專利名稱：用于對映選擇性制備亞砜衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及對映選擇性制備亞砜取代衍生物的方法，更具體地，涉及對映選擇性制備例如泰妥拉唑(tenatoprazole)和其它類似化合物的對映體的方法。
背景技術：
已知亞砜，尤其是吡啶基-甲基-亞硫酰基苯并咪唑的幾種衍生物，作為具有抑制質子泵性能、也就是說抑制胃酸分泌的藥物，適合用于治療學中并且適合治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍。最早知道的該系列質子泵抑制劑的衍生物是在專利EP 005.129中描述的奧美拉唑(omeprazole)，或5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑，其具有抑制胃酸分泌的性能并且被廣泛用作人體治療中的抗潰瘍劑。其它的苯并咪唑的衍生物是以它們的屬名被知道的，例如雷貝拉唑(rabeprazole)，泮托拉唑(pantoprazole)，蘭索拉唑(lansoprazole)，并且所有都表現出相似的結構并且屬于吡啶基-甲基-亞硫酰基-苯并咪唑的組。
在專利EP 254.588中描述了泰妥拉唑(tenatoprazole)，即，5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-咪唑并[4，5-b]吡啶。其也被認為是質子泵抑制劑藥物部分，并且也可以用于治療腸胃-食管回流，消化道出血和消化不良。
所有的這些化合物都是在硫原子處表現出非對稱的亞砜，并且從而可能成兩種對映體的外消旋混合物的形態。將它們分別選擇性地分任何一種特定性能可能顯著不同的具有R和S構型，或者(+)或
(一)的對映體是有用的。
在科學文獻中已經描述了幾種方法來以選擇性或占主導的方式制備這些亞砜對映體中的任何一種，尤其是奧美拉唑(omeprazole)和它的S構型對映體，艾美拉唑(esomeprazole)，以及它的鹽例如鈉鹽或鎂鹽。
于是，專利EP 652.872中描述了使用它的包含手性酰氧基甲基基團的酯制備奧美拉唑的(-)對映體的鎂鹽的方法，非對映體的分離以及在堿性溶液中的溶離。美國專利5.776.765中描述了一種使用含有DMSO還原酶的微生物，在相應的亞砜中，利用立體選擇性生物還原硫化物的外消旋混合物的方法，與(+)對映體相比，該方法使得能夠獲得相當富含(-)對映體的混合物。美國專利5.948.789涉及通過在鈦絡合物和手性配體的存在下，由氫過氧化物氧化相應的硫化物對映選擇性制備亞砜，尤其是奧美拉唑的(-)對映體或其鈉鹽。根據所使用的配體，該專利中所描述的方法使其可能獲得富含(-)和(+)對映體中任一種的混合物。
到現在為止，由申請人所進行的工作顯示了，在特定的鎢或釩基催化劑存在下通過對映選擇性氧化相應的硫化物，可以以對映選擇性方式在好的純度和產率條件下，獲得亞砜衍生物，尤其是泰妥拉唑的對映體。
發明內容
因而本發明涉及用于在硫原子處表現為非對稱的亞砜衍生物的對映選擇性制備方法，該方法以令人滿意的產量和純度生產出該對映體中的任一種。
更具體地，本發明涉及一種制備方法，該方法能夠以顯著地對映選擇性方式生產泰妥拉唑的(-)和(+)對映體。在上面所用的術語“以顯著地對映選擇性方式”意味著以選擇性方式或相對于其它對映體以占主導的量獲得所希望的對映體。
根據本發明的制備方法，在鎢或釩基催化劑和手性配體的存在下，使用氧化劑對具有下面的通式(I)的硫化物進行對映選擇性氧化，如果必要的話，接下來通過堿成鹽，A-CH2-S-B(I)其中A是不同取代的吡啶環，并且B是包括苯并咪唑或咪唑并-吡啶的雜環基。
在上面的通式(I)中，A優選代表吡啶基或具有一個或多個取代基的吡啶基，這些取代基選自具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基，具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷氧基，由一個或幾個鹵原子取代的甲基或乙基，氨基，其中烷基部分無論是線性的還是支鏈的都包括1-5個碳原子的烷基氨基或二烷基氨基；B代表選自于苯并咪唑或咪唑并-[4，5-b]-吡啶基的雜環，如果必要的話，由一個或幾個具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基，具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷氧基取代，并且優選在一個或幾個碳上被甲基，乙基，甲氧基或三鹵甲基取代。
在上面的通式(I)中，A優選是由一個或幾個甲基，乙基，甲氧基或三氟甲基取代的2-吡啶基，并且更具體是4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基。B優選是5-甲氧基-1H-苯并咪唑基或B是5-甲氧基-咪唑并-[4，5-b]-吡啶基。
相應于上面的通式(I)的硫化物是已知的產品，其可以根據在文獻中描述的幾種方法，例如根據在專利EP 254.588和EP 103.553中描述的方法制得。
這樣獲得了具有下列化學式的亞砜。
A-CH2-SO-B (Ia)其中A和B具有上面所給的定義。
在本發明的方法中所用的氧化劑優選是過氧化物，例如過氧化氫，或氫過氧化物，例如枯烯或叔丁基過氧化氫。根據一個有利的實施方法，使用了高濃度、例如高于30％的過氧化氫，或復合了脲的過氧化氫(UHP脲過氧化氫H2NCONH2.H2O2)，在下文中稱為《UHP》〕。
鎢或釩基催化劑是本發明方法的必要要素，其使反應發生并且使所希望的衍生物以好的產率獲得。根據本發明，優選使用，例如由乙酰丙酮釩VO(acac)2制得的V氧絡釩絡合物，或其它的鎢衍生物例如三氧化物WO3的催化劑。這樣的催化劑可以從市場上購得。也可以使用由硫酸釩VOSO4制得的絡合物。
配合體的選擇構成了本發明的另一個特征要素，這是因為其允許反應選擇性地指向希望的對映體。
根據本發明，在釩基催化劑的情況下，該配體優選是三齒的。
該配體可以有利地由下面的通式(II)表示RO-CR1R2-CR3R4-NR5R6(II)其中R是氫原子或者具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基或芳基或雜芳基；R1-R4可以是相同或不同的，代表可包含雜原子例如硫，氮和氧和/或由氨基取代的具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基；芳基；烷基芳基；烷氧基羰基；雜芳基或雜環；或雜芳基烷基或雜環烷基，以條件是R1與R2不相同，和/或R3與R4不相同，以使配體包括1個或兩個不對稱中心；R1和R2一起表示羰基C＝O；R1和R3，或R2和R4一起，能夠形成具有5或6個碳原子的碳環或具有9或10個碳原子的其中一個環可以是芳環的雙環體系；相似地，R4和R5可以形成具有氮原子的5元或6元雜環；R5和R6，無論是相同還是不同的，都代表具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基或者5或6元碳環，或者形成通過氮原子連接在一起的雜環，或者R5和R6和氮一起表示-N＝CHAr雙鍵，其中Ar是可能被1-3個基團取代，并且優選具有羥基的芳基。
優選地，Ar在該芳基上可被取代的2’-羥基苯基。
R1和R3，或R2和R4，優選代表氫原子，然而，R2和R4，或R1和R3分別是具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基，芳基或一起形成具有5或6個碳原子的碳環或具有9或10個碳原子其中一個環可以是芳香族的雙環體系的芳基。
根據本發明《芳基》意味著優選是具有一個或多個包括苯基，萘基，四氫萘基，2，3-二氫化茚基和聯萘基的芳環的單或多環體系。芳基可以由1-3個取代基取代，這些取代基獨立地選自于羥基，含有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基，例如甲基，乙基，丙基或優選叔丁基，硝基，(C1-C4)烷氧基和鹵原子，例如氯，溴或碘，-《芳烷基》意味著優選是附加到含有1-4個碳原子的烷基的芳基，-《烷氧羰基》意味著優選是附加到羰基上的含有1-4個碳原子的烷氧基，例如甲氧基羰基，-《雜芳基》意味著優選是含有1-3個雜原子，例如氮，硫或氧的芳基，包括吡啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基等，-《雜環》或《雜環基》意味著優選是含有1-3個雜原子例如硫，氮或氧的5元或6元環。該定義還包含雙環的環，其中如前面所定義的雜環基與苯基，環己基或任何其它的雜環稠合。在雜環基團中，可以引用咪唑啉基，吲哚基，異噁唑基，呋喃基，吡唑基，噻吩基，等。
-《雜芳烷基》意味著優選是附加到含有1-4個碳原子的烷基，優選甲基，的雜芳基，-《雜環烷基》意味著優選是附加到含有1-4個碳原子的烷基優選甲基，上的雜環基，例如4-咪唑啉基甲基。
更具體地，具有化學式(II)的配體可以衍生自
-具有化學式(III)的氨基-醇 其中R1，R2，R3和R4如前面所定義的。在具有化學式(III)的氨基醇中，可以引用L-(S-(+)-)或D-纈氨醇(R-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇)，R-叔亮氨醇(R-(-)-2-氨基-3，3-二甲基-1-丁醇)，S-叔亮氨醇(S-(+)-2-氨基-3，3-二甲基-1-丁醇)，和(1S，2R)-(-)-或(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚滿醇，-具有化學式(IV)的氨基醚 其中R1，R2，R3和R4如前面所定義的。
-具有化學式(V)的氨基酸 其中R’采用與前面所給出的R3或R4相同的定義。在具有化學式(V)的氨基酸中，可以引用L-纈氨酸或D-纈氨酸，L-苯丙氨酸或D-苯丙氨酸，L-蛋氨酸或D-蛋氨酸，L-組氨酸或D-組氨酸和L-賴氨酸或D-賴氨酸。
-具有化學式(VI)的氨基酯 其中R’采用與前面所給出的R3或R4相同的定義并且R”采用R的定義。
優選地，為了獲得特別有利的配體，即，席夫堿，這些分別具有化學式(III)，(VI)，(V)和(VI)的氨基醇，氨基醚，氨基酸和氨基酯與具有化學式(VII)的水楊酸的醛反應 其中R7代表1-2個取代基，這些取代基獨立地選自于羥基，含有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基，例如甲基，乙基，丙基或優選叔丁基，硝基，(C1-C4)烷氧基和鹵原子，例如氯，溴或碘。
在本發明的框架中，具有化學式(II)的配體是特別優選的，所述的配體衍生自具有化學式(III)的氨基醇，其中，R5和R6和氮原子一起表示雙鍵-N＝CHAr，其中Ar是含有1-3個取代基和至少一個羥基的芳基，其中Ar優選是苯基，R1和R3，或R2和R4，代表氫原子，然而，R2和R4，或R1和R3分別是各自相互獨立地含有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基，優選叔丁基，或一起形成具有5或6個碳原子的碳環或具有9或10個碳原子的雙環體系，其中一個環可以是芳香族，優選是2，3-二氫化茚基。
根據本發明，可以根據所使用的催化劑有利地選擇配體，例如在鎢的情況下，可以根據所探尋的對映體使用配體，所述的配體-屬于規那樹生物堿(quinquina alcaloids)族，例如奎寧，奎尼定，二氫奎尼定(DHQD)或二氫奎寧(DHQ)，-衍生自quinquina alcaloids，例如氫化奎寧2，5-二苯基-4，6-吡啶二基二醚(DHQ)2-PYR或氫化奎尼定2，5-二苯基-4，6-吡啶二基二醚(DHQD)2-PYR。
在釩基催化劑的情況下，優選使用由上面的化學式(II)表示的，在氮原子上含有取代基的配體，例如衍生自取代的水楊酸酐的和手性氨基醇的席夫堿。
通常，在乙酰丙酮釩作為釩基催化劑的情況下，優選使用衍生自分別具有如上面所定義的化學式(III)或(IV)的氨基醇或氨基醚的配體。相反，在硫酸釩作為釩基催化劑的情況下，優選使用分別具有如上所定義的化學式(V)和(VI)的氨基酸和氨基酯的配體。
因而，在優選采用乙酰丙酮釩作為釩基催化劑的情況下，能夠使該反應選擇性定向到所探尋的異構體的配體2，4-二-叔丁基-6-[1-R-羥甲基-2-甲基-丙基亞氨基]-甲基]-苯酚和其異構體2，4-二-叔丁基-6-[1-S-羥甲基-2-甲基-丙基亞氨基]-甲基]-苯酚是特別優選的。因而，使用2，4-二-叔丁基-6-[1-R-羥甲基-2-甲基-丙基亞氨基]-甲基]-苯酚允許選擇性定向5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基]甲基]硫代]咪唑并[4，5-b]吡啶的氧化反應以獲得如下面所表示的S-泰妥拉唑。
同樣，在優選采用乙酰酸釩作為釩基催化劑的情況下，總是特別優選衍生自作為氨基醇的氨基茚滿醇的配體(1R，2S)-1-[2-羥基-3，5-二-叔丁基-亞芐基]-氨基]-茚滿-2-醇。
因而，使用所述的配體允許選擇性定向5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2吡啶基]甲基]硫代]咪唑并[4，5-b]吡啶的氧化反應以選擇性獲得如下面所表示的S-泰妥拉唑。
在操作條件下，該配體優選是三齒的并且與金屬催化劑形成非對稱的絡合物，其中該金屬被氧化劑氧化。
根據本發明的特征，該反應可以在中性或弱堿性介質中，通過選擇硫化物特定溶劑和配體特定溶劑在溶劑優選在溶劑混合物中進行的，這些溶劑選自甲醇，四氫呋喃，二氯甲烷，乙腈，甲苯，丙酮，氯仿，DMF(二甲基甲酰胺)或NMP(N-甲基吡咯烷酮)的單一溶劑或它們的混合物。可能使用的堿可以是叔胺，例如吡啶，二異丙基乙胺或三乙胺。
根據另一個方案，可以不添加堿實施該方法，但是優選避開在酸性介質中操作，因為其可能引起最終產品的降解。
根據本發明，在乙腈溶液中使用釩基催化劑和配體，同時將硫化物溶解于氯化溶劑例如二氯甲烷中，然后將該兩種溶液混合，并且進行該氧化反應是特別有利的。
在低溫或室溫下該氧化反應容易地進行。為了提高對映選擇性，在0-10℃并且優選在4-5℃的溫度下對其進行誘導可能是有利的。
由于氧化劑和催化劑兩者都可以廣泛的從市場上購得，便宜并且容易加工，因而本發明的方法是特別有利的。此外，該催化劑可以被有效地并且以非常少的量使用。所獲得的對映體的產量優良，并且，此外，該催化劑和配體通常可以在沒有任何對映體附加損失的優良狀態下循環使用。
本發明的方法在制備可以由下面的化學式表示的泰妥拉唑的對映體中特別有利 因而，根據本發明的方法，為了獲得(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶，可以在三氧化鎢和(DHQD)2-PYR的存在下，通過過氧化氫對5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]咪唑并[4，5-b]吡啶進行非常有利的對映選擇性氧化。
更具體地，已經發現，當在乙腈溶液中結合使用釩基催化劑和由2，4-二-叔丁基-6-[1-R-羥基-甲基-2-甲基-丙基亞氨基]-甲基]-苯酚或(1R，2S)-1-[2-羥基-3，5-二-叔丁基-亞芐基]-氨基]-茚滿-2-醇組成的配體，同時，硫化物分別溶解于二氯甲烷溶液或丙酮或NMP中，上面的硫化物的氧化允許以優良的純度和產量狀況獲得具有S-構型的(-)對映體。
相反地，通過使用2，4-二-叔丁基-6-[1-S-羥基-甲基-2-甲基-丙基亞氨基]-甲基]-苯酚或(1S，2R)-1-[2-羥基-3，5-二-叔丁基-亞芐基]-氨基]-茚滿-2-醇作為配體，也可以以優良的選擇性和產量獲得具有R構型的(+)異構體。
泰妥拉唑的(-)和(+)對映體可以以鹽的形式使用，并且具體以堿金屬鹽或稀土堿金屬鹽，例如以鈉，鉀，鋰，鎂或鈣鹽的形式使用。這些鹽可以由先前已經分離的泰妥拉唑的(-)或(+)對映體，根據標準的工藝方法通過成鹽，例如通過包括堿或堿土抗衡離子的堿性無機試劑獲得。
當然，使用任何合適的分離方法，通過制備柱色譜，例如手性或HPLC色譜，可以簡單地從外消旋混合物以純的光學形式獲得該(-)或(+)對映體。這樣獲得的對映體可以用于對照。“純的光學形式”意味著(-)對映體基本上沒有或者僅僅含有微量的(+)對映體，并且反之亦然。然后如果必要的話，為了形成鹽，特別是堿或堿土金屬鹽，在合適的溶劑中由堿進行成鹽。
手性色譜法的原理是公知的，其是基于存在于(+)和(-)對映體之間的親合力差異以及固定相的手性選擇。該方法使對映體的分離具有令人滿意的產量。
泰妥拉唑的(-)對映體對應于(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶，或者(-)-泰妥拉唑。該形式可以通過光學旋轉測試儀使用標準的工藝確定。這樣，(-)-泰妥拉唑的光學旋轉角在二甲基甲酰胺和乙腈中是左旋的，并且其熔點是130°(分解)。
在手性分離泰妥拉唑的情況下，用作起始物料的外消旋混合物可以使用已知的方法，例如根據專利EP 254.588中所描述的方法獲得。這樣，可以在加熱的條件下，使用氧化劑，例如過苯甲酸，處理由硫醇和吡啶縮合所產生的相應硫化物，優選在合適的溶劑，例如，乙醇中存在堿如氫氧化鉀中制得該外消旋混合物。
在處理下面所提到的疾病中，泰妥拉唑的(-)和(+)對映體可以以適合于所選擇的給藥路線，例如口服或胃腸道外路線，優選口服或靜脈路線的標準形式給藥。
例如，可以使用含有作為活性成分的任一種泰妥拉唑的(-)和(+)對映異構體的藥片或膠囊制品，或其它的口服溶液或乳液或用于胃腸道外給藥的含有具有藥學可接受標準基底的泰妥拉唑鹽的溶液。泰妥拉唑對映體的鹽可以在例如，鈉，鉀，鋰，鎂或鈣鹽中選擇。
使用本發明的方法所獲得的泰妥拉唑的(-)和(+)對映體可以用于制備用于治療消化失調，尤其是胃酸抑制必需強烈和長期的消化失調中，用在處理對其它質子泵抑制劑具有抗藥性的胃腸食管反流，消化道出血癥狀和疾病中。
攝入的劑量是由藥劑師根據病人的狀態和病情的嚴重度確定的。該藥劑量通常為每天10-120mg，優選為20-80mg泰妥拉唑的(-)或(+)對映體。
為了說明本發明但不限制該申請，下面描述了制備對映體的實施例。
具體實施例方式
實施例1(S)-(-)-泰妥拉唑的制備將在4-5℃的溫度之間保持攪拌的10g WO3，73g(DHQD)2-PYR，3.5L THF和330g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]咪唑并[4，5-b]吡啶，放進5L燒瓶中，并且向里加入120mL 30％過氧化氫。將該反應介質攪拌48小時。然后在室溫下過濾該催化劑并且將濾液稀釋到10L二氯甲烷中。
用水洗滌該有機相，然后在減壓對其干燥并且濃縮。獲得了242g希望得到的對映體過量超過90％(70％產率)的對映體。
在甲醇/水或DMF/醋酸乙酯混合物中進行再結晶，并且獲得了具有對映體過量超過99％的對映體。對映體過量是通過具有CHIRALPAKAS-H 20μm(250×4，6m)柱的高壓液相色譜在25℃下確定的，洗脫劑是乙腈(1mL/min)并且檢測是由U.V光譜法在305nm下進行的。該(S)-(-)-異構體的保留時間等于7.7分鐘，并且(R)-(+)-異構體的保留時間等于5.2分鐘。
TF129-130℃[α]20D-186.6(c 0，1，DMF)元素分析
UV光譜(甲醇-水)λmax272nm(∈＝6180)，315nm(∈＝24877)。
紅外(KBr)3006，1581，1436，1364，1262，1026，1040和823cm-1。
RMN1H(DMSO d6，參照DMS)δ(ppm)2.20(s，6H)，3.70(s，3H)，3.92(s，3H)，4.69-4.86(m，2H)，6.80(d，J8.5Hz，1H)，7.99(d，J6.5Hz，1H)，5.16(s，H)，13.92(s，1H).
RMN13C(DMSO d6，參照TMS)δ(ppm)13.2；15.0；56.6；60.9；62.6；107.2；129.5；130.4；131.9；135.1；150.5；152.4；156.9；160.7；163.0；166.6.
實施例2(R)-(+)-泰妥拉唑的制備使用與實施例1中所設置的相同的條件，并且使用相同的催化劑，但是用(DHQ)2-PYR代替(DHQD)2-PYR，使120mL過氧化氫與實施例1中所設置的相同量的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]咪唑并[4，5-b]吡啶反應。
在DMF/乙酸乙酯混合物中再結晶后，這樣獲得了所希望得到的具有對映體過量超過99％的(+)對映體。
在二甲基甲酰胺中用旋光計測量的旋光度是[D]20D+186°。
(R)-(+)-泰妥拉唑的物理學和光譜學常數與(S)-(-)-泰妥拉唑的相同，只是比旋光度是[α]20D+185.9(c 0.1，DMF)。
實施例3(S)-(-)-奧美拉唑(艾美拉唑)的制備使用與實施例1中所設置的相同的條件，并且使用5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑代替5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]咪唑并[4，5-b]吡啶，獲得了具有對映體過量接近90％(72％產率)的希望得到的產品(艾美拉唑)。
所獲得產品符合文獻中可以得到的分析數據。
實施例4(S)-(-)-泰妥拉唑的制備將3L二氯甲烷，然后將360g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]咪唑并[4，5-b]吡啶引入到5L燒瓶中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。
然后將700ml乙腈，5.22g 2，4-二-叔丁基-6-[1-S-羥甲基-2-甲基-丙基亞氨基]-甲基]-苯酚，然后將2.9g乙酰丙酮氧釩一個接一個地滴入到2L燒瓶中。在室溫下攪拌30分鐘后，將該混合物加入到前者中。
在室溫下攪拌20h下，將135ml 30％的過氧化氫加入到該混合物中。在分離水相后，用水洗滌有機相兩次，然后在減壓下干燥并且濃縮。獲得了283g具有對映體過量超過80％(75％產率)的希望得到的對映體。在甲醇/水或DMF/醋酸乙酯混合物中進行兩個連續的再結晶，并且獲得了具有對映體過量超過99％的對映體。
TF127.5℃ 20D-182(c 0.1，DMF)實施例5(R)-(+)-泰妥拉唑的制備采用與實施例4中相同的程序，但是2，4-二-叔丁基-6-[1-R-羥甲基-2-甲基-丙基亞氨基]-甲基]-苯酚由2，4-二-叔丁基-6-[1-S-羥甲基-2-甲基-丙基亞氨基]-甲基]-苯酚所代替。
這樣獲得了所希望的對映體。
20D+185.9(c 0.1，DMF)實施例6(S)-(-)-泰妥拉唑的制備將1.2L NMP，然后將240g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]咪唑并[4，5-b]吡啶引入到5L燒瓶中。將該混合物在室溫下攪拌1小時30分鐘。
將18ml NMP，2.9g(1R，2S)-1-[2-羥基-3，5-二-叔丁基-亞芐基]-氨基]-茚滿-2-醇，并且然后將1.9g乙酰丙酮釩按照該順序引入到50mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌該混合物。在攪拌1個小時30分鐘后，將該溶液加入到反應混合物中。
在室溫下攪拌20h下，將95ml 30％的過氧化氫加入到該混合物中。通過加入500mL水來沉淀該反應混合物。
通過過濾回收該沉淀物，然后將其倒入5L氯仿中。用水洗滌該有機相，然后在減壓下干燥并且濃縮。獲得了126g具有對映體過量超過30％(產率50％)的希望得到的對映體。然后在DMF/醋酸乙酯混合物中進行幾次結晶，并且獲得了具有對映體過量超過99％的對映體。
實施例7
(S)-(-)-泰妥拉唑的制備將3.7L丙酮，然后將30g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]咪唑并[4，5-b]吡啶引入到10L燒瓶中。將該混合物留在室溫下攪拌30分鐘。
將30mL乙腈，1.66g(1R，2S)-1-[2-羥基-3，5-二-叔丁基-亞芐基]-氨基]-茚滿-2-醇，然后將1.19g乙酰丙酮釩引入到100mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌該混合物。在攪拌1個小時30分鐘后，將該懸浮液加入到反應混合物中。
在攪拌6個小時下，將10g溶解于7ml水中的脲-H2O2和50ml丙酮加入到該混合物中。然后將該混合物留在室溫下12個小時。加入偏硫酸氫鈉，然后加入20％氨水并且濃縮丙酮。在用100mL氯仿洗滌之后，收集水相然后用乙酸中和。用200mL氯仿進行提取兩次。在分離水相后，干燥該有機相并且在減壓下濃縮。獲得了19g具有對映體過量超過50％(產率60％)的希望得到的對映體。在DMF/醋酸乙酯混合物中進行幾次結晶，并且獲得了具有對映體過量超過99％的對映體。
實施例8(S)-(-)-泰妥拉唑的制備將4L丙酮，然后將30g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]咪唑并[4，5-b]吡啶引入到10L燒瓶中。將該混合物留在室溫下攪拌30分鐘。
將25mL乙腈，1.66g(1R，2S)-1-[2-羥基-3，5-二-叔丁基-亞芐基]-氨基]-茚滿-2-醇，然后將1.19g乙酰丙酮釩以該順序引入到100mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌該混合物。在攪拌1個小時30分鐘后，將該懸浮液加入到反應混合物中。
在攪拌6個小時下，將30g硫酸鈉，10g溶解于7ml水中的脲-H2O2和50ml丙酮加入到該混合物中。然后將該混合物留在室溫下攪拌12個小時。加入偏硫酸氫鈉，然后加入20％氨水并且濃縮丙酮。在用100mL氯仿洗滌之后，收集水相然后用乙酸中和。用200mL氯仿進行提取兩次。在分離水相后，干燥該有機相并且在減壓下濃縮。獲得了20.1g具有對映體過量超過65％(產率64％)的希望得到的對映體。在DMF/醋酸乙酯混合物中進行幾次結晶，并且獲得了具有對映體過量超過99％的對映體。
權利要求
1.一種用于對映選擇性制備亞砜衍生物或其堿式鹽的方法，其特征在于，在鎢或釩基催化劑和手性配體的存在下，使用氧化劑對具有下面的通式(I)的硫化物進行對映選擇性氧化，A-CH2-S-B (I)其中A是不同取代的吡啶環，并且B是包括苯并咪唑或咪唑并-吡啶環的雜環基，如果必要的話，接下來通過堿成鹽，以便獲得亞砜A-CH2-SO-B(Ia)。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在通式(I)中，A代表吡啶基或具有一個或多個取代基的吡啶基，這些取代基選自具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基、具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷氧基、由一個或幾個鹵原子取代的甲基或乙基、氨基、其中烷基部分無論是線性的還是支鏈的都包括1-5個碳原子的烷基氨基或二烷基氨基；B代表選自于苯并咪唑或咪唑并-[4，5-b]-吡啶基的雜環，如果必要的話，其由一個或幾個具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基、具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷氧基取代。
3.根據權利要求2的方法，其特征在于，A和B基團在一個或幾個碳原子上由甲基、乙基、甲氧基或三鹵甲基取代。
4.根據權利要求3的方法，其特征在于，A是由一個或幾個甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基取代的2-吡啶基。
5.根據權利要求3和4中任一項所述的方法，其特征在于，A是4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基并且B是5-甲氧基-1H-苯并咪唑基或5-甲氧基-咪唑并-[4，5-b]-吡啶基。
6.根據前面的權利要求中任一項所述的方法，其特征在于，所獲得的對映體通過與包括堿或堿土抗衡離子的堿性無機試劑反應而成鹽。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述鹽是鈉、鉀、鋰、鎂或鈣鹽。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其中所述氧化劑是過氧化物或氫過氧化物。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述氧化劑是過氧化氫，脲-H2O2(UHP)或枯烯或叔丁基氫過氧化物。
10.根據權利要求1-9中任一項所述的方法，其中所述催化劑是(V)氧釩絡合物或鎢的衍生物。
11.根據權利要求10的方法，其中所述絡合物或衍生物是由三氧化鎢，乙酰丙酮釩或硫酸釩制備的。
12.根據權利要求1-11任一項所述的方法，其特征在于，所述催化劑是釩基的并且所述配體是三齒的。
13.根據權利要求1-12任一項所述的方法，其特征在于，所述配體是由下面的通式(II)表示的RO-CR1R2-CR3R4-NR5R6(II)其中R是氫原子、或具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基、或芳基、或雜芳基；R1-R4可以是相同或不同的，代表可包括雜原子如硫、氮和氧和/或由氨基取代的、具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基；芳基；烷基芳基；烷氧基羰基；雜芳基或雜環；雜芳基烷基或雜環烷基，條件是R1應不與R2相同，和/或R3應不與R4相同，以使所述配體包括一個或兩個不對稱中心；R1和R2可一起表示羰基C＝O；R1和R3，或R2和R4一起可形成具有5或6個碳原子的碳環或具有9或10個碳原子且其中一個環可以是芳環的雙環體系；R4和R5可以是相同或不同的，可形成具有氮原子的5元或6元雜環；R5和R6可以是相同或不同的，代表具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基或者5或6元碳環，或者與它們所連接的氮原子一起形成雜環，或者R5和R6和氮一起表示-N＝CHAr雙鍵，其中Ar是可由1-3個基團取代且優選具有羥基的芳基。
14.根據權利要求13所述的方法，其特征在于Ar是在芳基上可被取代的2’-羥基苯基。
15.根據權利要求13或14所述的方法，其特征在于R1和R3，或R2和R4，代表氫原子，而R2和R4，或R1和R3，分別是具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基、芳基或一起形成具有5或6個碳原子的碳環或具有9或10個碳原子且其中一個環可以是芳環的雙環體系。
16.根據權利要求13-15中任一項所述的方法，其特征在于所述芳基選自苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基和聯萘基，其中該芳基可以由1-3個選自羥基、包含1-4個碳原子的線性或支鏈烷基、硝基、(C1-C4)烷氧基和鹵原子的取代基取代。
17.根據權利要求13-16任一項所述的方法，其特征在于具有化學式(II)的配體可選地衍生自-具有化學式(III)的氨基醇 其中R1，R2，R3和R4如權利要求13-16任一項中所定義，-具有化學式(IV)的氨基醚 其中R1，R2，R3和R4如權利要求13-16任一項中所定義，-具有化學式(V)的氨基酸 其中R’采用根據權利要求13-16任一項對R3或R4的定義，或者-具有化學式(VI)的氨基酯 其中R’采用根據權利要求13-16任一項對R3或R4的定義并且R”采用權利要求13-16任一項對R的定義。
18.根據權利要求17所述的方法，其特征在于具有化學式(III)的氨基醇選自L或D-纈氨醇、R-叔亮氨醇、S-叔亮氨醇、和(1S，2R)-(-)-或(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚滿醇，并且其中具有化學式(V)的氨基酸選自L-纈氨酸或D-纈氨酸、L-苯丙氨酸或D-苯丙氨酸、L-蛋氨酸或D-蛋氨酸、L-組氨酸或D-組氨酸和L-賴氨酸或D-賴氨酸。
19.根據權利要求13-18任一項所述的方法，其特征在于，具有化學式(II)的配體是通過使如權利要求17或18中所定義的分別具有化學式(III)、(IV)、(V)和(VI)的氨基醇、氨基醚、氨基酸或氨基酯與具有化學式(VII)的水楊酸的醛反應而獲得的， 其中R7代表1-2個各自相互獨立地選自羥基、含有1-4個碳原子的線性或支鏈烷基、硝基、(C1-C4)烷氧基和鹵原子的取代基。
20.根據權利要求13-19任一項所述的方法，其特征在于使用由乙酰丙酮釩制備的催化劑和衍生自如權利要求17或18中所定義的分別具有化學式(III)或(IV)的氨基醇或氨基醚的配體。
21.根據權利要求20所述的方法，其特征在于，具有化學式(II)的配體衍生自如權利要求17中所定義的具有化學式(III)的氨基醇，其中，R5和R6和氮原子一起表示雙鍵-N＝CHAr，其中Ar是含有1-3個取代基和至少一個羥基的芳基，Ar優選是苯基，R1和R3，或R2和R4，代表氫原子，而R2和R4，或R1和R3分別是各自相互獨立地具有1-6個碳原子的線性或支鏈烷基，優選是叔丁基或一起形成具有5或6個碳原子的碳環或具有9或10個碳原子的雙環體系，其中一個環可以是芳環，優選是2，3-二氫化茚基。
22.根據權利要求13-19任一項所述的方法，其特征在于，使用由硫酸釩制備的催化劑和衍生自如權利要求17或18中所定義的分別具有化學式(V)或(VI)的氨基酸或氨基酯的配體。
23.根據權利要求1-21中任一項所述的方法，其特征在于該配體是2，4-二-叔丁基-6-[1-R-羥甲基-2-甲基-丙基亞氨基]-甲基]-苯酚、2，4-二-叔丁基-6-[1-S-羥甲基-2-甲基-丙基亞氨基]-甲基]-苯酚、(1R，2S)-1-[2-羥基-3，5-二-叔丁基-亞芐基]-氨基]-茚滿-2-醇或(1S，2R)-1-[2-羥基-3，5-二-叔丁基-亞芐基]-氨基]-茚滿-2-醇。
24.根據權利要求23所述的方法，其特征在于，所述配體是在乙腈溶液中。
25.根據權利要求23或24所述的方法，其特征在于通過在乙腈溶液中結合使用釩基催化劑和由2，4-二-叔丁基-6-[1-R-羥甲基-2-甲基-丙基亞氨基]-甲基]-苯酚或(1R，2S)-1-[2-羥基-3，5-二-叔丁基-亞芐基]-氨基]-茚滿-2-醇組成的配體，進行5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]咪唑并[4，5-b]吡啶的對映選擇性氧化以獲得(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶，同時硫化物分別在二氯甲烷或丙酮或N-甲基吡咯烷酮溶液中。
26.根據權利要求10或11所述的方法，其特征在于所述催化劑是鎢衍生物并且所述配體是氫化奎寧2，5-二苯基-4，6-吡啶基二醚(DHQ)2-PYR或氫化奎尼定2，5-二苯基-4，6-吡啶基二醚(DHQD)2-PYR。
27.根據權利要求26所述的方法，其特征在于，在三氧化鎢和(DHQD)2-PYR的存在下，通過過氧化氫進行5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]咪唑并[4，5-b]吡啶的對映選擇性氧化，以便獲得(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶。
28.根據前面的任一項權利要求所述的方法，其特征在于所述氧化反應是在溶劑中、在中性或弱堿性介質中進行的。
29.根據權利要求28所述的方法，其特征在于，所述溶劑是由硫化物特定溶劑和配體特定溶劑組成的溶劑混合物，其中這些溶劑是選自于甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、丙酮、氯仿、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮的單一溶劑或它們的混合物，并且所述堿是選自吡啶、二異丙基乙胺和三乙胺的叔胺。
全文摘要
本發明涉及一種用于對映選擇性制備亞砜衍生物的方法。該方法包括在鎢或釩基催化劑和手性配體的存在下，使用氧化劑對具有下面的通式(I)的硫化物進行對映選擇性氧化，A－CH
文檔編號C07D401/12GK1823065SQ200480008537
公開日2006年8月23日 申請日期2004年3月26日 優先權日2003年3月28日
發明者亞伯拉罕·科亨, 蘇濟·沙爾比, 弗朗索瓦·舒策, 弗雷德里克·馬蒂內 申請人:希德姆醫藥公司