組合物。
背景技術：
官能化的氮雜芳族化合物例如吡啶、喹啉和嘧啶可以用作生物學活性化合物的基礎結構。例如官能化的氮雜芳族化合物適用于制藥工業，例如用于治療中樞神經系統紊亂。
用于產生官能化的氮雜芳族化合物的傳統方法和步驟采用金屬化技術。氮雜芳族化合物可以通過用堿例如氨基化鋰使所述氮雜芳族化合物脫質子化而金屬化。雖然常用氨基化鋰例如二異丙基氨基化鋰(LDA)和四甲基胡椒脂鋰(lithium tetramethylpiperidide)使氮雜芳族化合物脫質子化，但是氨基化鋰的堿性經常沒有強到足以使所述氮雜芳族化合物完全脫質子化。而且，通過利用氨基化鋰脫質子化制備的官能化的氮雜芳族化合物的產率一般。不希望使用其它的烷基鋰試劑例如正丁基鋰，因為烷基鋰例如正丁基鋰或者叔丁基鋰趨向于親核攻擊所述氮雜芳族化合物的亞胺官能團。有時，在其中存在帶有催化量的仲胺的烷基鋰能有效地使氮雜芳族化合物脫質子化。這種“催化金屬化”技術經常獲得一般的產率。產生這種一般的產率是因為烷基鋰對碳-氮雙鍵的競爭性加成作用。作為一種備選方案，提出了使用更強的堿，并且對氮雜芳族化合物的官能化反應進行了測試。例如，強堿和弱親核試劑如2，2，6，6-四甲基哌啶鋰(LiTMP)和基鋰(MesLi)已經被用來官能化氮雜芳族化合物。然而，在工業實踐中使用LiTMP和MesLi來制備大量官能化的氮雜芳族化合物受到了限制，因為反應物不容易獲得，它們經常需要極低的溫度和/或形成工藝不容易用于大規模工業生產工藝。
因此希望獲得用于促進氮雜芳族化合物金屬化的方法，其可按比例放大并且產率高。而且也希望獲得用于促進氮雜芳族化合物和其它化合物金屬化的方法、工藝和化合物。
發明概述本發明的實施方案一般涉及氮雜芳族化合物如含氮的六元環、吡啶、喹啉、嘧啶、噠嗪、吡嗪、蝶啶、酞嗪、三嗪、四嗪等的脫質子化。根據某些實施方案，氮雜芳族化合物的直接脫質子化可以通過氮雜芳族化合物與取代的烷基金屬試劑的反應而實現。所述反應可以在有或沒有加入的催化劑的情況下進行。在各種實施方案中，所述取代的烷基金屬試劑例如(三甲基甲硅烷基甲基)鋰(TMSMLi)以化學計量量與氮雜芳族化合物反應，制備出鋰化的(lithiated)氮雜芳族化合物，其可與親電子試劑反應制備官能化的氮雜芳族化合物。
在本發明的其它實施方案中，通過在存儲混合物中包含醚而改善了取代的烷基金屬試劑的溶解度和儲藏穩定性。根據一些實施方案，可以將甲基叔丁基醚(MTBE)加入(三甲基甲硅烷基甲基)鋰組合物，以改善(三甲基甲硅烷基甲基)鋰組合物的穩定性。
使用取代的烷基金屬試劑以使氮雜芳族化合物脫質子化獲得了改善的產率，并且對直接脫質子化工藝提供了可放大性，該放大工藝還沒有在其它脫質子化工藝中實現過。
附圖簡述結合附圖能夠更容易地從以下對本發明的描述中理解本發明，在附圖中
圖1圖解了本發明一個實施方案的反應流程。
發明詳述現在，在下文中參考附圖更充分地描述本發明，在附圖中展示了本發明的一些實施方案。然而，本發明可以體現在許多不同的形式中，不應認為本發明局限于這里闡述的實施方案。
根據本發明的實施方案，提供了用于促進氮雜芳族化合物脫質子化的化合物和/或試劑。在一些實施方案中提供了烷基金屬試劑，以促進氮雜芳族化合物的直接脫質子化。在本發明的其它實施方案中，可以使用烷基金屬試劑來促進除氮雜芳族化合物以外的化合物脫質子化。
在本發明的各個實施方案中，可以使用取代的烷基金屬試劑來用于氮雜芳族化合物的直接脫質子化。使用取代的烷基金屬試劑作為脫質子化試劑使得氮雜芳族化合物的亞胺官能團上受到的親核攻擊最小化。直接脫質子化和在氮雜芳族化合物上最小化的親核攻擊得到了改善的產率，并且簡化了脫質子化反應的提純流程。
可以根據本發明的實施方案用取代的烷基金屬試劑脫質子化的氮雜芳族化合物的例子包括含氮的六元環體系，如吡啶、喹啉、異喹啉、吖啶、菲啶、喹喔啉、噁嗪、噻嗪、嘌呤、嘧啶、噠嗪、吡嗪、蝶啶、酞嗪、三嗪、四嗪等。例如，根據本發明的實施方案可以使4-甲氧基吡啶、2-氟吡啶、2-甲氧基吡啶和3-甲氧基吡啶脫質子化。根據本發明的實施方案也可以用取代的烷基金屬試劑使其它氮雜芳族化合物脫質子化。
本發明的實施方案使用的烷基金屬試劑可以包括位阻的甲基金屬試劑和/或取代的甲基金屬試劑。例如，根據本發明的各個實施方案，(三甲基甲硅烷基甲基)鋰被用作取代的烷基金屬試劑并且與氮雜芳族化合物起反應。使用(三甲基甲硅烷基甲基)鋰來使氮雜芳族化合物直接脫質子化使得氮雜芳族化合物的亞胺官能團上受到的親核攻擊最小化。而且，在反應中僅僅需要化學計量量的(三甲基甲硅烷基甲基)鋰，從而使得產率提高并且提純流程簡化。
本發明實施方案使用的取代的烷基金屬試劑優選顯示出優良的穩定性。一些取代的甲基金屬試劑，如(三甲基甲硅烷基甲基)鋰顯示出優良的穩定性，因為不可能在組合物中發生金屬氫化物的1，2-消除反應。在組合物中金屬氫化物的消除反應減少使得組合物被制備、分離并儲存更長的時間。
圖1舉例說明了本發明實施方案的反應流程。如圖1所示，使用烷基金屬試劑(三甲基甲硅烷基甲基)鋰使甲氧基吡啶脫質子化。根據本發明的實施方案，4-甲氧基吡啶可以與(三甲基甲硅烷基甲基)鋰起反應，然后與N-甲酰基哌啶起反應，以制備4-甲氧基-3-吡啶甲醛(pyridinecarboxaldehyde)(MPC)。反應在四氫呋喃(THF)存在下，在約-20℃或更低的溫度下進行。也將HCONR2加入反應混合物，其中R是烷基，例如二甲基甲酰胺或1-甲酰基哌啶。得到的4-甲氧基-3-吡啶甲醛從反應混合物中直接結晶，產率為約60-約100％的MPC，這取決于使用的溫度。例如，在圖1的反應流程中，在-10℃下得到60％的產率，而在-30℃下得到100％的產率。在約-20℃以下的溫度下產率可以更高，但是在更高溫度例如約-12℃或更高溫度下的產率仍然是可接受的。直接的鄰位金屬化基團的存在產生對于芳環脫質子化的特有選擇性。同樣，使用這些堿可能發生側鋰化，其中芳環的側鏈被金屬化。
本發明的其它實施方案包括使用其它的取代烷基金屬試劑和甲基鋰如新戊基鋰來使吡啶和氮雜環官能化。然而，使用(三甲基甲硅烷基甲基)鋰比新戊基鋰更為優選，因為它在烴溶劑中具有更高的溶解度(14％對5％)。其它β-取代的烷基金屬、烷基鋰和/或取代的甲基金屬試劑也可以和本發明的實施方案一起使用。例如，雙-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰、三-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰和異丁基鋰可被用來使氮雜芳族化合物官能化。本發明的實施方案也包括使用具有通式R3W-CH2-M的化合物來使氮雜芳族化合物脫質子化，其中R是烷基、芳基或Si；W是碳、Si或Sn；而M是選自鋰、鈉、鉀、銫、錳、鋅和鎂的一種或多種金屬。
沒有檢測到與本發明的烷基金屬試劑一起使用的氮雜芳族化合物受到親核攻擊。而且，僅僅需要化學計量量的所述烷基金屬試劑。本發明實施方案的方法和工藝提供了所希望產物的優良的產率。另外，所述工藝和方法容易放大，這就使本發明的實施方案具有商業可行性。
本發明的其它實施方案涉及取代的烷基金屬試劑組合物的形成，特別涉及存儲穩定的取代的烷基金屬試劑組合物的形成。例如，根據本發明的一些實施方案，可以將(三甲基甲硅烷基甲基)鋰與等摩爾的甲基叔丁基醚(MTBE)混合以提高(三甲基甲硅烷基甲基)鋰的溶解度，并且提高該組合物的存儲和處理穩定性。
一般地，取代的烷基金屬試劑如(三甲基甲硅烷基甲基)鋰與己烷混合以存儲以及處理。在(三甲基甲硅烷基甲基)鋰組合物中加入己烷為(三甲基甲硅烷基甲基)鋰組合物提供了穩定性，在約5℃在組合物中存在最高達約8重量％的(三甲基甲硅烷基甲基)鋰。在5℃，其中(三甲基甲硅烷基甲基)鋰超過約8重量％的(三甲基甲硅烷基甲基)鋰在己烷中的混合物是自燃的，易于自燃。因此，如果在5℃或低于5℃下使用，三甲基甲硅烷基甲基鋰組合物與己烷混合不能超過約8重量％。
根據本發明的其它實施方案，可以通過在烷基甲基試劑混合物中加入醚來使烷基甲基試劑混合物穩定以存儲并處理。例如，通過在取代的烷基金屬試劑中加入約0.5-約3摩爾當量或約0.5-約1.5摩爾當量的醚使取代的烷基金屬試劑，如(三甲基甲硅烷基甲基)鋰穩定以存儲并處理。本發明實施方案可用的醚包括但是不局限于甲基叔丁基醚、二乙醚、二甲醚、二丁醚、環戊基甲基醚、二異丙醚、二丙醚、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚和甲基四氫呋喃。
根據本發明的實施方案，將甲基叔丁基醚加入(三甲基甲硅烷基甲基)鋰組合物，以改善該組合物的穩定性。將一摩爾當量或多摩爾當量甲基叔丁基醚加入(三甲基甲硅烷基甲基)鋰組合物中使得待加入該組合物混合物中的(三甲基甲硅烷基甲基鋰)的量可以增加。例如，通過向混合物中加入甲基叔丁基醚可以在等于或低于約5℃下制備、使用和儲存己烷和(三甲基甲硅烷基甲基)鋰的混合物，其具有約25重量％的(三甲基甲硅烷基甲基)鋰。加入甲基叔丁基醚也提高了混合物的溶解度。
根據本發明的實施方案，將甲基叔丁基醚加入(三甲基甲硅烷基甲基)鋰組合物，或(三甲基甲硅烷基甲基)鋰和己烷的混合物。優選在形成(三甲基甲硅烷基甲基)鋰后將甲基叔丁基醚加入該(三甲基甲硅烷基甲基)鋰混合物中，并且優選以一摩爾當量加入。然而，在本發明的其它實施方案中，甲基叔丁基醚以約0.5摩爾當量(三甲基甲硅烷基甲基)鋰至約3摩爾當量(三甲基甲硅烷基甲基)鋰的量加入。
本發明的各種實施方案可以用于生產用于藥物生產例如生產MPC的試劑或化合物。官能化的氮雜芳族化合物經常用作生物學活性化合物的基礎結構。例如通過官能化的吡啶的直接鄰位鋰化可以形成吡啶基藥物中間體如鹵代吡啶和甲氧基吡啶。然而，在制藥工業中吡啶基中間體的使用受到生產水平的限制。迄今為止，一些吡啶基藥物的生產水平僅限于產率很低的小試規模數量。低產率和在放大該反應到工業生產水平上的困難使得這種化合物的成本很高。使用本發明的各種實施方案，產率可以增大并且生產水平可以提高，因為本發明實施方案的工藝和方法易于放大。
提高產率和增加生產能夠通過若干實施例舉例說明。例如，使用本發明的實施方案形成4-甲氧基-3-吡啶甲醛在更高的溫度下獲得了更好的產率。使用LDA和傳統方法對氮雜芳族化合物進行官能化形成2-甲氧基-3-吡啶硼酸獲得了13％的產率，而本發明的實施方案對于這種反應獲得了約68％的產率。另外，據報道，使用PhLi和LDA形成2-氟-3-吡啶甲醛的產率為60％，而本發明的實施方案達到約90％的產率。
實施例以下實施例雖然不是最佳的，但是舉例說明了本發明的具體實施方案實施例1使用(三甲基甲硅烷基甲基)鋰使氮雜芳族化合物脫質子化將(三甲基甲硅烷基甲基)鋰的溶液(106mL，12.8重量％，在己烷中)放入250mL的三頸圓底燒瓶中并冷卻到-40℃。在低于-30℃下在一小時中加入4-甲氧基吡啶(10.0g)在四氫呋喃(THF)(111mL)中的溶液。約1.5小時后完成鋰化。在-35℃下在5分鐘內加入1-甲酰基哌啶(10.6g)。1.5小時后用乙酸(15mL)和水(35mL)猝滅反應混合物。分離水層并用4×25mLEtOAc沖洗。合并所有有機層，用MgSO4干燥并真空濃縮，得到16.0g黃色油，其冷卻結晶。與30mL己烷/1mL異丙醇一起研磨后，該物質的GC面積％純度為96.5％(13.02g，產率99％，為試驗已校正)。從IPA/己烷(1∶3)重結晶，得到產率為83％的所希望的產物，為淺黃色晶體。
實施例2使用(三甲基甲硅烷基甲基)鋰使氮雜芳族化合物脫質子化將(三甲基甲硅烷基甲基)鋰的溶液(22mL，13.8重量％，在己烷中)放入100mL的三頸圓底燒瓶中并冷卻到-50℃。在低于-50℃下在1分鐘內加入2-氟吡啶(2.0g)、THF(25mL)和二異丙胺(0.13mL)的溶液。3小時后，在低于-50℃下在1分鐘內加入1-甲酰哌啶(2.4g)。將混合物升溫至室溫并攪拌一夜。用乙酸(3mL)和水(7mL)猝滅反應混合物。分離水層并用3×25mL MTBE沖洗。合并所有有機層，用MgSO4干燥并真空濃縮，得到3.79g棕色油。通過硅膠對該油進行色譜分離，用在己烷中的15％EtOAc洗脫，得到2.24g純度為92.4％的2-氟-3-吡啶甲醛(產率90％，為試驗已校正)。
實施例3使用(三甲基甲硅烷基甲基)鋰使氮雜芳族化合物脫質子化在-20℃下將2-甲氧基吡啶(23.2g)和二異丙胺(1.35mL)在THF(223mL)中的混合物加入(三甲基甲硅烷基甲基)鋰(218mL，在己烷中，13.8重量％)。7小時后完成84％的鋰化。在-20℃下在40分鐘內加入硼酸三異丙基酯(40.8g)。在室溫下攪拌混合物一夜。加入5％的NaOH(水溶液，225mL)。取出水層并通過加入10％HCl(水溶液)使pH值為5。得到的白色沉淀物通過過濾分離。干燥后，獲得22.23g的2-甲氧基吡啶-3-硼酸(產率68％)。
實施例4使用(三甲基甲硅烷基甲基)鋰使氮雜芳族化合物脫質子化將(三甲基甲硅烷基甲基)鋰(20.9mL，12.7重量％)放入干燥的50mL的三頸圓底燒瓶中并冷卻到-20℃。向燒瓶中加入四氫呋喃(15mL)，隨后加入3-甲氧基吡啶(2.0g)。1小時后，向燒瓶中加入三甲基氯硅烷(2.6mL)。將混合物升溫至室溫過夜。真空濃縮混合物，并用5％NaHCO3(10mL)和甲基叔丁基醚(15mL)進行分配。合并甲基叔丁基醚層，用MgSO4干燥并濃縮，得到2.61克的橙色液體。產物通過硅膠色譜柱提純，得到1.76克3-甲氧基-4-三甲基甲硅烷基吡啶(產率53％)。產物結構通過氣相色譜法和質譜法驗證，(分子量等于181)，1HNMR(0.3ppm，s，9H)；(3.9ppm，s，3H)；(7.2ppm，m，1H)和(8.2ppm，m，2H)。
實施例5使用甲基叔丁基醚(MTBE)來穩定(三甲基甲硅烷基甲基)鋰在125℃下烘箱烘焙一個3000mL的Morton Cleve燒瓶一夜。燒瓶趁熱裝配干冰冷凝器、機械攪拌器、熱電偶和Claisen接頭。裝置在氬氣吹掃下冷卻。將FMC Inc.生產的金屬鋰粉末(70.0克/10.1摩爾)與900mL己烷一起加入燒瓶中。然后將溶液加熱到回流溫度，約68.0℃。一旦回流就減少熱源，逐滴加入氯代甲基三甲基硅烷(531.41克/4.202摩爾)。在工藝的進料步驟期間繼續回流。進料結束時，使溶液在回流下攪拌0.5小時。一旦回流平息，就使溶液冷卻到大約20℃。在15分鐘時間內將一摩爾當量(1.0當量/4.20摩爾)的甲基叔丁基醚(MTBE)逐滴加入溶液中。在加入MTBE期間可以注意到放熱，溶液溫度增加12.8℃。一旦MTBE加入完成，就使溶液逐漸冷卻到約25℃然后過濾。
得到的產物包括1.50克具有8.8mL HCl的樣品，HCl的當量濃度(normality)為0.4946＝27.45％。在室溫下存儲7天后，在存儲容器中沒有注意到壓力差，樣品沒有任何分解的跡象。然后使樣品經受5℃的寒冷環境若干天。在冷藏期間沒有形成晶體。進一步測試樣品的自燃性，發現其在27.45重量％(三甲基甲硅烷基甲基)鋰時自燃。
實施例6-對比實施例嘗試使用四氫呋喃(THF)來穩定(三甲基甲硅烷基甲基)鋰在125℃下烘箱烘焙一個1000mL的Morton Cleve燒瓶一夜。燒瓶趁熱裝配干冰冷凝器、機械攪拌器、熱電偶和Claisen接頭。裝置在氬氣吹掃下冷卻。將FMC Inc.生產的金屬鋰粉末(8.0克/1.153摩爾)與145mL己烷一起加入燒瓶中。然后將溶液加熱到回流溫度，約68.0℃。一旦回流就減少熱源，向燒瓶中逐滴加入氯代甲基三甲基硅烷(68克/0.554摩爾)。在工藝的進料步驟期間繼續回流。進料結束時，使溶液在回流下攪拌1.5小時。一旦回流平息，就使溶液冷卻到大約20℃，隨后在15分鐘時間內將一摩爾當量(1.0當量/1.153摩爾)的四氫呋喃(THF)逐滴加入溶液中。在加入THF期間可注意到放熱，注意到溫度增加25℃。一旦THF加入完成，就使溶液逐漸冷卻到約25℃然后過濾。
得到的產物包括1.93克具有7.8mL HCl的樣品，HCl的當量濃度為0.4946＝18.91％。樣品在室溫下儲存7天。樣品生產大量壓力并變得稍微混濁，形成白色固體。注意到從樣品中冒出可見氣體。第二次總堿性計算顯示為16.78％，這比第一次總堿性計算明顯減少。一個月后，樣品溶液變為幾乎紅色，樣品包括了額外的沉淀物。
實施例7-對比實施例在MTBE中形成(三甲基甲硅烷基甲基)鋰在125℃下烘箱烘焙一個500mL的Morton Cleve燒瓶一夜。燒瓶趁熱裝配干冰冷凝器、機械攪拌器、熱電偶和Claisen接頭。裝置在氬氣吹掃下冷卻。將FMC Inc.生產的金屬鋰粉末(5.30克/0.764摩爾)與115mL MTBE一起加入燒瓶。然后將溶液加熱到回流溫度，約56.0℃。一旦回流就減少熱源，向燒瓶中逐滴加入氯代甲基三甲基硅烷(44.97克/0.367摩爾)。在工藝的進料步驟期間繼續回流。在進料步驟期間注意到，即使使用己烷浴MTBE也造成一些溫度控制問題。進料結束時，溶液仍然是高度放熱的，在后續反應期間的一個點上到達最高溫度89.5℃。冷卻溶液至室溫并過濾樣品。過濾處理緩慢并包括洗滌。樣品在25重量％時明顯不可溶。注意到在樣品中存在白色固體。在過濾期間使用了過濾助劑。在存儲一夜后樣品變得混濁，并且似乎變得粘稠了。
嘗試得到總堿性計算值，結果表明(三甲基甲硅烷基甲基)鋰的重量百分數小于1.0％。氣相色譜法表明樣品主要是1，2-二(三甲基甲硅烷基)乙烷。
已經描述了本發明的某些實施方案，應理解，本發明通過所附的權利要求來限定，其并非通過上述說明書闡述的細節來限定，因為本發明的許多明顯變體都是可能的，而不會背離在下文權利要求所限定的本發明的精神或范圍。
權利要求
1.一種用于使氮雜芳族化合物脫質子化的方法，其包括使氮雜芳族化合物與取代的烷基金屬試劑發生反應。
2.權利要求1的方法，其中氮雜芳族化合物是包括含氮六元環的化合物。
3.權利要求1的方法，其中所述氮雜芳族化合物包括選自以下的化合物含氮的六元環體系、吡啶、喹啉、異喹啉、吖啶、菲啶、喹喔啉、噁嗪、噻嗪、嘌呤、嘧啶、噠嗪、吡嗪、蝶啶、酞嗪、三嗪、四嗪、4-甲氧基吡啶、2-氟吡啶、2-甲氧基吡啶和3-甲氧基吡啶。
4.權利要求1的方法，其中所述取代的烷基金屬試劑是(三甲基甲硅烷基甲基)鋰。
5.權利要求1的方法，其中所述取代的烷基金屬試劑選自(三甲基甲硅烷基甲基)鋰、新戊基鋰、雙-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰、三-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰和異丁基鋰。
6.權利要求1的方法，其中所述取代的烷基金屬試劑包括具有式R3W-CH2-M的化合物，其中R選自烷基、芳基和Si；W選自碳、Si和Sn；和M是選自鋰、鈉、鉀、銫、錳、鋅和鎂的至少一種金屬。
7.權利要求6的方法，其中M是鋰。
8.權利要求1的方法，其還包括使氮雜芳族化合物與取代的烷基金屬試劑在四氫呋喃中發生反應。
9.權利要求1的方法，其還包括使氮雜芳族化合物與取代的烷基金屬試劑在HCNOR2存在下發生反應，其中R是烷基。
10.權利要求9的方法，其中R選自N，N-二甲基甲酰胺和1-甲酰基哌啶。
11.一種用于制備4-甲氧基-3-吡啶甲醛的方法，其包括使4-甲氧基吡啶與(三甲基甲硅烷基甲基)鋰在四氫呋喃和HCONR2存在下發生反應，其中R是烷基。
12.一種用于使氮雜芳族化合物脫質子化的反應混合物，其包括氮雜芳族化合物；和取代的烷基金屬試劑。
13.權利要求12的反應混合物，其中氮雜芳族化合物是包括含氮六元環的化合物。
14.權利要求12的反應混合物，其中所述氮雜芳族化合物包括選自以下的化合物含氮的六元環體系、吡啶、喹啉、異喹啉、吖啶、菲啶、喹喔啉、噁嗪、噻嗪、嘌呤、嘧啶、噠嗪、吡嗪、蝶啶、酞嗪、三嗪、四嗪、4-甲氧基吡啶、2-氟吡啶、2-甲氧基吡啶和3-甲氧基吡啶。
15.權利要求12的反應混合物，其中所述取代的烷基金屬試劑是(三甲基甲硅烷基甲基)鋰。
16.權利要求12的反應混合物，其中所述取代的烷基金屬試劑選自(三甲基甲硅烷基甲基)鋰、新戊基鋰、雙-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰、三-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰和異丁基鋰。
17.權利要求12的反應混合物，其中所述取代的烷基金屬試劑包括具有式R3W-CH2-M的化合物，其中R選自烷基、芳基和Si；W選自碳、Si和Sn；和M是選自鋰、鈉、鉀、銫、錳、鋅和鎂的至少一種金屬。
18.權利要求17的反應混合物，其中M是鋰。
19.權利要求12的反應混合物，其還包括四氫呋喃。
20.權利要求12的反應混合物，其還包括HCONR2，其中R是烷基。
21.權利要求12的反應混合物，其中所述氮雜芳族化合物是4-甲氧基吡啶，并且所述取代的烷基金屬試劑是(三甲基甲硅烷基甲基)鋰。
22.一種用于穩定取代的烷基金屬試劑的方法，其包括將取代的烷基金屬試劑與醚混合。
23.權利要求22的方法，其中所述取代的烷基金屬試劑是(三甲基甲硅烷基甲基)鋰。
24.權利要求22的方法，其中所述取代的烷基金屬試劑選自(三甲基甲硅烷基甲基)鋰、新戊基鋰、雙-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰、三-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰和異丁基鋰。
25.權利要求22的方法，其中所述取代的烷基金屬試劑包括具有式R3W-CH2-M的化合物，其中R選自烷基、芳基和Si；W選自碳、Si和Sn；和M是選自鋰、鈉、鉀、銫、錳、鋅和鎂的至少一種金屬。
26.權利要求25的方法，其中M是鋰。
27.權利要求22的方法，其中所述醚是甲基叔丁基醚。
28.權利要求22的方法，其中所述醚選自甲基叔丁基醚、二乙醚、二甲醚、二丁醚、環戊基甲基醚、二異丙醚、二丙醚、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚和甲基四氫呋喃。
29.權利要求22的方法，其中所述醚與取代的烷基金屬試劑混合，其摩爾當量比為約0.5-約3。
30.權利要求22的方法，其中所述醚與取代的烷基金屬試劑混合，其摩爾當量比為約0.5-約1.5。
31.權利要求22的方法，其中所述醚與取代的烷基金屬試劑以一摩爾當量混合。
32.權利要求22的方法，其中所述取代的烷基金屬試劑占混合物的25重量％或更少。
33.權利要求22的方法，其中所述取代的烷基金屬試劑占混合物的20重量％或更少。
34.一種穩定的烷基金屬試劑混合物，其包括取代的烷基金屬試劑；和醚。
35.權利要求34的穩定的烷基金屬試劑混合物，其中所述取代的烷基金屬試劑是(三甲基甲硅烷基甲基)鋰。
36.權利要求34的穩定的烷基金屬試劑混合物，其中所述取代的烷基金屬試劑選自(三甲基甲硅烷基甲基)鋰、新戊基鋰、雙-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰、三-(三甲基甲硅烷基)甲基鋰和異丁基鋰。
37.權利要求34的穩定的烷基金屬試劑混合物，其中所述取代的烷基金屬試劑包括具有式R3W-CH2-M的化合物，其中R選自烷基、芳基和Si；W選自碳、Si和Sn；和M是選自鋰、鈉、鉀、銫、錳、鋅和鎂的至少一種金屬。
38.權利要求37的穩定的烷基金屬試劑混合物，其中M是鋰。
39.權利要求34的穩定的烷基金屬試劑混合物，其中所述醚是甲基叔丁基醚。
40.權利要求34的穩定的烷基金屬試劑混合物，其中所述醚選自甲基叔丁基醚、二乙醚、二甲醚、二丁醚、環戊基甲基醚、二異丙醚、二丙醚、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚和甲基四氫呋喃。
41.權利要求34的穩定的烷基金屬試劑混合物，其中所述醚與取代的烷基金屬試劑混合，其摩爾當量比為約0.5-約3。
42.權利要求34的穩定的烷基金屬試劑混合物，其中所述醚與取代的烷基金屬試劑混合，其摩爾當量比為約0.5-約1.5。
43.權利要求34的穩定的烷基金屬試劑混合物，其中所述醚與取代的烷基金屬試劑以一摩爾當量混合。
44.權利要求34的穩定的烷基金屬試劑混合物，其中所述取代的烷基金屬試劑占混合物的25重量％或更少。
45.權利要求34的穩定的烷基金屬試劑混合物，其中所述取代的烷基金屬試劑占混合物的20重量％或更少。
全文摘要
取代的烷基金屬試劑如(三甲基甲硅烷基甲基)鋰與氮雜芳族化合物和/或氮雜環化合物起反應，制備出官能化的氮雜芳族化合物和官能化的氮雜環化合物。
文檔編號C07D253/00GK1768038SQ200480008829
公開日2006年5月3日 申請日期2004年4月7日 優先權日2003年4月7日
發明者C·J·沃爾特曼, D·E·蘇頓 申請人:Fmc公司