阿片類受體拮抗劑的制作方法

專利名稱：阿片類受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學領域。更具體而言，本發明涉及用作阿片類受體拮抗劑的化合物、治療方法、它們的使用方法以及含有它們的藥用組合物。
背景技術：
通常報導的有三種類型的阿片類受體μ、κ和δ阿片類受體。最近的證據表明，μ、κ和/或δ受體(被稱為雜二聚體(heterodimer))的受體二聚體組合的相互作用也有助于阿片類活性。阿片類受體和它們正常的調節作用及它們的缺乏與多種動物疾病有關，包括腸易激綜合征、惡心、嘔吐、pruritic dermatoses、抑郁、煙和酒精成癮、性功能障礙、中風和創傷。因此，拮抗與阿片類受體結合的能力具有在患一種或多種此類疾病的包括人體內的動物中產生改善、預防和/或治療作用并不奇怪。
近期，人們發現阿片類受體拮抗劑可以增加代謝能量的消耗，并且可以在保持肌肉質量的同時減少肥胖大鼠的體重。這些發現顯示，有效的阿片類拮抗劑具有預防、治療和/或改善肥胖癥的效果。鑒于在西方社會中肥胖癥的比例以及與治療肥胖和相關的疾病產生的影響和癥狀所耗費的非直接成本是如此之高，所以，無論再怎么強調這些發現的重要性都不為過。
盡管已經公開了許多阿片類拮抗劑，但尋找替代和/或提高或更有效的對病人具有全面效果并且沒有或很少有副作用的拮抗劑的研究還在繼續。U.S.專利號4,891,379公開并要求保護用于治療糖尿病和肥胖癥的苯基哌啶阿片類拮抗劑。具體而言，在U.S.專利號4,891,379中，公開了下列結構的化合物LY 255582
U.S.專利號4,191,771中也公開并要求保護用作阿片類拮抗劑的化合物。另外，Wentland等在Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)623-626中報道，已經制備了苯基哌啶的雙環類似物，這些類似物可以作為阿片類拮抗劑；也參見Wentland等，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters 11(2001)1717-1721。最后，于2000年5月18日提交的歐洲專利申請號EP 1072592A2中，公開了式I的苯基哌啶化合物， 其中A、D、R1、R2、R3、X和n如其說明書定義，式I化合物在對預防和治療阿片類受體介導的疾病如瘙癢有效。
盡管存在了這些和其它已經公開的用作阿片類受體拮抗劑的化合物，但是仍然存在對安全、有效和/或替代的治療或預防與阿片類受體相關的疾病、特別是肥胖癥和相關疾病的未滿足的藥物需求。

發明內容
本發明提供了式(I)化合物，
其中當K為0時，X1、X2、X3、X4之一為S或O原子，其余獨立選自C、CH或N；且其中當j為0時，X5、X6、X7和X8之一為S或O，其余獨立選自C、CH或N；前提是k和j不同時為0或1；且前提是每一環A或B具有不多于2個氮原子；且前提是根據保持適當的化合價的需要，環中存在或不存在雙鍵；n為0、1、2或3；k為0或1；j為0或1；p為0、1或2；E為O或NH；R1和R2獨立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、C1-C10烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C10烷基芳基或SO2C1-C8烷基雜環、C4-C10烷基環烷、C1-C8烷氧基烷基、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和(CH2)mNSO2R8；其中每個烷基、鏈烯基和芳基基團任選被1-5個獨立選自下列的基團取代C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基芳基、SO2C1-C8烷基雜環、C4-C10烷基環烷、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8；且其中R1和R2任選相互結合形成4、5、6或7-元含氮雜環，所述含氮雜環可以被選自下列的基團取代氧代、氨基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、鹵素、C1-C8鹵代烷基；
R3和R3’彼此互相獨立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基；R4和R5彼此互相獨立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、鹵素、C1-C8鹵代烷基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)mNSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2苯基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；其中每個R4或R5只在碳原子上與它各自的環相連，其中y為0、1、2或3；且其中z為0、1、2或3；R6和R7彼此互相獨立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基芳基或SO2C1-C8烷基雜環、芳基、C1-C8烷基芳基、C3-C7環烷、C1-C10烷基環烷、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和(CH2)mNSO2R8；其中每一個烷基、鏈烯基和芳基基團任選被1-5個獨立選自下列的基團取代C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、苯基和C1-C8烷基芳基；且其中R6和R7可以分別獨立與它們連接的氮原子結合，或者與它們連接的氮原子相鄰的0、1或2個原子結合形成4、5、6或7-元含有氮的雜環，該含有氮的雜環可以進一步具有選自下列基團的取代基氧代、氨基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、鹵素和鹵代烷基；R8為氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C5-C8烷基芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；m為1、2或3；或式I化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋物、非對映異構體或它們的混合物。
本發明也提供了用于預防、治療和/或緩解肥胖癥和相關疾病癥狀的方法，所述方法包括給予需要此治療的病人治療有效量的式I化合物。
本發明也提供了含有式I化合物以及一種載體、稀釋劑和/或賦形劑的藥物制劑。
本發明也涉及治療和/或預防肥胖癥和相關疾病的方法，所述相關疾病包括飲食紊亂(貪食癥、神經性厭食等)、糖尿病、糖尿病并發癥、糖尿病性視網膜病、性/生殖紊亂、抑郁、焦慮、癲癇發作、高血壓、腦出血、充血性心力衰竭、睡眠紊亂、動脈粥樣硬化、風濕性關節炎、中風、高血脂、高甘油三酯血癥、高血糖癥、高脂蛋白血癥、藥物濫用、藥物過量、強迫性行為障礙(如狗舔爪的動作)、以及成癮行為如賭博和酗酒，所述方法包含給予治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋物、非對映異構體或其混合物。
本發明提供了用于生產治療、預防和/或緩解與肥胖癥和相關疾病有關的癥狀的藥物的式(I)化合物。
在另一個實施方案中，本發明提供了用作食欲抑制劑的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋物、非對映異構體或它們的混合物。
本發明提供了可以使體重減輕但保持或最少地減少肌肉流失的方法。
如此處所述，術語“病人”包括人類和非人類動物如伴侶動物(狗和貓等)以及家畜。
優選的治療、緩解和/或預防肥胖癥和相關疾病的宿主為人類。
文中使用的術語“治療”包括它們普遍接受的含義，即此處所述預防、防止、控制、緩解、改善、延緩、阻止或逆轉病理紊亂的發展或嚴重化或它們后遺癥。
文中使用的術語“改善”、“阻止中”、“防止”、“預防的”、“預防”和“阻止”可交替使用并意指減輕罹患與肥胖癥和相關疾病有關的一類疾病的病人的癥狀的嚴重性或者可能性，如果不使用式I化合物，病人可能會產生或發展的任何此處所述的病理紊亂或它們的后遺癥。
如此處使用，術語“有效量”與“有效劑量”同義并意指足以預防、改善或治療此處所述紊亂或它們產生的副作用的一次或多次給藥的式I化合物的量，或者為足以對抗阿片類受體達到本發明目的的式I化合物的量。
此處使用的形容詞性的術語“藥學上可接受的”，意指對接受治療的病人基本上無害。
此處使用的術語“活性成分”意指式I化合物或式I化合物的組合或者為式I化合物和阿片類受體的共拮抗劑(co-antagonist)的組合。
藥物制劑中的術語“制劑”或“藥用組合物”指下列類型的產物包含活性成分(式I化合物)和組成載體的惰性成分的產物；任何可以通過直接或間接將任意兩種或多種上述成分混合、復合或聚合得到的產物，或者通過將一種或兩種成分分離得到的產物，或者通過一種或兩種成分反應或相互作用獲得的產物。因此，本發明的藥物制劑包括由本發明化合物和藥物載體混合制成的所有有效的組合物。本發明的藥物制劑也包含式I化合物和用于治療和/或預防肥胖癥或相關疾病的阿片類受體的藥學上可接受的共-拮抗劑。因此，式I化合物的藥物制劑包括將式I化合物給予需要它們的病人后在體內形成的前藥。
此處使用的術語阿片類受體的“共-拮抗劑”代表已知的對治療和/或預防肥胖癥有效的化合物。
此處使用的術語“相關疾病”意指這樣的由肥胖引起、加劇、導致或伴隨的癥狀、疾病或紊亂。這類疾病、紊亂和/或癥狀包括但不限于飲食紊亂(貪食癥、食欲減退等)、糖尿病、糖尿病并發癥、糖尿病性視網膜病、性/生殖紊亂、抑郁(特別是與肥胖癥相關的認知和失去自尊引起的)、焦慮、癲癇發作、高血壓、腦出血、充血性心力衰竭、睡眠紊亂、動脈粥樣硬化、風濕性關節炎、中風、高血脂、高甘油三酸酯血癥、高血糖癥和高脂蛋白血癥。
術語“適當的溶劑”意指這樣一些溶劑或溶劑混合物，即它們對所進行的反應惰性并足以溶解反應物以便提供可以進行所需反應的有效的介質。
術語“互溶劑”意指用于在反應或混合前分別可以充分溶解反應或混合物的兩種或多種成分的溶劑，并且這種溶劑對混合物的一種以上的反應物或成分來說很常用。
術語“含氮雜環”意指單環，所述單環為除使環具有適當的大小的碳原子外還含有1、2或3個氮原子的4、5、6或7-元環，或者為除使環具有適當的大小的碳原子外還含有1個氮原子和1或2個選自氧和硫的原子的4、5、6或7-元環。此處所述的含氮雜環可以含有0、1或2個雙鍵。
術語C1-C8烷基意指并且包括具有1-8個碳原子的烷基的所有基團，即結構異構體和/或同系物。當術語C1-C8烷基出現在其它基團之前或為其它基團的前綴時，術語C1-C8烷基僅限制了烷基部分的碳原子數。例如C1-C8烷基芳基意指具有C1-C8烷基取代基的芳基基團，因此在基團C1-C8烷基芳基中的碳原子數為芳基基團中的碳原子數加上C1-C8烷基基團中的碳原子數。同樣，術語C1-C8烷基環烷意指具有C1-C8烷基取代基的環烷基團，并且其中整個C1-C8烷基環烷基團本身可以在烷基上或環烷基上與其他部分相連的取代基。
除非特別指出，術語“環烷”意指具有3-8個碳原子的環烷，即環丙烷至環辛烷。因此，術語C3-C8環烷意指包括環丙基和環辛基在內的環丙基至環辛基的環烷。
此處使用的“鹵代”意指包括氟、氯、溴或碘的鹵素。
此處使用的術語“鏈烯基”意指具有1或2個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈碳原子。
此處使用的術語“炔基”意指具有1或2個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈碳原子。
此處使用的術語“烷氧基”意指基團“O-烷基”，其中烷基如特定條件下所述或如前文所述。
此處使用的術語“芳基”意指具有Hückel 4n+2pi電子排列的化合物或基團，并且包括苯基、芐基、萘基，但不包括咔唑。
此處使用的術語“保護基團”意指用于掩蓋分子的反應位點以加強另一基團的反應活性或者使反應在另一個或多個所需的點進行反應的基團，該保護基團隨后可以脫除。保護基團通常用于保護或修飾包括但不限于-OH、-NH和-COOH的基團。適當的保護基團是本領域技術人員已知的，并且在Protecting groups in Organic Synthesis，第3版，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Eds.，John Wiley和Sons，紐約1999中有述及。
此處使用的術語“溶劑化物”為本發明化合物的一種形式，其中本發明化合物的晶體是由化學計量的或非化學計量的式I化合物和溶劑形成的。典型的溶劑化物溶劑包括例如水、甲醇、乙醇、丙酮和二甲基甲酰胺。
在本發明化合物具有酸或堿功能基團的情況下，可以形成各種鹽，這些鹽比母體化合物的水溶性更高和/或生理學上更適合。典型的藥學上可接受的鹽包括但不限于堿金屬和堿土金屬鹽如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等。鹽可以方便地通過用堿處理酸溶液自游離酸制備或將酸經過離子交換樹脂處理制備。
藥學上可接受的鹽包括本發明化合物的相對無毒的無機和有機堿加成鹽，例如，銨、季銨和胺陽離子，衍生自具有足夠的堿性的含氮堿，從而可以與本發明化合物形成鹽(參見，例如，S.M.Berge，等，“PharmaceuticalSalts，”J.Phar.Sci.，661-19(1977))。另外，本發明化合物的堿性基團可以與適當的有機或無機酸反應形成鹽，如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、氫溴酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、氯化物、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、氟化物、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基雷瑣酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、氫碘酸鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽(malseate)、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯碘酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽和戊酸鹽。
式I代表的本發明化合物可以以任意位置的異構體、立體化學異構體或區域異構體存在，所有這些均是本發明的目標。某些本發明化合物可以具有一個或多個手性中心，并且因此可以光學活性形式存在。同樣，當該化合物包含一個鏈烯基或亞鏈烯基基團時，有可能存在化合物的順式-和反式-異構體形式。R-和S-異構體和它們的混合物，包括外消旋混合物以及對映異構體或順式-和反式-異構體的混合物，也包括在本發明范圍內。另外的不對稱碳原子可以存在于取代基團如烷基基團中。所有這些異構體以及它們的混合物均包含于本發明。如果需要特定的異構體，可以通過本領域已知的方法，采用立體定向反應以包含不對稱中心的且已經拆分的起始原料進行反應制備，或者通過已知的可以得到立體異構體混合物的方法以及隨后進行拆分的方法制備。例如，外消旋混合物可以與其它化合物的單一對映異構體即手性拆分試劑反應。這種方法可以使外消旋形式轉變為立體異構體和非對映異構體混合物，因為它們具有不同的熔點、不同的沸點和不同的溶解性，并且可以通過常規方法分離，例如結晶或層析。
本發明化合物呈現出良好的食欲減退效果，并且因此可以單獨或與鍛練和/或其它有效的抑制食欲藥物或減輕體重藥物聯合用作食欲抑制劑。
本發明化合物的功效已通過它們在各種模型包括SPA，以及GTP-γS結合試驗和阿片類受體離體結合試驗中的活性證明。
具體的實施方式式I化合物優選以游離堿或藥學上可接受的鹽的形式存在。更優選藥學上可接受的鹽，其中所述鹽指式I化合物的鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽或草酸鹽。
優選的式I化合物的實例包括下面的結構Ia、Ib和Ic
對于基團R1和R2優選R1和R2基團獨立選自下列基團氫、甲基、乙基、丙基、戊基和異丙基。也優選R1和R2基團獨立選自下列基團氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、 和 每一個任選被下列基團取代鹵素、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8雜環或C1-C4烷基雜環；或與選自下列的基團結合形成取代或未取代的雙環C1-C8烷基、鹵素、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8雜環或C1-C4烷基雜環。
也優選R1和R2基團互相結合或與1或2個與氮原子相鄰的原子結合形成選自下列的基團氫、甲基、乙基、丙基、戊基和異丙基、
和 它們每一個任選被選自下列的基團取代鹵素、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8雜環或C1-C4烷基雜環。
對于優選的R3和R3′基團優選的R3為氫。優選的R3′基團選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基和芐基。
對于優選的R4基團優選的R4基團選自下列基團氫、鹵素、C1-C5烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基氨基、苯基、C1-C5烷基苯基、C1-C5烷基環烷基和C1-C5烷硫基。更優選的R4基團選自下列基團氫、甲基、乙基、異丙基、溴、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、苯基和芐基。最優選的R4基團選自下列基團氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和芐基。
盡管基團R4和R5可以在它們各自的環上以多種取代基存在，但是本發明的優選實施方案包括這樣的化合物，其中當R4和R5存在時，每個在它們各自的環上單或雙取代。
優選的R5基團優選的R5基團選自下列基團氫、鹵素、C1-C5烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基氨基、苯基、C1-C5烷基苯基、C1-C5烷基環烷基和C1-C5烷硫基。更優選的R5基團選自下列基團氫、甲基、乙基、異丙基、溴、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、苯基和芐基。最優選的R5基團選自下列基團氫、甲基、乙基、異丙基、氟、溴、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和芐基。
優選的R6和R7基團優選的R6和R7基團獨立選自下列基團氫、甲基、乙基、丙基、戊基、異丙基、苯基和芐基。
最優選的R6和R7為氫原子。
優選的E基團最優選的E基團為氧原子(O)。
優選的A環優選的A環為苯基、噻吩、吡啶基、噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、噁唑或異噻唑，前提是A和B環不同時為5元環或不同時為6元環。
優選的B環優選的B環為苯基、吡啶基、噻吩、咪唑、咪唑啉、吡唑、噁唑、異噻唑或噻唑環。
n和m的優選值優選的n為0、1或2。
優選的m為1或2或3。
優選的y或z為0或1。
優選的p為0或1。
優選的k為0或1。
優選的j為0或1，前提是k和j不同時為1。
優選的化合物選自下列化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、對映異構體、非對映異構體或非對映異構體混合物5-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，
5-{4-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-{4-[(2-環戊基-乙基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-{4-[(3-乙基-戊基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-{4-[(環己基甲基-氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-噻吩-2-甲酰胺，5-{2-氯-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-{2-氯-4-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-(2-氯-4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-噻吩-2-甲酰胺，5-{2-氟-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-{4-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-2-氟-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-(2-氟-4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-噻吩-2-甲酰胺，5-{2-甲氧基-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-噻吩-2-甲酰胺，4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，3-甲氧基-4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，4-{5-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，4-(5-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-噻唑-2-基氧基)-苯甲酰胺，4-(5-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-噻唑-2-基氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，4-{5-[(環己基甲基-氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，2-(4-戊基氨基甲基-苯氧基)-噻唑-5-甲酰胺，2-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，2-{4-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，2-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-噻唑-5-甲酰胺，2-{2-氯-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，2-{2-氟-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，2-{2-甲基-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，2-{2-甲氧基-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，4-[5-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-噻唑-2-基氧基]-苯甲酰胺，4-{5-[(3-甲氧基-丙基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，
4-{4-氯-5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，4-(5-丁基氨基甲基-4-氯-噻唑-2-基氧基)-苯甲酰胺，4-{4-氯-5-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺，4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺，4-(5-{[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-噻吩-2-基氧基)-苯甲酰胺，4-{5-[(2-環戊基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺，4-{5-[(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺，4-{5-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺，3-甲氧基-4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺鹽酸鹽，3-甲氧基-4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺鹽酸鹽，4-[5-(2-苯乙基氨基-乙基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
本發明更優選的化合物選自下列化合物和其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、對映異構體、非對映異構體或非對映異構體混合物4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺 4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺 4-(5-{[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-噻吩-2-基氧基)-苯甲酰胺
4-{5-[(2-環戊基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺 4-{5-[(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺 4-{5-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺 3-甲氧基-4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺鹽酸鹽 3-甲氧基-4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺鹽酸鹽 4-[5-(2-苯乙基氨基-乙基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
5-{4-[(3-乙基戊基氨基)甲基]苯氧基}噻吩-2-甲酰胺 2-{4-[(3-甲基丁基氨基)甲基]苯氧基}噻唑-5-甲酰胺 2-(4-{[2-(四氫吡喃-4-基)乙基氨基]甲基}苯氧基)噻唑-5-甲酰胺甲烷磺酸鹽 本發明化合物的制備在典型的方案中，采用任選取代的甲醛，如噻吩甲醛、5-溴代-噻吩-2-甲醛(1)，其中X為溴或其合成子(synthon)。
流程1
如流程1所示，在堿性反應條件下，使任選取代的5-鹵代-噻吩-2-甲醛1(其中X為鹵素)與任選取代的4-羥基芐腈(2)反應得到醚3。堿性反應條件包括使用選自無機和有機堿的堿。有用的無機堿的實例包括但不限于碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈣和碳酸銫。有機堿的實例包括但不限于六甲基二硅氨化鉀、正丁基鋰、氫化鈉、六甲基磷酰三胺(HMPT)等。所述堿性條件也可以包括在溶劑優選有機溶劑存在下。優選的有機溶劑包括質子溶劑或極性非質子溶劑。最優選的溶劑包括DMA(二甲基乙酰胺)、二甲基甲酰胺、甲醇、二甲基亞砜。最優選的堿性反應條件包括于溫度約80-100℃下，在二甲基乙酰胺中使用碳酸鉀。某些反應需要回流條件，而另一些反應需要低溫，這取決于特定的反應物。
通過本技術領域已知的水解過程，腈化合物3可以轉化為甲酰胺4。例如，在過氧化氫存在下，在適當的有機溶劑如DMSO或DMF中，使化合物3與碳酸鉀或其它適當的堿反應。將得到的酰胺化合物4用適當的取代胺還原胺化。還原胺化可以通過兩個步驟或一個步驟進行，這取決于中間體亞胺的穩定性。通常來講，以甲醇作為溶劑，將化合物4與伯胺或仲胺反應。可以加入分子篩增強氨化反應的效率。在第二個步驟中，將還原劑(典型為硼氫化鈉或其它氫化物還原劑)加入反應混合物。反應的進展可以通過TLC、HPLC、HPLC-MS或其它本領域技術人員已知的分析技術監測以確定每個步驟的實際完成情況以及加入下一步的反應物的時間。將化合物4還原氨化得到式5化合物。類似于具有一種或多種取代基R基團的化合物3和5可以通過采用適當取代的起始原料或通過取代基功能團的互相轉化制備，也就是說，在后面的步驟中將對中間反應溫和的取代基，即保護基團或合成子，轉化為所需的取代基。
也可以按照流程2所述的方法用甲酰胺作為起始原料來制備，例如，其中B環為噻吩基環或類似的五元雜環的化合物。
流程2
使用的甲酰胺起始原料特別優選制備這樣的本發明化合物，即其中B環為噻吩基或噻唑基基團。甲酰胺可以作為起始原料的一部分引入，其中適當的B環的替代品可以自商業獲得，或可以根據已知方法或已知方法的改進方法制備。最初形成的醚在醛官能度上還原氨化得到胺產物(流程2)。
流程3提供了一個改進方案，其中形成醚連接的親核置換反應可以引入氨基側鏈后進行。
流程3 在該方案中，適當取代的氨基苯酚用任選取代的苯甲醛還原氨化。在硼氫化鈉或其它還原劑和適當的堿存在下完成還原氨化。采用叔-丁氧基羰基酐(Boc-酐)使初始的游離胺保護為Boc-保護胺。然后使得到苯氧基化合物7與B環源(例如適當取代或未取代的鹵代噻吩基腈或甲酰胺或它們的合成子)反應。B和A環源的偶合是在堿性條件下進行的，從而得到用于上述實例的醚8。在下一步驟中，如果存在腈基團，則如前所述，將其水解為甲酰胺。保護基團可以采用三氟乙酸或鹽酸，根據本領域技術人員已知的方法除去。本領域技術人員可知，適當的化合物10的取代的類似物可以采用適當的取代的起始原料或它們的替代品制備，所述替代品可以轉化為所需取代基。
在氨基側鏈上具有各種鏈長度的烷基的式I化合物可以通過例如羰基延長反應制備。一個改進的Wittig類反應的實例如流程4所示。
流程4 可以采用流程4和它們變化的方案，對氨基側鏈的鏈長和/或取代基進行修飾。在此方案中，使任選取代的4-羥基苯甲醛如化合物11與任選取代的具有適當的離去基團的5-元環腈化合物如5-氯-2-氰基噻吩反應。然后使產物12或它們的類似物經羰基延長反應如Wittig反應和它們的改進反應(參見Organophosporus agents in organic Synthesis，J.I.G.Cadogan，Ed.，Academic Press London(1979)；也參見J.March，Advanced OrganicChemistry，第3版，Wiley Interscience，紐約，(1995)。在給出的實例中，使醛12與甲氧基甲基三苯基氯化鏻(得自Aldrich chemical Company，Milwaukee，USA)反應，采用強堿例如KHMDS(六甲基二硅氨化鉀)、正丁基鋰、仲丁基鋰等，生成初級負碳離子。采用強酸如p-甲苯磺酸、HCl或硫酸水解得到的乙烯基甲基醚13，生成新的醛13a。然后使醛13a與適當的胺反應，隨后還原得到還原氨化產物14。此處流程中所述每一個的詳細步驟在實驗部分有述，或者可以參考有機合成文獻或本領域技術人員已知的方法。一些反應例如Wittig和相關反應的葉立德化合物的形成最好于還原溫度約-10℃至約-80℃下進行。其它反應最好于升高的溫度約30℃至約150℃下進行，另外還有一些反應最好于室溫約15℃至約30℃下進行。
本發明化合物，其中基團R1和R2相互結合并且與它們連接的氮原子一起形成含氮雜環，可以例如根據流程5制備。
流程5 根據流程5，用胺對醛進行的還原氨化可以采用具有所需環大小和/或取代基的環胺進行。例如，任選取代的環胺即任選取代的吡咯烷(如圖所示)與醛4反應，形成了化合物17，其中R1和R2結合形成了含雜氮環胺。起始原料2-氯-5-氰基噻吩16可以自相應的甲酰胺(2-甲酰氨基-5-氯代噻吩)制備，所述的甲酰胺又可以自相應的羧酸類似物即5-氯代噻吩-2-甲酸制備。將羧酸衍生物轉化為甲酰胺隨后脫水形成腈16的過程是本領域技術人員已知的，并且在普通的有機參考文獻中有述，或在本文的實驗部分有部分或全部述及。
類似地，具有除了噻吩之外的5-元雜環的式I化合物可以如流程6(例如噻唑化合物)所示，通過采用其它適當取代的5-元環反應物制備。
流程6 如上圖所示，適當的取代的2-鹵代噻唑化合物17a在任選取代的羥基苯甲醛上的親核置換反應得到了醚18。然后在堿性條件下，將醚18的氰基基團水解，如在碳酸鉀和作為促進劑的過氧化氫存在下得到甲酰胺19。將甲酰胺19還原氨化為胺20。羥基苯甲醛化合物或其任選取代的類似物或位置異構體，可以得自商業或可以通過商業獲得的起始原料制備。類似地，噻唑基化合物即化合物17a可以采用相應的lithio或鹵代噻唑化合物或其合成子制備。例如，起始原料2-氯-1，3-噻唑-5-甲腈可以自2-氯-1，3-噻唑-5-甲酸(可以自Bionet Research Limited，Cornwall，PL329QZ，英國購買)制備。
在另一個制備本發明化合物的方法的實施方案中，氨基側鏈可以作為A環的預先引入(pre-installed)取代基引入。例如流程7顯示出制備特定的本發明化合物的方法，其中氨基側鏈可以作為組成A環的起始原料的一部分引入。
流程7
在流程7中，起始原料2-氯-噻唑-5-基-甲基)-(3-甲氧基-丙基)-胺(21)可以自Key Organics Limited/Bionet Research，Cornwall，UK購買。上述起始原料的類似物可以類似地購得或采用已知的方法制備。偶合反應的反應條件和過程以及隨后的腈水解為酰胺的方法已經公開于實驗部分并且也是本領域技術人員所知的。
類似于流程7的方法，其中R1和R2基團結合形成含氮雜環的化合物也可以采用A環上預先引入環胺基團的化合物制備，例如流程8所示。
流程8 在另一個方法中，噻唑起始原料可以如流程9所示或它們已知的替代方法制備。
流程9 根據流程9，噻唑起始原料的制備和使用以甲酸乙酯和氯乙酸乙酯的間的醇醛縮合為起點。使中間體醇醛縮合產物與硫脲反應，得到氨基噻唑化合物(27)。反應于溫度約70-90℃下進行。通過diazoltization使氨基噻唑(27)轉化為氯代噻唑化合物，然后根據Sandmeyer反應(參見NameReactions and Reagents in Organic Synthesis，Bradford P.Mundy和Michael Ellerd，John Wiley和Sons Publishers，紐約，NY1988)進行氯化。向28的冷的甲醇溶液中吹入過量氨，將得到的氯代噻唑乙酯(28)氨化得到甲酰胺(29)。反應在壓力容器中進行并加熱至約30-60℃1-4小時或適于完全反應的時間。分子篩的使用可以有助于反應在低溫下進行。然后使甲酰氨基氯代噻唑(29)與例如4-羥基苯甲醛反應得到醚化合物。根據所需的環，具有所需環的適當的取代的羥基甲醛化合物可以用于得到醚鍵。醚鍵的形成之前曾有過討論。用所需的胺化合物如異戊基胺在醚化合物(30)的羰基基團上進行還原氨化，得到所需化合物(31)。
上述過程和本領域技術人員已知的微小改進的方法均可以用于制備其它本發明化合物。
本發明化合物的使用方法如上文所述，本發明化合物可以用于阻斷μ、κ和/或δ阿片類受體激動劑。因此，本發明也提供了用于阻斷哺乳動物的μ、κ、δ受體或它們的組合(雜二聚體)的方法，包括給予需要阻斷μ、κ、δ或μ、κ和/或δ受體組合的哺乳動物受體阻斷量的式I化合物。
此處使用的術語“受體阻斷量”意指在給予需要阻斷μ、κ或δ受體或它們的組合(雜二聚體)的哺乳動物后可以有效阻斷μ、κ或δ受體或它們的組合(雜二聚體)的式I化合物的量。
式I化合物或它們的聯合，在很寬的劑量范圍內有效。例如，每日劑量通常在約0.05-約50mg/kg體重范圍內。在治療成年人類時，范圍為約0.5-約50mg/kg，優選單一或分割劑量。但是，可以理解實際給藥的化合物的量是由醫師根據相關的狀況，包括所治療的疾病、所選擇給藥的化合物、個別病人的年齡、體重和反應、病人癥狀的嚴重程度以及所選擇的給藥途徑決定，因此無論如何上述劑量范圍并不用于限制本發明的范圍。本發明化合物可以通過各種途徑給藥，如口服、經皮、皮下、舌下、鼻內、肌肉或靜脈等途徑。
已知各種生理功能會受大腦中的μ、κ或δ受體或它們的組合(雜二聚體)的影響。因此，申請人相信，本發明化合物具有治療哺乳動物的各種與這些受體或它們的組合相關的疾病的能力，如飲食紊亂、阿片類過量、抑郁、吸煙、酗酒、性功能障礙、休克、中風、脊柱損傷和頭部創傷。因此，本發明也提供了通過阻斷μ、κ、δ受體或它們的組合(雜二聚體)激動劑的作用來治療上述紊亂的方法。
已經發現本發明化合物在測定化合物阻斷μ、κ、δ或它們的組合(雜二聚體)的阿片類受體結合測定中呈現出顯著的活性。
GTP-γ-S結合測定基于GTP-γ-S35檢測的閃爍親近測定(SPA)可以基于之前的阿片類(Emmerson等，J.Pharm Exp Ther 278，1121，1996；Horng等，Society forNeuroscience Abstracts，434.6，2000)和毒蕈堿(DeLapp等，JPET 289，946，1999)檢測形式進行。將膜再懸浮于20mM HEPES、100mM NaCl5mMMgCl21mM DTT和1mM EDTA中。將50mL GTP-γ-[35S]、化合物、膜懸浮液(20μg/孔)和麥胚凝集素包被的SPA珠(1mg/孔)加至透明的96孔測定板的底部。將GDP(200mM)加至膜溶液中，然后加至測定板上。于室溫下將板密封并溫育4個小時，然后置于冰箱中過夜以使珠沉淀。經測定，4℃下信號穩定的時間＞60小時。將板溫熱至室溫并用Wallac Microbeta閃爍計數器計數。為進行拮抗劑測定，以下列濃度加入特定的激動劑(MOR)DAMGO 1μmol、(DOR)DPDPE 30nM、(KOR)U69593300nM。根據Cheng-Prusoff方程計算Kb(參見Cheng and Prusoff，Biochem.Pharmacol.22，30991973)。
表1

制劑本發明化合物優選以包含藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑以及本發明化合物的藥物制劑形式存在。此組合物包含約0.1％-90.0％(重量)的的本發明化合物(活性成分)。因此，本發明也提供了藥物制劑，該制劑包含本發明化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在制備本發明的組合物時，活性成分通常可以與載體混合或用載體稀釋或被載體包圍，載體可以為下列形式膠囊、小袋、紙或其它容器。當載體為稀釋劑時，可以為作為活性成分的溶媒、賦形劑或介質的固體、半固體或液體材料。因此，組合物可以是下列形式片劑、藥丸、散劑、錠劑、小袋劑、扁囊劑、酏劑、乳劑、溶液、糖漿、混懸液、氣霧劑(在固體或液體介質中)以及軟和硬明膠膠囊。
適當的載體、賦形劑和稀釋劑的實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、黃芪膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、水和礦物油。制劑也可以包括潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或香味劑。本發明的制劑可以通過本領域所熟知的方法制備，使在給予病人藥物后，活性成分可以快速、延緩或延時釋放。
為口服給藥，活性成分，即本發明化合物可以優選與載體和稀釋劑混合并模塑為片劑或包入明膠膠囊。
該組合物優選以單位劑量形式配制，每個劑量包含約1-約500mg、更通常為約5-約300mg活性成分。術語“單位劑量”意指適合作為單位劑量給予人類以及其它哺乳動物宿主的物理上獨立的單位，每個單位包含經測定可以達到所需的治療效果的預定量的活性物質和適當的藥物載體。
為更完整地描述本發明的實施，提供了下列制劑實施例。這些實施例僅是用于說明本發明，而不用于限制本發明的范圍。制劑可以用任何本發明化合物作為活性成分。
制劑1硬明膠膠囊可以采用下列成分制備

將上述成分混合并以460mg的量填充至硬明膠膠囊中。
制劑2
每個含有20mg藥物的膠囊按如下方式制備

將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，經No.45U.S.篩過篩并填充至硬明膠膠囊中。
制劑3每個含100mg活性成分的膠囊可以如下制備

將上述成分充分混合并填充至空的明膠膠囊中。
制劑4每個含有10mg活性成分的片劑可以如下制備


將活性成分、淀粉和纖維素經No.45U.S.篩過篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉末混合，然后經No.14U.S.篩過篩。于50-60℃干燥這樣得到的顆粒并經No.18U.S.篩過篩。將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石經No.60U.S.篩過篩，然后加入顆粒中，混合后，在壓片機上壓片，得到重量為100mg的片劑。
制劑5片劑可以采用下列成分制備

將各成分混合并壓制成每個重665mg的片劑形式。
制劑6每5ml含有5mg藥物的懸浮液可以如下制備


藥物經No.45U.S.篩過篩，并與羧基甲基纖維素鈉和糖漿混合，得到均勻糊狀物。加入部分水稀釋苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑，然后于攪拌下加至糊狀物中。然后加入充足的水至所需體積。
制劑7含有下列成分的氣霧劑溶液可以如下制備

將活性化合物與乙醇混合并將混合物加至部分拋射劑22中，冷卻至-30℃并轉入填充裝置中。然后將需要量裝入不銹鋼容器中，并用剩余量的拋射劑進一步稀釋。然后將單位控制閥固定到容器上。
實施例14-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺

部分A，方法A4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-芐腈的制備

將4-羥基芐腈(1.89g，15.07mmol)、氫化鈉(603mg，15.07mmol)和DMSO(25mL)混合。于室溫下攪拌5-10分鐘，然后加入5-溴代噻吩-2-甲醛(1.5mL，12.56mmol)。于100℃，攪拌反應混合物過夜。冷卻反應混合物至室溫，然后傾至水中并用乙醚(2×15mL)充分萃取。用硫酸鎂干燥有機層、過濾并濃縮。經快速層析純化粗品產物，采用CH2Cl2/己烷(2/1)作為洗脫液，得到500mg(17％)目標化合物。
部分A，方法B將4-羥基芐腈(1.37g，11.5mmol)、碳酸銫(5.1g，15.69mmol)和二甲基乙酰胺(DMA)(52mL)混合。于室溫下攪拌5分鐘，然后加入5-溴代噻吩-2-甲醛(1.25mL，10.5mmol)。于100℃，攪拌反應混合物過夜。冷卻反應混合物至室溫，然后傾至水中并用乙醚(2×30mL)充分萃取。用硫酸鎂干燥有機層、過濾并濃縮。經快速層析純化產物，采用CH2Cl2/己烷(2/1)作為洗脫液，得到772mg(32％)目標化合物。
部分B，方法A4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-芐腈的制備 將4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-芐腈(200mg，0.87mmol)、(MeO)3CH(1.2mL)、苯乙基胺(0.142mL，130mol％)和甲醇(1.7mL)混合。攪拌得到的混合物3小時，然后分份加入硼氫化鈉。攪拌數小時。然后，濃縮除去甲醇。在水(5mL)和CH2Cl2(7ml)之間分配得到的殘留物。經硫酸鈉干燥有機層、過濾并濃縮。經快速層析[CH2Cl2/氨水(2.0M的甲醇溶液)20/1]純化產物，得到目標化合物(139mg，48％)。
部分C，方法A將4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-芐腈(139mg，0.415mmol)、K2CO3(粉末，28mg，50mol％)和DMSO(4mL)混合。冷卻至0℃。滴加入過氧化氫(0.124mL)。攪拌反應混合物2.5h。將反應混合物在水(5mL)和CH2Cl2(3×5mL)之間分配。經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。經SCX柱純化殘留物，采用氨水(2.0M的甲醇溶液)洗脫，得到105mg(75％)目標化合物。質譜(離子噴霧)m/z＝353.0(M+1)。1H NMR(Cl3CD)7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34-7.22(m，5H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，6.65(d，J＝3.37Hz，1H)，6.44(d，J＝3.7Hz，1H)，5.96(bs，2H)，3.93(s，2H)，2.97(t，J＝6.4Hz，2H)，2.85(t，J＝6.5Hz，2H)。
部分B，方法B4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-苯甲酰胺的制備 將4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-芐腈(772mg，3.36mmol)、K2CO3(粉末，232mg，50mol％)和DMSO(33mL)混合。冷卻至0℃，滴加入過氧化氫(1.01mL)。攪拌反應混合物3小時。將反應混合物傾至水(5mL)中。攪拌5分鐘至生成白色沉淀，然后過濾并真空干燥，得到633mg(76％)目標化合物。
部分C為該中間體與胺的反應，從而得到終產物。實施例1可以采用方法A制備；實施例2可以采用方法B制備。
實施例24-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺 將得自實施例1部分B，方法B的4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-苯甲酰胺(99mg，0.40mmol)與3-甲基-丁基胺(0.056mL，0.48mmol)、原甲酸甲酯(0.53mL)和甲醇(0.8mL)混合。攪拌得到的混合物3小時，然后分份加入硼氫化鈉。攪拌幾小時。然后濃縮除去甲醇。在水(4mL)和CH2Cl2(6ml)之間分配得到的殘留物。經硫酸鈉干燥有機層、過濾并濃縮。經快速層析[CH2Cl2/氨水(2.0M的甲醇溶液)20/1]純化，得到目標化合物。
實施例34-(5-{[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-噻吩-2-基氧基)-苯甲酰胺 將得自實施例1，部分B，方法B的4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-苯甲酰胺(90mg，0.36mmol)與2-(3-氟-苯基)-乙基胺(61mg，0.44mmol)、原甲酸甲酯(0.48mL)和甲醇(0.7mL)混合。攪拌得到的混合物3小時，然后分份加入硼氫化鈉。攪拌反應混合物至TLC或HPLC分析顯示反應完成。然后，濃縮除去甲醇。在水(4mL)和CH2Cl2(6ml)之間分配得到的殘留物。經硫酸鈉干燥有機層、過濾并濃縮。經快速層析[CH2Cl2/氨水(2.0M的甲醇溶液)20/1]純化，得到目標化合物。1H NMR(CDCl3)7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21-7.13(m，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.80(m，3H)，6.56(d，J＝3.6Hz，1H)，6.36(d，J＝3.7Hz，1H)，5.82(bs，2H)，3.83(s，2H)，2.87(t，J＝6.5Hz，2H)，2.75(t，J＝6.6Hz，2H)。
實施例44-{5-[(2-環戊基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺 采用類似于實施例2的方法，用2-環戊基-乙基胺(49mg，0.437mmol)得到目標化合物。1H NMR(CDCl3)7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79(d，J＝3.3Hz，1H)，6.49(d，J＝3.7Hz，1H)，6.47(bs，2H)，3.92(s，2H)，2.80-2.67(m，2H)，1.79-1.54(m，9H)。
實施例54-{5-[(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺 采用類似于實施例2的方法，采用2-噻吩-2-基-乙基胺(55mg，0.436mmol)得到目標化合物。1H NMR(CDCl3)7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08-7.02(m，3H)，6.87-6.85(m，1H)，6.77(d，J＝2.8Hz，1H)，6.58(d，J＝3.5Hz，1H)，6.36(d，J＝3.6Hz，1H)，5.80(bs，2H)，3.85(s，2H)，2.97-2.90(m，4H)。
實施例64-{5-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺 采用類似于實施例2的方法，用3，3-二甲基-丁基胺(0.049mL，0.361mmol)得到目標化合物(87mg，76％)。m/z＝232.0(M+1)。1HNMR(DMSO-d6)7.90(bs，3H)，7.30(s，1H)，7.1(bs，2H)，6.72(s，1H)，6.55(s，1H)，3.78(s，2H)，3.32(s，2H)，1.32(s，2H)，0.85(s，9H)。
實施例73-甲氧基-4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺鹽酸鹽
步驟14-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-3-甲氧基-芐腈的制備 采用類似于實施例1，部分A，方法A化合物的制備方法，并且用4-羥基-3-甲氧基-芐腈(859mg，5.76mmol)得到目標化合物(225mg，17％)。1HNMR(Cl3CD)9.71(s，1H)，7.54(d，J＝4.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，6.53(d，J＝4.2Hz，1H)，3.89(s，3H)。
步驟24-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺的制備 采用類似于實施例1，部分B，方法B的方法，用4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-3-甲氧基-芐腈(225mg，0.867mmol)得到目標化合物。
步驟3采用類似于實施例2的方法，用苯乙基胺(0.082mL，0.649mmol)和4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(150mg，0.54mmol)得到目標化合物。1H NMR(MeOH-d4)7.62(d，J＝1.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.9和8.4Hz，1H)，7.32-7.19(m，5H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78(d，J＝3.7Hz，1H)，6.39(d，J＝3.8Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.91(s，3H)，2.99-2.84(m，4H)。
實施例83-甲氧基-4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺鹽酸鹽 采用類似于實施例2的方法，用3-甲基-丁基胺(0.050mL，0.432mmol)和4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(100mg，0.36mmol)得到目標化合物。1H NMR(DMSO-d6)7.65(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.9和8.3Hz，1H)，7.22(bd，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(d，J＝3.9Hz，1H)，6.99(bd，1h)，6.45(d，J＝3.9Hz，1H)，4.31(bs，2H)，3.91(s，3H)，3.31(m，2H)，1.62-1.57(m，3H)，0.97(d，J＝6.4Hz，6H)。
實施例94-[5-(2-苯乙基氨基-乙基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺鹽酸鹽 步驟14-[5-(2-氧代-乙基)-噻吩-2-基氧基]-芐腈的制備 于0℃將甲氧基甲基三苯基氯化鏻(358mg，1.047mmol)的THF(3.6mL)溶液與KHMDS(0.5M的甲苯溶液，2mL，1.047mmol)溶液混合20-40分鐘。冷卻得到的橙色溶液至約-78℃，然后用10分鐘滴加入4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-芐腈的THF(1mL)溶液。于約-78℃，攪拌45分鐘，然后使反應混合物溫熱至室溫并用水(5mL)淬滅。用乙醚(5mL)萃取反應混合物，然后用水洗滌，經硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。
經快速層析(CH2Cl2)純化粗品產物，得到155mg的4-[5-(2-甲氧基-乙烯基)-噻吩-2-基氧基]-芐腈。將產物再溶于i-PrOH(約0.8mL)-水(約0.8mL)并加入pTsOH.H2O(4mg，0.018mmol)。于回流下，攪拌反應混合物2-3小時。冷卻反應混合物至室溫，用水(5mL)稀釋并用乙醚(6mL)萃取。有機層用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮得到目標化合物。
步驟24-[5-(2-苯乙基氨基-乙基)-噻吩-2-基氧基]-芐腈 采用類似于實施例1，部分B，方法A的化合物的制備方法，用苯乙基胺(0.022mL，0.17mmol)得到目標化合物(25mg，55％)。
步驟34-[5-(2-苯乙基氨基-乙基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺鹽酸鹽 采用類似于實施例1的方法，用4-[5-(2-苯乙基氨基-乙基)-噻吩-2-基氧基]-芐腈(25mg，0.072mmol)得到目標化合物，為游離堿。用HCl(1M的醚溶液)處理得到鹽酸鹽。
實施例105-{4-[(3-甲基丁基氨基)甲基]苯氧基}噻吩-2-甲酰胺
部分A5-氟噻吩-2-甲腈 參見Chambers，R.J.；Marfat，A.Synth.Commun.，2000，30(19)，3629-3632。
將2-氰基-5-硝基噻吩(1.000g，6.49mmol)、噴霧干燥的KF(1.885g，32.43mmol)、四苯基溴化鏻(0.250g，0.597mmol)和鄰苯二甲酰二氯(0.935mL，6.49mmol)在環丁砜(20mL)中混合并于180℃加熱。2小時后，冷卻至室溫，然后用水(100mL)稀釋并用乙醚(3×100mL)萃取。萃取液用1.0NnaOH(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并濃縮。層析純化，洗脫液為10％EtOAc的己烷溶液，得到目標化合物。1H NMR(CDCl3)7.33(t，J＝4.0Hz，1H)，6.56(dd，J＝4.4，1.8Hz，1H)；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，30-99％，18分鐘]，tR＝7.3分鐘，94.1％純度。
部分B5-(4-甲酰基苯氧基)噻吩-2-甲腈 將5-氟噻吩-2-甲腈(0.541g，4.25mmol)和4-羥基苯甲醛(0.519g，4.25mmol)溶于DMF(11mL)。加入K2CO3(1.469g，10.6mmol)并于100℃加熱1.5小時。濃縮反應混合物。將固體溶于乙酸乙酯(100mL)并用水(2×25mL)洗滌。經硫酸鎂干燥有機層、過濾并濃縮。層析純化，洗脫液為30％乙酸乙酯的己烷溶液，得到目標化合物。1H NMR(CDCl3)9.96(s，1H)，7.98(dd，J＝6.6，2.2Hz，2H)，7.86(d，J＝4.0Hz，1H)，7.40(d，J＝2.2Hz，2H)，6.96(d，J＝4.0Hz，1H)；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，10-20％，用5分鐘，20-95％，經18分鐘]，tR＝17.4分鐘，98.1％純度。
部分C
5-(4-甲酰基苯氧基)噻吩-2-甲酰胺 將5-(4-甲酰基苯氧基)噻吩-2-甲腈(0.818g，3.57mmol)溶于圓底燒瓶中的DMSO(18mL)中，然后加入K2CO3(0.247g，1.78mmol)，用水浴冷卻反應燒瓶并加入30％H2O2(0.81mL，7.14mmol)溶液。一小時后，加入水(25mL)。過濾得到的沉淀并用水(25mL)洗滌濾餅。收集濾餅，為目標化合物C12H10NO3S的HRMS計算值，248.0381(M+H)+，實測值248.0396，時間0.36分鐘；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，10-20％，用5分鐘，20-95％，用18分鐘]，tR＝13.0分鐘，100％純度。
部分D5-{4-[(3-甲基丁基氨基)甲基]苯氧基}噻吩-2-甲酰胺 將5-(4-甲酰基苯氧基)噻吩-2-甲酰胺(0.235g，0.948mmol)、異戊基胺(0.087g，0.996mmol)和3_分子篩置于小瓶中。加入甲醇(4.7mL)、密封并攪拌過夜。加入NaBH4(0.0359g，0.948mmol)并攪拌至氣體停止產生。將反應混合物直接置于25g ISCO_預裝柱上。于室溫下，在真空烤箱中干燥柱。通過40g ISCO_柱純化，洗脫液為5％-20％(2.0M NH3的甲醇溶液)的乙酸乙酯，45分鐘，得到目標化合物TOF MS ES+319.1(M+H)+，C17H23N2O2S的HRMS計算值319.1480(M+H)+，實測值319.1488，時間0.38分鐘；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，10-20％經5分鐘，20-95％經18分鐘]，tR＝10.8分鐘，100％純度。
實施例11
5-{4-[(3-乙基戊基氨基)甲基]苯氧基}噻吩-2-甲酰胺 部分A3-乙基戊腈 于60℃，向氰化鈉(3.33g，67.8mmol)的DMSO(24mL)的懸浮液中緩慢加入1-溴代-2-乙基丁烷(10g，60.6mmol)。通過間斷冰浴冷卻保持內部溫度在55-60℃。再加入DMSO(10mL)并攪拌漿液。于70℃加熱2小時，然后冷卻至室溫。用水(100mL)稀釋反應混合物并用乙醚(3×50mL)萃取。用5.0N HCl(1×25mL)和水(1×25mL)洗滌有機提取物。經硫酸鎂干燥有機層、過濾并濃縮得到目標化合物1H NMR(CDCl3)2.34(d，J＝6.2Hz，2H)，1.56(m，1H)，1.46(m，4H)，0.93(t，J＝7.3Hz，6H)。
部分B3-乙基戊基胺 冷卻LiAlH4(4.35g，115mmol)的乙醚(57mL)的漿液至0℃。加入3-乙基戊腈(6.38g，57.3mmol)使反應混合物輕微回流。攪拌2小時，用1.0NNaOH淬滅。經硅藻土墊過濾懸浮液。分離兩層并加入1.0N NaOH(2×25mL)洗滌有機層，經硫酸鈉干燥、過濾并小心濃縮得到目標化合物1HNMR(DMSO-d6)2.50(t，J＝7.3Hz，2H)，1.24(m，7H)，0.080(t，J＝7.0Hz，6H)。
部分C.5-{4-[(3-乙基戊基氨基)甲基]苯氧基}噻吩-2-甲酰胺將5-(4-甲酰基苯氧基)噻吩-2-甲酰胺(實施例10，部分C)(0.235g，0.948mmol)、3-乙基戊基胺(部分B)(0.115g，0.996mmol)和3_分子篩置于小瓶中。加入甲醇(4.7mL)，密封并攪拌過夜。加入NaBH4(0.0359g，0.948mmol)并攪拌至氣體停止產生。將反應混合物直接置于25g ISCO_預裝柱上。于室溫下，在真空烤箱中干燥柱。通過40g ISCO_柱純化，洗脫液5％-20％(2.0M NH3的甲醇溶液)的乙酸乙酯洗脫，45分鐘，得到目標化合物TOF MS ES+347.2(M+H)+，C19H27N2O2S的HRMS計算值347.1793(M+H)+，實測值347.1799，時間0.38minHPLC[YMC-Pro packC-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，10-20％經5分鐘，20-95％經18分鐘]，tR＝12.4分鐘，100％純度。
實施例125-(4-{[2-(四氫吡喃-4-基)乙基氨基]甲基}苯氧基)噻吩-2-甲酰胺 將5-(4-甲酰基苯氧基)噻吩-2-甲酰胺(實施例10，部分C)(0.235g，0.948mmol)、2-(四氫吡喃-4-基)乙基胺(0.122g，0.996mmol)和3_分子篩置于小瓶中。加入甲醇(4.7mL)，密封并攪拌過夜。加入NaBH4(0.0359g，0.948mmol)并攪拌至氣體停止產生。將反應混合物直接置于25g ISCO_預裝柱上。于室溫下，在真空烤箱中干燥柱。通過洗脫液5％-30％(2.0M NH3的甲醇溶液)的乙酸乙酯洗脫，用40gISCO_柱純化，45分鐘，得到目標化合物TOF MS ES+361.2(M+H)+，C19H25N2O3S的HRMS計算值361.1586(M+H)+，實測值361.1604，時間0.36分鐘；HPLC[YMC-Pro packC-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，10-20％經5分鐘，20-95％經18分鐘]，tR＝9.4分鐘，100％純度。
實施例132-{4-[(3-甲基丁基氨基)甲基]苯氧基}噻唑-5-甲酰胺
部分A2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯 參見Plouvier，B.；Bailly，C.；Houssin，F.；Henichart，J.P.Heterocycles，1991，32(4)693-701。
將鈉(4.60g，200mmol)溶于乙醇(100mL)。將溶液冷卻至-5℃至-10℃并加入甲酸乙酯(16.8mL，220mmol)和氯乙酸乙酯(27.0mL，220mmol)的混合物。形成白色沉淀。加入乙醚(200mL)促進沉淀形成。溫熱反應混合物至室溫并攪拌過夜。過濾沉淀并用乙醚洗滌。濃縮濾液至約1/4體積，加入乙醚(100mL)，然后再過濾。將合并的濾餅溶于10％HCl(100mL)。用乙醚(3×100mL)萃取酸性水層。經硫酸鈉干燥有機層、過濾并濃縮。用乙醇(106mL)稀釋液體并加入硫脲(8.07g，106mmol)。加熱反應混合物至80℃。1.25小時后濃縮反應混合物。然后將黑色油狀物溶于1.0N NaOH(100mL)并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。經硫酸鈉干燥有機提取物、過濾并濃縮。將固體懸浮于甲醇，然后加入氯仿。過濾得到的沉淀，得到目標化合物TOF MS ES+173.0(M+H)+，C6H9N2O2S的HRMS計算值173.0385(M+H)+，實測值173.0381，時間0.36分鐘；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，10-20％經5分鐘，20-95％經18分鐘]，tR＝6.2分鐘，100％純度。
部分B2-氯代噻唑-5-甲酸乙酯 參見Potts，K.T.；Huseby，R.M.J.Org.Chem.，1966，31，3528-3531。
于-5℃，將2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(2.000g，11.6mmol)溶于37％HCl(58mL)。緩慢加入亞硝酸鈉(0.962g，13.9mmol)的水(11.6mL)溶液。保持溫度于-5℃至-10℃。2.5小時后，于50℃，再加熱反應混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫，然后用乙醚(3×100mL)萃取。用鹽水(1×70mL)洗滌有機提取物，經硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。層析純化，洗脫液為10％乙醚的己烷溶液，得到目標化合物1H NMR(CDCl3)8.14(s，1H)，4.36(q，J＝7.0Hz，2H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，10-20％經5分鐘，20-95％經18分鐘]，tR＝16.5分鐘，100％純度。
部分C2-氯代噻唑-5-甲酰胺 將2-氯代噻唑-5-甲酸乙酯(0.927g，4.84mmol)溶于甲醇。冷卻溶液至0℃，然后向反應混合物中吹入NH310分鐘。然后密封反應容器并攪拌3小時。濃縮反應混合物得到目標產物1H NMR(CDCl3)8.21(s，1H)，8.19(s，1H)，7.77(s，1H)；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，10-20％經5分鐘，20-95％經18分鐘]，tR＝6.9分鐘，100％純度。
部分D2-(4-甲酰基苯氧基)噻唑-5-甲酰胺 將2-氯代噻唑-5-甲酰胺(0.771g，4.78mmol)和4-羥基苯甲醛(0.584g，4.78mmol)溶于DMF(15.9mL)。加入K2CO3(1.651g，11.95mmol)并于100℃加熱2小時。濃縮反應混合物。將固體溶于二氯甲烷∶甲醇(5∶1)。加入乙酸乙酯，沉淀出白色固體。過濾并收集固體，得到目標化合物1H NMR(DMSO)10.00(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(s，1H)；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，10-20％經5分鐘，20-95％經18分鐘]，tR＝11.4分鐘，98.2％純度。
部分E2-{4-[(3-甲基丁基氨基)甲基]苯氧基}噻唑-5-甲酰胺 將2-(4-甲酰基苯氧基)噻唑-5-甲酰胺(0.187g，0.755mmol)、異戊基胺(0.072g，0.831mmol)和3_分子篩置于小瓶中。加入甲醇(3.8mL)、密封并攪拌過夜。加入NaBH4(0.029g，0.755mmol)并攪拌至氣體停止產生。直接將反應混合物置于25g ISCO_預裝柱上。于室溫下，在真空烤箱中干燥柱。通過洗脫液5％(2.0M NH3的甲醇溶液)的乙酸乙酯洗脫，用40g ISCO_柱純化，45分鐘，得到目標化合物TOF MS ES+320.1(M+H)+，C16H22N3O2S的HRMS計算值320.1432(M+H)+，實測值320.1428，時間0.32分鐘；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，10-20％經5分鐘，20-95％經18分鐘]，tR＝9.7分鐘，96.9％純度。
實施例142-(4-{[2-(四氫吡喃-4-基)乙基氨基]甲基}苯氧基)噻唑-5-甲酰胺甲磺酸鹽 將2-(4-甲酰基苯氧基)噻唑-5-甲酰胺(實施例12，部分D)(0.187g，0.755mmol)、2-(四氫吡喃-4-基)乙基胺(0.101g，0.831mmol)和3_分子篩置于小瓶中。加入甲醇(3.8mL)、密封并攪拌過夜。加入NaBH4(0.029g，0.755mmol)并攪拌至氣體停止產生。直接將反應混合物置于25g ISCO_預裝柱上。于室溫下，在真空烤箱中干燥柱。通過洗脫液10％(2.0M NH3的甲醇溶液)的乙酸乙酯洗脫，用40g ISCO_柱純化，45分鐘，得到目標化合物，為游離堿。
將化合物溶于二氯甲烷∶甲醇(2∶1)(3mL)并加入1當量0.50M甲磺酸的二氯甲烷溶液。將溶液攪拌一小段時間，然后濃縮得到目標化合物TOFMS ES+362.1(M+H)+，C18H24N3O3S的HRMS計算值362.1538(M+H)+，實測值362.1536，時間0.32分鐘；HPLC [YMC Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，10-20％經5分鐘，20-95％經18分鐘]，tR＝8.0分鐘，95.0％純度。
實施例154-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-呋喃-2-基氧基}-苯甲酰胺 部分A4-(5-甲酰基-四氫-呋喃-2-基氧基)-芐腈 于氮氣氛下，將5-溴代-2-糠醛(3.96g，32.7mmol)、4-羥基苯甲醛(1.75g，10mmol)、DMF(100mL)和碳酸鉀(2.07g，15mmol)混合、攪拌并加熱至120℃。18小時后，冷卻至室溫，真空除去部分溶劑，并用300mL水稀釋。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水溶液，用鹽水(100mL)洗滌有機層。經硫酸鎂干燥有機層、過濾并真空濃縮。經ISCO100c系統(120g硅膠柱)純化，采用梯度洗脫80∶20己烷/乙酸乙酯至60∶40己烷/乙酸乙酯，得到目標化合物(1.0g，46％)，為白色固體1H NMR(氯仿-d)9.5(s，1H)，7.71(d，J＝9Hz，2H)，7.18.7.27(m，3H)，5.84(d，J＝4Hz，1H)。
部分B4-(5-甲酰基-呋喃-2-基氧基)-苯甲酰胺 將4-(5-甲酰基-四氫-呋喃-2-基氧基)-芐腈(1.0g，4.69mmol)、二甲基亞砜(100mL)、碳酸鉀(0.32g，2.35mmol)和1mL 30％過氧化氫溶液混合。于室溫攪拌18小時。用300mL冰/水稀釋，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用100mL水、100mL鹽水洗滌有機層。經硫酸鈉干燥有機層、過濾并真空濃縮。經ISCOTM100c系統，采用75∶25己烷/乙酸乙酯至25∶75己烷/乙酸乙酯梯度洗脫液純化，得到.18g(18％)目標化合物1H NMR(DMSO-d6)9.38(s，1H)，7.6(d，1H，J＝3.8Hz)，7.30-7.40(m，3H)，6.0(d，2H，J＝3.7Hz)。
部分C4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-呋喃-2-基氧基}-苯甲酰胺 于室溫下，將4-(5-甲酰基-呋喃-2-基氧基)-苯甲酰胺(0.18g，0.78mmol)、異戊基胺(0.10g，0.1.17mmol)、3_分子篩(2g)在甲醇(30mL)中混合，攪拌18小時。加入硼氫化鈉(0.058g，1.52mmol)，于室溫，攪拌20小時。經硅藻土過濾，然后真空濃縮。將殘留物在水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)之間分配。除去有機層，并經硫酸鈉干燥。經ISCOTM100c(40g硅膠)，采用95∶5∶.5至90∶10∶1氯仿/乙醇/氫氧化銨梯度洗脫純化，得到目標化合物(0.160g，68％)質譜(離子噴霧)m/z＝303.18(M+1)；HPLC保留時間5.79分鐘(在該試驗中的HPLC方法5∶95-95∶5ACN/0.1％TFA的水溶液，10分鐘，采用15cm Zorbax柱，流速1mL/分鐘，紫外檢測儀設定為254nm)。
權利要求
1.式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋物、非對映異構體或其混合物 其中當K為0時，X1、X2、X3、X4之一為S或O原子，其余獨立選自C、CH或N；且其中當j為0時，X5、X6、X7和X8之一為S或O，其余獨立選自C、CH或N；前提是k和j不同時為0或1；前提是每個A或B環具有不多于2個氮原子；且前提是環中的雙鍵根據化合價存在或不存在；n為0、1、2或3；k為0或1；j為0或1；p為0、1或2；E為O或NH；R1和R2獨立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、C1-C10烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C10烷基芳基或SO2C1-C8烷基雜環、C4-C10烷基環烷、C1-C8烷氧基烷基、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和(CH2)mNSO2R8；其中烷基、鏈烯基和芳基基團的每一個均任選被1-5個獨立選自下列的基團取代C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基芳基、SO2C1-C8烷基雜環、C4-C10烷基環烷、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8；且其中R1和R2任選互相結合形成4、5、6或7-元含氮雜環，所述含氮雜環可以具有選自下列基團的取代基氧代、氨基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、鹵素、C1-C8鹵代烷基；R3和R3′彼此獨立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基；R4和R5彼此互相獨立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、鹵素、C1-C8鹵代烷基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)mNSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2苯基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；其中R4和R5均只在碳原子上與各自的環連接，且其中y為0、1、2或3；且其中z為0、1、2或3；R6和R7彼此互相獨立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基芳基或SO2C1-C8烷基雜環、芳基、C1-C8烷基芳基、C3-C7環烷、C1-C10烷基環烷、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和(CH2)mNSO2R8；其中每個烷基、鏈烯基和芳基基團任選被1-5個獨立選自下列的基團取代C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、苯基和C1-C8烷基芳基，其中R6和R7可以分別與它們連接的氮原子一起或與它們所連接的氮原子相鄰的0、1或2個原子一起形成4、5、6或7-元含氮雜環，所述含氮雜環可以進一步被選自下列的基團取代氧代、氨基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、鹵素和鹵代烷基；R8是氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C5-C8烷基芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；m為1、2或3。
2.權利要求1的化合物，其中A環選自下列基團苯基、吡啶基、噻吩、噻唑、呋喃基、咪唑和吡唑。
3.權利要求1的化合物，其中A環為噻吩、噻唑基或苯基。
4.權利要求1的化合物，其中B環選自下列基團苯基、噻吩、噻唑、呋喃和吡啶。
5.權利要求1的化合物，其中B環為噻吩。
6.權利要求1的化合物，其中B環為噻唑。
7.權利要求1的化合物，其中B環為呋喃基。
8.權利要求1的化合物，其中A環為苯基且B環為噻吩。
9.權利要求1的化合物，其中A環為噻吩或噻唑且B環為苯基。
10.權利要求1的化合物，其中A環為噻吩且B環為噻唑基。
11.權利要求1的化合物，其中A環為噻唑且B環為呋喃基。
12.權利要求1的化合物，其中y為0或1，且R4獨立選自下列基團氫、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、乙基、異丙基、三氟甲基、苯基和芐基。
13.權利要求1的化合物，其中z為0或1，且R5獨立選自下列基團氫、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、乙基、異丙基、三氟甲基、苯基和芐基。
14.權利要求1的化合物，其中R1和R2彼此互相獨立選自下列基團氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、 和
15.權利要求1的化合物，其中R6和R7彼此互相獨立選自下列基團氫、甲基、乙基、丙基、異丙基和苯基。
16.權利要求1的化合物，其中R6和R7均為氫。
17.權利要求1的化合物，其中n為1或2。
18.權利要求1的化合物，其中n為1。
19.權利要求1的化合物，其中m為2；n為1；y為0或1；z為0或1；且p為0或1。
20.化合物，選自下列化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、對映異構體、非對映異構體或非對映異構體混合物5-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-{4-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-{4-[(2-環戊基-乙基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-{4-[(3-乙基-戊基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-{4-[(環己基甲基-氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-噻吩-2-甲酰胺，5-{2-氯-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-{2-氯-4-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-(2-氯-4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-噻吩-2-甲酰胺，5-{2-氟-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-{4-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-2-氟-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-(2-氟-4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-噻吩-2-甲酰胺，5-{2-甲氧基-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，5-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-噻吩-2-甲酰胺，4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，3-甲氧基-4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，4-{5-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，4-(5-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-噻唑-2-基氧基)-苯甲酰胺，4-(5-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-噻唑-2-基氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，4-{5-[(環己基甲基-氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，2-(4-戊基氨基甲基-苯氧基)-噻唑-5-甲酰胺，2-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，2-{4-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，2-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-噻唑-5-甲酰胺，2-{2-氯-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，2-{2-氟-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，2-{2-甲基-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，2-{2-甲氧基-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，4-[5-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-噻唑-2-基氧基]-苯甲酰胺，4-{5-[(3-甲氧基-丙基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，4-{4-氯-5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，4-(5-丁基氨基甲基-4-氯-噻唑-2-基氧基)-苯甲酰胺，4-{4-氯-5-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺，4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺，4-(5-{[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-噻吩-2-基氧基)-苯甲酰胺，4-{5-[(2-環戊基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺，4-{5-[(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺，4-{5-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺，3-甲氧基-4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺鹽酸鹽，3-甲氧基-4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺鹽酸鹽，4-[5-(2-苯乙基氨基-乙基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺鹽酸鹽。
21.化合物，選自下列化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、對映異構體、非對映異構體或非對映異構體混合物4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺 4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺 4-(5-{[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-噻吩-2-基氧基)-苯甲酰胺 4-{5-[(2-環戊基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺 4-{5-[(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺 4-{5-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺 3-甲氧基-4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺鹽酸鹽 3-甲氧基-4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺鹽酸鹽 4-[5-(2-苯乙基氨基-乙基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺鹽酸鹽 5-{4-[(3-乙基戊基氨基)甲基]苯氧基}噻吩-2-甲酰胺 2-{4-[(3-甲基丁基氨基)甲基]苯氧基}噻唑-5-甲酰胺 2-(4-{[2-(四氫吡喃-4-基)乙基氨基]甲基}苯氧基)噻唑-5-甲酰胺甲烷磺酸鹽
22.藥用組合物，所述藥用組合物包含治療有效量的式I化合物與載體、稀釋劑和/或賦形劑。
23.藥用組合物，所述藥用組合物包含權利要求20的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體的混合物。
24.阻斷哺乳動物的μ、κ、δ或受體組合(雜二聚體)的方法，所述方法包括給予需要阻斷μ、κ、δ或受體組合(雜二聚體物)的哺乳動物受體阻斷劑量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、外消旋物、非對映異構體的混合物或溶劑化物。
25.治療或預防肥胖癥和相關疾病的方法，所述方法包括給予需要此治療的病人治療有效量式I化合物。
26.權利要求25的方法，所述方法包含給予治療有效量的式I化合物，其中所述相關疾病選自下列糖尿病、糖尿病并發癥、糖尿病性視網膜病、動脈粥樣硬化、高血脂、高甘油三酯血癥、高血糖癥和高脂蛋白血癥、腸易激綜合征、抑郁、煙和酒精成癮、性功能障礙、藥物濫用、藥物過量、成癮行為障礙、強迫行為和中風。
27.抑制食欲的方法，所述方法包括給予需要此治療的病人治療有效量的式I化合物。
28.式I化合物在生產用于治療和/或緩解與肥胖癥和有關疾病相關的癥狀的藥物中的用途，包括給予需要此治療的病人治療有效量式I化合物。
全文摘要
本發明公開式(I)化合物或它們藥學上可接受的鹽、溶劑化物、對映異構體、外消旋物、非對映異構體或其混合物、制劑及其使用方法，在式(I)中，各變量與說明書中定義相同。
文檔編號C07D307/58GK1753884SQ200480005029
公開日2006年3月29日 申請日期2004年3月1日 優先權日2003年3月7日
發明者M·J·布蘭科－皮利亞多, D·R·貝尼什, C·H·米奇, 竹內久美子 申請人:伊萊利利公司