Glp－1的類似物的制作方法

專利名稱：Glp－1的類似物的制作方法
專利說明GLP-1的類似物 本發明所包含的“長”序列表已經以4盤CD-R的形式遞交來替代打印的紙件，在此以引用的方式將該序列表的全部內容并入本文。所述的CD-R刻錄于2004年2月10日，標簽分別是“CRF”，″Copy 1″，″Copy 2″和″Copy3″，每一盤中只包含一個相同的456Kb的文件(129PPCT2.APP)。
背景技術：
本發明涉及胰高血糖素樣肽-1的肽類似物、其藥學上可接受的鹽、用這些類似物治療哺乳動物的方法以及包含所述類似物的有用的藥物組合物。胰高血糖素樣肽-1(7-36)酰胺(GLP-1)(SEQ ID NO775)是通過胰高血糖素前體前高血糖素的組織特異性翻譯后加工而在腸的L細胞中合成的(Varndell，J.M.等，J.Histochem Cytochem，1985331080-6)，并在進餐反應中釋放到循環中。GLP-1的血漿濃度從約15pmol/L空腹水平升至40pmol/L餐后峰值。已證實，對于升高血漿葡萄糖濃度，當口服給予葡萄糖時，血漿胰島素的增加大概比靜脈內給藥高出三倍(Kreymann，B.等，Lancet19872，1300-4)。這種胰島素釋放的飲食性增加，被稱為腸降血糖作用，主要是體液性的，現在人們認為GLP-1是人類最有效的生理性腸降血糖素。除了促胰島素作用外，GLP-1還抑制胰高血糖素分泌、延長胃排空(Wettergren A.等，Dig Dis Sci 199338665-73)，并可提高外周葡萄糖的利用(D′Alessio，D.A.等，J.Clin Invest 1994932293-6)。1994年，根據觀察提出了GLP-1的治療效能，即觀察到GLP-1的皮下(s/c)單劑量可使非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)患者的餐后葡萄糖水平完全達到正常(Gutniak，M.K.等，Diabetes Care 1994171039-44)。人們認為這種作用是通過增加胰島素釋放和減少胰高血糖素分泌來進行調節的。而且，已證實GLP-1的靜脈內輸注可延長NIDDM患者的餐后胃排空(Williams，B.等，J.Clin Endo Metab 199681327-32)。與磺酰脲不同，GLP-1的促胰島素作用依賴于血漿葡萄糖濃度(Holz，G.G.4th，等，Nature1993361362-5)。因此，在低血漿葡萄糖濃度時，GLP-1介導的胰島素釋放的減少可防止重度低血糖。這種結合作用使GLP-1具有超出其它目前用于治療NIDDM的試劑的獨特的潛在治療優勢。許多研究表明，當給健康人使用時，GLP-1可有效地影響升糖(glycemic)水平以及胰島素和胰高血糖素濃度(Orskov，C，Diabetologia 35701-711，1992；Holst，J.J.等，Potential of GLP-1 in diahetes managementinGlucagon III，Handbook of Experimental Pharmacology，Lefevbre PJ，Ed.Berlin，Springer Verlag，1996，p.311-326)，這些作用是葡萄糖依賴性的(Kreymann，B.等，Lancet ii1300-1304，1987；Weir，G.C.等，Diabetes 38338-342，1989)。而且，它對于糖尿病患者也是有效的(Gutniak，M.，N.Engl J Med 2261316-1322，1992；Nathan，D.M.等，Diabetes Care 15270-276，1992)，能使II型糖尿病患者的血糖水平達到正常(Nauck，M.A.等，Diagbetologia 36741-744，1993)，和改善I型糖尿病患者的升糖(glycemic)控制(Creutzfeldt，W.O.等，Diabetes Care 19580-586，1996)，增加其用作治療劑的可能性。但是，GLP-1在代謝上是不穩定的，在體內的血漿半衰期(t1/2)僅為1-2分鐘。外源性給藥的GLP-1也會快速降解(Deacon，C.F.等，Diabetes441126-1131，1995)。這種代謝不穩定性限制了天然GLP-1的治療效能。因此，需要一種較天然GLP-1更有效或代謝上更穩定的GLP-1類似物。
發明概述
本發明的一個技術方案涉及通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，
(R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-R1，(I)
其中
A7是L-His，Ura，Paa，Pta，Amp，Tma-His，去氨基-His，或不存在；
A8是Abu，β-Ala，Ser，Gly或Val；
A9是Glu，N-Me-Glu，N-Me-Asp或Asp；A10是Gly，Acc，β-Ala或Aib；
A11是Thr或Ser；
A12是Phe，Acc，Aic，Aib，3-Pal，4-Pal，1-Nal，2-Nal，Cha，Trp或X1-Phe；
A13是Thr或Ser；
A14是Ser或Aib；
A15是Asp或Glu；
A16是Val，Acc，Aib，Leu，Ile，Tle，Nle，Abu，Ala或Cha；
A17是Aib，Ser或Thr；
A18是Lys，Ser或Thr；
A19是Tyr，Cha，Phe，3-Pal，4-Pal，Acc，1-Nal，2-Nal或X1-Phe；
A20是Leu，Acc，Aib，Nle，Ile，Cha，Tle，Val，Phe或X1-Phe；
A21是Glu或Asp；
A22是Gly，Acc，β-Ala，Glu或Aib；
A23是Gln，Asp，Asn或Glu；
A24是Ala，Aib，Val，Abu，Tle或Acc；
A25是Ala，Aib，Val，Abu，Tle，Acc，Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；
A26是Lys，Arg，hArg，Om，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；
A27是Glu，Asp，Leu，Aib或Lys；
A28是Phe，3-Pal，4-Pal，1-Nal，2-Nal，X1-Phe，Aic，Acc，Aib，Cha或Trp；
A29是Ile，Acc，Aib，Leu，Nle，Cha，Tle，Val，Abu，Ala或Phe；
A30是Ala，Aib或Acc；
A31是Trp，-1-Nal，2-Nal，3-Pal，4-Pal，Phe，Acc，Aib或Cha；
A32是Leu，Acc，Aib，Nle，Ile，Cha，Tle，Phe，X1-Phe或Ala；
A33是Val，Acc，Aib，Leu，Ile，Tle，Nle，Cha，Ala，Phe，Abu，Lys或X1-Phe；
A34是Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；
A35是Gly，β-Ala，D-Ala，Gaba，Ava，HN-(CH2)m-C(O)，Aib，Acc或D-氨基酸；
A36是L-或D-Arg，D-或L-Lys，D-或L-hArg，D-或L-Om，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)或不存在；
A37是Gly，β-Ala，Gaba，Ava，Aib，Acc，Ado，Arg，Asp，Aun，Aec，HN-(CH2)m-C(O)，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，HN-CH((CH2)n-O(R10))-C(O)，D-氨基酸或不存在；
A38是D-或L-Lys，D-或L-Arg，D-或L-hArg，D-或L-Om，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)Ava，Ado，Aec或不存在；
A39是D-或L-Lys，D-或L-Arg，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，Ava，Ado，Aec，或Aun，或不存在；
每一次出現的X1獨立地選自由(C1-C6)烷基，OH和鹵素構成的組中；
R1是OH，NH2，(C1-C30)烷氧基，或NH-X2-CH2-Z0，其中X2是(C1-C12)烴基部分，以及Z0是H，OH，CO2H或CONH2；
X3是 或-C(O)-NHR12，其中每一次出現的X4獨立地為-C(O)-，-NH-C(O)-或-CH2-，且其中每一次出現的f獨立地為1-29的整數；
R2和R3各自獨立地選自由H，(C1-C30)烷基，(C2-C30)烯基，苯基(C1-C30)烷基，萘基(C1-C30)烷基，羥基(C1-C30)烷基，羥基(C2-C30)烯基，羥基苯基(C1-C30)烷基，以及羥基萘基(C1-C30)烷基構成的組中；或R2和R3其中之一是 (C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基，C(O)X5， 或； 其中Y是H，OH或NH2；r是0-4；q是0-4；以及X5是(C1-C30)烷基，(C2-C30)烯基，苯基(C1-C30)烷基，萘基(C1-C30)烷基，羥基(C1-C30)烷基，羥基(C2-C30)烯基，羥基苯基(C1-C30)烷基或羥基萘基(C1-C30)烷基；
每一次獨立出現的e獨立地為1-4的整數；
每一次獨立出現的m獨立地為5-24的整數；
每一次獨立出現的n獨立地為1-5的整數；
每一次獨立出現的R10和R11各自獨立地為H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基，-C((NH)(NH2))或 以及
每一次出現的R12和R13各自獨立地為(C1-C30)烷基；
條件是
(i)所述的化合物不是
(Ser8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO.779)；
(Gly8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO.780)；或
(Gly8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO.781)；
(ii)當A7是Ura，Paa或Pta時，則R2和R3不存在；以及
(iii)當R10是(C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基，-C((NH)(NH2))或 時，則R11是H或(C1-C30)烷基。通式(I)優選的一組化合物是其中A11是Thr；A13是Thr；A15是Asp；A17是Ser；A18是Ser；A21是Glu；A23是Gln或Glu；A27是Glu；以及A31是Trp的化合物或其藥學上可接受的鹽。上一段的化合物組中優選的一組是其中A9是Glu，N-Me-Glu或N-Me-Asp；A12是Phe，Acc或Aic；A16是Val，Acc或Aib；A19是Tyr；A20是Leu，Acc或Cha；A24是Ala，Aib或Acc；A25是Ala，Aib，Acc，Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A28是Phe；A29是Ile或Acc；A30是Ala或Aib；A32是Leu，Acc或Cha；以及A33是Val或Acc的化合物或其藥學上可接受的鹽。上一段的化合物組中優選的一組是其中A10是Gly；A12是Phe，A6c或A5c；A16是Val，A6c或A5c；A20是Leu，A6c，A5c或Cha；A22是Gly，β-Ala或Aib；A24是Ala或Aib；A29是Ile，A6c或A5c；A32是Leu，A6c，A5c或Cha；A33是Val，A6c或A5c；A35是Aib，β-Ala，Ado，A6c，A5c或Gly；以及A37是Gly，Aib，β-Ala，Ado，D-Ala或不存在的化合物，或其藥學上可接受的鹽。上一段的化合物組中優選的一組是其中每次出現的X4是-C(O)-；每次出現的e為1或2；以及R1為OH或NH2的化合物或其藥學上可接受的鹽。上一段的化合物組中優選的一組化合物是其中R2是H，而R3是(C1-C30)烷基，(C2-C30)烯基，(C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基， 或 的化合物或其藥學上可接受的鹽。第[63]段的化合物中優選的另一組化合物是其中R10是(C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基或 以及R11是H的化合物或其藥學上可接受的鹽。上一段的化合物組中優選的一組是其中R10是(C4-C20)酰基，(C4-C20)烷基磺酰基或 的化合物或其藥學上可接受的鹽。第[63]段的化合物中另一組優選的化合物是其中A8是Gly，Ser或Val的化合物或其藥學上可接受的鹽。前一段的化合物組中優選的一組是其中A8是Gly或Ser的化合物或其藥學上可接受的鹽。前一段的化合物組中優選的一組是下列結構式表示的化合物或其藥學上可接受的鹽((Nα-Me-His)7，Gly8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.1)
((Nα-Me-His)7，Gly8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.2)
((Nα-Me-His)7，Gly8，Aib35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.3)
((Nα-Me-His)7，Gly8，Arg26，34，β-Ala35U)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.4)
(Gly8，A6c35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.5)
(Gly8，A5c35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.6)
(Gly8，D-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.7)
(Gly8，Aib35，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.8)
(Gly8，Aib35，A5c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.9)
(Gly8，Aib35，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.10)
(Gly8，Aib24，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.11)
(Gly8，Aib30，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.12)
(Gly8，Aib25，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.13)
(Gly8，Aib35，A6c16，20)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.14)(Gly8，Aib35，A6c16，29，32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.15)
(Gly8，Aib35，A6c20，32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.16)
(Gly8，Aib35，A6c20)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.17)
(Gly8，Aib35，Lys25)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.18)
(Gly8，Aib24，35，A6c20)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.19)
(Gly8，Aib35，A6c29，32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.20)
(Gly8，Aib24，35，A6c29，32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.21)
(Gly8，Aib35，A6c12)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.22)
(Gly8，Aib35，Cha20)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.23)
(Gly8，Aib35，A6c33)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.24)
(Gly8，A6c16，20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.25)
(Gly8，Aib35，β-Ala22)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.26)
(Gly8，Aib22，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.27)
(Gly8，Aib35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.28)
(Gly8，Aib24，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.29)
(Gly8，Aib24，25，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.30)(Gly8，Aib24，25，35，A6c16，20，32，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.31)(Gly8，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.32)(Gly8，A5c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.33)(Gly8，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.34)(Gly8，Aib24，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.35)(Gly8，Aib30，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.36)(Gly8，Aib25，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.37)(Gly8，A6c16，29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.38)(Gly8，A6c20，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.39)(Gly8，A6c20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.40)(Gly8，Lys25，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.41)(Gly8，Aib24，A6c20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.42)(Gly8，A6c29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.43)(Gly8，Aib24，A6c29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.44)(Gly8，A6c12，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.45)(Gly8，Cha20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.46)(Gly8，A6c33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.47)(Gly8，β-Ala22，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.48)(Gly8，Aib22，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.49)(Gly8，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.50)(Gly8，Aib24，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.51)(Gly8，Aib24，Glu23，A6c32，Lys34(Ne-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.52)(Gly8，Aib24，25，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.53)(Gly8，Aib24，25，A6c16，20，32，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.54)(Gly8，Aib35，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.55)(Gly8，Aib35，D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.56)(Gly8，β-Ala35，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.57)(Gly8，β-Ala35，D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.58)(Gly8，Aib35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.59)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.60)(Gly8，Aib35，Arg25，26，34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.61)(Gly8，Arg25，26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.62)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.63)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.64)(Gly8，Aib35，37，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.65)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，D-Ala37)hGLP-1(7-37)OH；(SEQ ID NO.66)(Gly8，Aib35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.67)(Gly8，Aib35，Arg26，34，β-Ala37，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.68)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.69)(Gly8，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，β-Ala37)hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.70)(Gly8，Aib37，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)OH (SEQ ID NO.71)(Gly8，Aib35，Arg28，34，Ado37)hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.72)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Ado37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.73)(Gly8，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，D-Ala37)hGLP-1(7-37)OH；(SEQ ID NO.74)(Gly8，Aib37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.75)(Gly8，Arg26，34，β-Ala37，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.76)(Gly8，Aib35，Lys26(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.77)(Gly8，Aib35，Lys26(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.78)(Gly8，Aib35，Lys26(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.79)(Gly8，Lys26(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.80)(Gly8，Lys26(Nε-十四烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.81)(Gly8，Lys26(Nε-十六烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.82)(Gly8，Aib35，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.83)(Gly8，Aib35，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.84)(Gly8，Aib35，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.85)(Gly8，Aib35，Lys26(Nε-癸酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.86)(Gly8，Aib35，Lys25，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.87)(Gly8，Aib35，Lys25，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.88)(Gly8，Aib35，Lys25，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.89)(Gly8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.90)(Gly8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.91)(Gly8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.92)(Gly8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.93)(Gly8，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID 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NO.312)(Gly8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.313)(Gly8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.314)(Gly8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.315)(Gly8，Aib35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.316)(Gly8，Aib35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.317)(Gly8，Aib35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.318)(Gly8，Aib35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.319)(Gly8，Aib35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.320)(Gly8，Aib35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.321)(Gly8，Aib35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.322)(Gly8，Aib35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.323)(Gly8，Aib35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.324)(Gly8，Aib35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.325)(Gly8，Aib35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.326)(Gly8，Aib35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.327)(Gly8，Aib35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.328)(Gly8，Aib35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.329)(Gly8，Aib35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-(SEQ ID NO.330)乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；(Gly8，Aib35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.331)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.332)(Gly8，Aib35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.333)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Ava37，Ado38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.334)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Asp37，Ava38，Ado39)hGLP-1(7-39)NH2； (SEQ ID NO.335)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Aun37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.336)(Gly8，Aib17，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.337)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，D-Asp37，Ava38，Aun39)hGLP-1(7-39)NH2； (SEQ ID NO.338)(Gly8，Glu22，23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2， (SEQ ID NO.339)(Gly8，Lys18，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.340)(Gly8，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.341)(Gly8，Lys33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.342)(Gly8，Lys18，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.343)(Gly8，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.344)(Gly8，β-Ala35，D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2；(SEQ ID NO.345)(Gly8，Aib27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.346)(Gly8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.347)(Gly8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38，39)hGLP-1(7-39)NH2；(SEQ ID NO.348)(Gly8，Lys18，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.349)(Gly8，Lys27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.350)(Gly8，β-Ala35，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.351)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.352)(Gly8，D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.353)(Gly8，β-Ala35，Arg37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.354)(Gly8，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.355)(Gly8，Aib35，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.356)(Gly8，Aib35，2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.357)(Gly8，Aib35，2-Nal28，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.358)(Gly8，Aib35，Arg26，34，2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.359)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.360)(Gly8，Aib35，2-Nal19，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.361)(Gly8，Aib35，2-Nal12，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.362)(Gly8，Aib35，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.363)(Gly8，Aib35，Arg34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.364)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.365)(Gly8，β-Ala35，Ser37(O-癸酰基))hGLP1(7-37)-NH2； (SEQ ID NO.366)(Gly8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38，Lys39(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-39)NH2； (SEQ ID NO.367)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.368)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.369)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.370)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.371)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(8-37)NH2； (SEQ ID NO.372)(Gly8，Arg26，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.373)(Gly8，Arg26，Phe31，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.374)(Gly8，Arg26，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.375)(Gly8，Arg26，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.376)(Gly8，Arg26，34，Phe31，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.377)(Gly8，Arg26，34，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.378)(Gly8，Arg34，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.379)(Gly8，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.380)(Gly8，Phe31，Arg34，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.381)(Gly8，Phe31，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.382)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-Aec-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.383)or(Gly8，β-Ala35，Ser37(O-癸酰基))hGLP1(7-37)-NH2； (SEQ lD NO.384)第
段所述的化合物組中另一優選的化合物是具有下列結構式的化合物或其藥學上可接受的鹽((Nα-Me-His)7，Ser8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.385)((Nα-Me-His)7，Ser8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.386)((Nα-Me-His)7，Ser8，Aib35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.387)((Nα-Me-His)7，Ser8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.388)(Ser8，A6c35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.389)(Ser8，A5c35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.390)(Ser8，D-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.391)(Ser5，Aib35，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.392)(Ser8，Aib35，A5c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.393)(Ser8，Aib35，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.394)(Ser8，Aib24，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.395)(Ser8，Aib30，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.396)(Ser8，Aib25，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.397)(Ser8，Aib35，A6c16，20)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.398)(Ser8，Aib35，A6c16，29，32)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.399)(Ser8，Aib35，A6c20，32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.400)(Ser8，Aib35，A6c20)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.401)(Ser8，Aib35，Lys25)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.402)(Ser8，Aib24，35，A6c20)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.403)(Ser8，Aib35，A6c29，32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.404)(Ser8，Aib24，35，A6c29，32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.405)(Ser8，Aib35，A6c12)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.406)(Ser8，Aib35，Cha20)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.407)(Ser8，Aib35，A6c33)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.408)(Ser8，A6c16，20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.409)(Ser8，Aib35，β-Ala22)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.410)(Ser8，Aib22，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.411)(Ser8，Aib35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.412)(Ser8，Aib24，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.413)(Ser8，Aib24，25，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.414)(Ser8，Aib24，25，35，A6c16，20，32，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.415)(Ser8，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.416)(Ser8，A5c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.417)(Ser8，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.418)(Ser8，Aib24，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.419)(Ser8，Aib30，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.420)(Ser8，Aib25，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.421)(Ser8，A6c16，29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.422)(Ser8，A6c20，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.423)(Ser8，A6c20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.424)(Ser8，Lys25，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.425)(Ser8，Aib24，A6c20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.426)(Ser8，A6c29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.427)(Ser8，Aib24，A6c29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.428)(Ser8，A6c12，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.429)(Ser8，Cha20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.430)(Ser8，A6c33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.431)(Ser8，β-Ala22，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.432)(Ser8，Aib22，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.433)(Ser8，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.434)(Ser8，Aib24，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.435)(Ser8，Aib24，Glu23，A6c32，Lys34(N8-octanoyl)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.436)(Ser8，Aib24，25，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.437)(Ser8，Aib24，25，A6c18，20，32，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.438)(Ser8，Aib35，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.439)(Ser8，Aib35，D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.440)(Ser8，β-Ala35，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.441)(Ser8，β-Ala35，D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.442)(Ser8，Aib35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.443)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.444)(Ser8，Aib35，Arg25，26，34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.445)(Ser8，Arg25，26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.446)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.447)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.448)(Ser8，Aib35，37，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.449)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，D-Ala37)hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.450)(Ser8，Aib35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.451)(Ser8，Aib35，Arg26，34，β-Ala37，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.452)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.453)(Ser8，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，β-Ala37)hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.454)(Ser8，Aib37，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.455)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Ado37)hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.456)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Ado37)hGLP-1(7-37)NH2；(SEQ ID NO.457)(Ser8，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，D-Ala37)hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.458)(Ser8，Aib37，Arg26，34，Lys38(Nε-，十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.459)(Ser8，Arg26，34，β-Ala37，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.460)(Ser8，Aib35，Lys26(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.461)(Ser8，Aib35，Lys26(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.462)(Ser8，Aib35，Lys26(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.463)(Ser8，Lys26(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.464)(Ser8，Lys26(Nε-十四烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.465)(Ser8，Lys26(Nε-十六烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.466)(Ser8，Aib35，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.467)(Ser8，Aib35，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.468)(Ser8，Aib35，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.469)(Ser8，Aib35，Lys26(Nε-癸酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.470)(Ser8，Aib35，Lys25，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.471)(Ser8，Aib35，Lys25，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.472)(Ser8，Aib35，Lys25，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.473)(Ser8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.474)(Ser8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.475)(Ser8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.476)(Ser8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.477)(Ser8，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.478)(Ser8，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.479)(Ser8，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.480)(Ser8，Lys26(Nε-癸酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.481)(Ser8，Aib35，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.482)(Ser8，Aib35，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ 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NO.699)(Ser8，Aib35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.700)(Ser8，Aib35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.701)(Ser8，Aib35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.702)(Ser8，Aib35，Arg25，26，Lys34(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.703)(Ser8，Aib35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ IDNO.704)(Ser8，Aib35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.705)(Ser8，Aib35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.706)(Ser8，Aib35，Arg25，26，34，Lys36(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.707)(Ser8，Aib35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.708)(Ser8，Aib35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.709)(Ser8，Aib35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.710)(Ser8，Aib35，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.711)(Ser8，Aib35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.712)(Ser8，Aib35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.713)(Ser8，Aib35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.714)(Ser8，Aib35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-(SEQ ID NO.715)乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.716)(Ser8，Aib35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.717)(Ser8，Aib35，Arg26，34，AVa37，Ado38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.718)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Asp37，Ava38，Ado39)hGLP-1(7-39)NH2； (SEQ ID NO.719)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Aun37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.720)(Ser8，Aib17，35，)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.721)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，D-Asp37，Ava38，Aun39)hGLP-1(7-39)NH2；(SEQ ID NO.722)(Ser8，Glu22，23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.723)(Ser8，Lys18，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.724)(Ser8，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.725)(Ser8，Lys33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.726)(Ser8，Lys18，Leu27，β-Ala35)hGLp-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.727)(Ser8，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.728)(Ser8，β-Ala35，D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.729)(Ser8，Aib27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.730)(Ser8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.731)(Ser8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38，39)hGLP-1(7-39)NH2； (SEQ ID NO.732)(Ser8，Lys18，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.733)(Ser8，Lys27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.734)(Ser8，β-Ala35，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.735)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.736)(Ser8，D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.737)(Ser8，β-Ala35，Arg37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.738)(Ser8，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.739)(Ser8，Aib35，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.740)(Ser8，Aib35，2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.741)(Ser8，Aib35，2-Nal28，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.742)(Ser8，Aib35，Arg26，34，2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.743)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.744)(Ser8，Aib35，2-Nal19，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.745)(Ser8，Aib35，2-Nal12，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.746)(Ser8，Aib35，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.747)(Ser8，Aib35，Arg34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.748)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.749)(Ser8，β-Ala35，Ser37(O-十二烷酰基))hGLP1(7-37)-NH2； (SEQ ID NO.750)(Ser8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38，Lys39(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-39)NH2； (SEQ ID NO.751)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.752)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.753)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.754)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.755)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(8-37)NH2； (SEQ ID NO.756)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-Aec-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.757)(Ser8，Arg26，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.758)(Ser8，Arg26，Phe31，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.759)(Ser8，Arg26，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.760)(Ser8，Arg26，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.761)(Ser8，Arg26，34，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.762)(Ser8，Arg34，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.763)(Ser8，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.764)(Ser8，Phe31，Arg34，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.765)or(Ser8，Phe31，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.766)第
-段所述的化合物中優選的一組是下列結構式表示的化合物或其藥學上可接受的鹽(Gly8，Aib35，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.8)(Gly8，Aib35，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.10)(Gly8，Aib24，35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.11)(Gly8，Aib35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.28)(Gly8，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.34)(Gly8，Aib35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.59)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.117)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.332)(Gly8，Aib35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.333)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-Aec-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.383)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Ava37，Ado38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.334)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Asp37，Ava38，Ado39)hGLP-1(7-39)NH2； (SEQ ID NO.335)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Aun37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.336)(Gly8，Aib17，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.337)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，D-Asp37，Ava38，Aun39)hGLP-1(7-39)NH2；(SEQ ID NO.338)(Gly8，Glu22，23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.339)(Gly8，Lys18，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.340)(Gly8，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.341)(Gly8，Lys33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.342)(Gly8，Lys18，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.343)(Gly8，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.344)(Gly8，β-Ala35，D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.345)(Gly8，Aib27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.346)(Gly8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.347)(Gly8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38，39)hGLP-1(7-39)NH2；(SEQ ID NO.348)(Gly8，Lys18，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.349)(Gly8，Lys27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.350)(Gly8，β-Ala35，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.351)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.352)(Gly8，D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.353)(Gly8，β-Ala35，Arg37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.354)(Gly8，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.355)(Gly8，Aib35，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.356)(Gly8，Aib35，2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.357)(Gly8，Aib35，2-Nal28，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.358)(Gly8，Aib35，Arg26，34，2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.359)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.360)(Gly8，Aib35，2-Nal19，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.361)(Gly8，Aib35，2-Nal12，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.362)(Gly8，Aib35，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.99)(Gly8，Aib35，Arg34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.364)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷酰基)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.365)(Gly8，β-Ala35，Ser37(O-癸酰基))hGLP1(7-37)-NH2； (SEQ ID NO.384)(Gly8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38，Lys39(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-39)NH2；(SEQ ID NO.367)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-37)NH2；(SEQ ID NO.368)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-37)NH2；(SEQ ID NO.369)or(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十四烷酰甚))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.370)第-段所述的化合物中優選的一組是下列結構式表示的化合物或其藥學上可接受的鹽(Ser8，Aib35，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.392)(Ser8，Aib35，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.394)(Ser8，Aib24，35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.395)(Ser8，Aib35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.412)(Ser8，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.418)(Ser8，Aib35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.443)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.501)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.716)(Ser8，Aib35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.717)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-Aec-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.757)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Ava37，Ado38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.718)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Asp37，Ava38，Ado39)hGLP-1(7-39)NH2； (SEQ ID NO.719)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Aun37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.720)(Ser8，Aib17，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.389)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，D-Asp37，Ava38，Aun39)hGLP-1(7-39)NH2；(SEQ ID NO.722)(Ser8，Glu22，23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.723)(Ser8，Lys18，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.724)(Ser8，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.725)(Ser8，Lys33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.726)(Ser8，Lys18，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.727)(Ser8，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.728)(Ser8，β-Ala35，D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.729)(Ser8，Aib27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.730)(Ser8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.731)(Ser8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38，39)hGLP-1(7-39)NH2；(SEQ ID NO.732)(Ser8，Lys18，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.733)(Ser8，Lys27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.734)(Ser8，β-Ala35，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.735)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.736)(Ser8，D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.737)(Ser8，β-Ala35，Arg37)hGLP-1(7-37)NH2；(SEQ ID NO.738)(Ser8，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.739)(Ser8，Aib35，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.740)(Ser8，Aib35，2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.741)(Ser8，Aib35，2-Nal28，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.742)(Ser8，Aib35，Arg26，34，2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.743)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.744)(Ser8，Aib35，2-Nal19，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.745)(Ser8，Aib35，2-Nal12，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.746)(Ser8，Aib35，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.483)(Ser8，Aib35，Arg34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.748)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.749)(Ser8，β-Ala35，Ser-37(O-十二烷酰基))hGLP1(7-37)-NH2； (SEQ ID NO.539)(Ser8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38，Lys39(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-39)NH2； (SEQ ID NO.751)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.752)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.753)or(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.754)在一種更優選的實施方式中，本發明以通式(I)的化合物為特征，其中所述的化合物是(Ser8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.767)(Abu8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.768)(Val8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID N0.769)(β-Ala8，35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.770)(Abu8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.771)(Val8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.772)或(β-Ala8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.773)或其藥學上可接受的鹽。在一種更優選的實施方式中，本發明以通式(I)的化合物為特征，其中所述的化合物是(Ser8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.767)(Abu8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.768)或(Abu8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.771)或其藥學上可接受的鹽。在一種進一步優選的實施方式中，本發明以通式(I)的化合物為特征，其中所述的化合物是(Ser8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.767)或其藥學上可接受的鹽。本發明另一個技術方案是一種藥物組合物，該藥物組合物包括有效量的通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。本發明另一個技術方案是一種從需要的患者的GLP-1受體引起激動劑作用的方法，所述方法包括以有效量的通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽向所述的患者給藥。本發明另一技術方案是一種在患者上治療以下疾病的方法I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖癥、胰高血糖素瘤、氣管分泌性疾病、代謝性疾病、關節炎、骨質疏松癥、中樞神經系統疾病、再狹窄和神經變性疾病，所述的方法包括以有效量的通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽向所述患者給藥。優選地，所述的疾病是I型糖尿病或II型糖尿病。在第，和段詳述的每一技術方案的優選實施方式中，所述的通式(I)化合物為第
，
，
，
，
，
，
，
或
段中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。更優選地，所述通式(I)的化合物是選自本文中具體公開的通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。更優選地，所述的通式(I)化合物是選自第
-段或第-段中所公開的化合物或其藥學上可接受的鹽。更優選地，所述通式(I)的化合物是選自第-段或第-段中公開的化合物或其藥學上可接受的鹽。還優選的通式(I)化合物是選自第-段公開的化合物或其藥學上可接受的鹽。更優選的通式(I)化合物是選自第-段公開的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一種最優選的實施方式中，所述的通式(I)化合物是(Ser8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO.767)或其藥學上可接受的鹽。除了N-末端氨基酸外，本公開中所有氨基酸的縮寫(如Ala)代表-NH-CH(R)-CO-的結構，其中R為氨基酸的側鏈(如，Ala的CH3)。對于N-末端氨基酸，縮寫代表(R2R3)-N-CH(R)-CO-的結構，其中R為氨基酸的側鏈，R2和R3如上所述，但當A7為Ura、Paa或Pta時，由于認為Ura，Paa和Pta是去氨基的氨基酸，這種情況下R2和R3不存在。本文中所采用的氨基酸的某些其它縮寫的含義如下Abu α-氨基丁酸；Ado 12-氨基十二烷酸；Aec 4-(2-氨基乙基)-1-羧基甲基-哌嗪，由下列結構表示 Aib α-氨基異丁基酸；Aic 2-氨基茚滿-2-羧酸；β-Ala β-丙氨酸；Amp 4-氨基-苯基丙氨酸；Aun 11-氨基十一烷酸；
Ava 5-氨基戊酸；Cha 環己基丙氨酸；Gabaγ-氨基丁酸；hArg高精氨酸；HEPA4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基乙酸；HEPES 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪-乙磺酸；N-Me-AlaN-甲基-丙氨酸；N-Me-AspN-甲基-天冬氨酸；N-Me-GluN-甲基-谷氨酸；N-Me-GlyN-甲基-甘氨酸；Nα-Me-His Nα-甲基-組氨酸；1-Nal β-(1-萘基)丙氨酸；2-Nal β-(2-萘基)丙氨酸；Nle 正亮氨酸；Om 鳥氨酸；Paa 反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸；3-Pal β-(3-吡啶基)丙氨酸；4-Pal β-(4-吡啶基)丙氨酸；Pta (4-吡啶基硫代)乙酸；Tle 叔丁基甘氨酸；Tma-His N，N-四甲基脒基-組氨酸；Tba 叔丁基丙氨酸；以及Ura 尿刊酸。Acc的含義是選自下列組中的氨基酸1-氨基-1-環丙烷羧酸(A3c)；1-氨基-1-環丁烷羧酸(A4c)；1-氨基-1-環戊烷羧酸(A5c)；1-氨基-1-環己烷羧酸(A6c)；1-氨基-1-還庚烷羧酸(A7c)；1-氨基-1-環辛烷羧酸(A8c)；以及1-氨基-1-環壬烷羧酸(A9c)。術語羥基烷基，羥基苯基烷基和羥基萘基烷基每一個都是指含有1，2，3或4個羥基取代基的基團部分。術語COX5表示-C＝O.X5。-C＝O.X5的例子包括但不限于乙酰基和苯基丙酰基。Lys(Nε-烷酰基)由下列結構表示 Lys(Nε-烷基磺酰基)由下列結構表示 Lys(Nε-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙酰基)由下列結構表示 Asp(1-(4-烷基-哌嗪))由下列結構表示 Asp(1-烷基氨基)由下列結構表示 LYs(Nε-Aec-烷酰基)由下列結構表示 Lys(Nε-ace-烷酰基)由下列結構表示 Ser(O-烷酰基)由下列結構表示 表示Lys(Nε-烷酰基)，Lys(Nε-烷基磺酰基)，Lys(Nε-(2-(4-烷基-1-哌嗪)-乙酰基))，Asp(1-(4-烷基-哌嗪))，Asp(1-烷基氨基)，Lys(Nε-Aec-烷酰基)，(Nε-ace-烷酰基)和Ser(O-烷酰基)的結構中的n是1-30的整數。本文中采用的其它縮寫的全稱如下Boct-丁基氧羰基；2BrZ 2-溴芐基氧羰基；Bzl芐基；2ClZ 2-氯芐基氧羰基；DCM二氯甲烷；DIEA 二異丙基乙胺；DMF二甲基甲酰胺；DNP2，4-二硝基苯基；Fm 甲酰基；Fmoc 9-芴基甲氧基羰基；HBTU 六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓鹽；HF 氟化氫；HOAc 乙酸；HOBt N-羥基苯并三唑；OcHex O-環己基；
PAM樹脂 4-羥甲基苯基乙酰胺甲基樹脂；TFA 三氟乙酸；Tos 甲苯磺酰基；以及Xan 呫噸基。術語“(C1-C30)烴基部分”包括烷基，烯基和炔基，在烯基和炔基的情況下為C2-C30烯基或炔基。術語“鹵素”包括氟，氯，溴和碘。在本文中，本發明的肽也可以由另一種形式表示，如(A5c8)hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO.774)，其中在第一對括號之間存在天然序列的取代氨基酸(如，用A5c8取代hGLP-1中的Ala8)。縮寫GLP-1是指胰高血糖素樣肽-1；hGLP-1是指人類胰高血糖素樣肽-1。″hGLP-1″之后的括號內的數字是指該肽中存在的氨基酸的數目。例如，hGLP-1(7-36)(SEQ ID NO.775)是指人類GLP-1的肽序列中有7-36個氨基酸。hGLP-1(7-37)(SEQ ID NO.776)的序列被公開于Mojsov，S.，Int.J.Peptide Protein Res，.40，1992，pp.333-342中。hGLP-1(7-36)NH2中的″NH2″是指肽的C-末端被酰胺化。hGLP-1(7-36)(SEQ ID NO.775)是指C-末端是游離酸。對于hGLP-1(7-38)(SEQ ID NO.777)，在第37和38位上的殘基分別是Gly和Arg。
發明詳述本發明的肽可通過標準的固相肽合成法來制備，參見例如Stewart，J.M.等，Solid Phase Synthesis(Pierce Chemical Co.，2d ed.，1984)。上述通式的取代基R2和R3可通過本領域已知的標準方法與N-末端氨基酸的游離胺相連。例如，烷基基團，如(C1-C30)烷基，可通過還原烷基化作用連接。羥基烷基基團，如(C1-C30)羥基烷基，也可通過還原烷基化作用連接，其中游離羥基被叔丁基酯保護。酰基基團，如COE1，可通過將游離酸如E1COOH以下述方法偶聯到N末端氨基酸的游離胺上而連接，所述的方法為在二氯甲烷中將完全的樹脂與3摩爾當量的游離酸和二異內基碳化二亞胺混合1小時。如果游離酸包含自由羥基，例如對-羥苯基丙酸，則應該用額外的3摩爾當量HOBT進行偶聯。當R1為NH-X2-CH2-CONH2時(即Z0＝CONH2)，用與MBHA樹脂偶聯的Boc-HN-X2-CH2-COOH開始肽的合成。當R1為NH-X2-CH2-COOH時(即Z0＝COOH)，用與PAM樹脂偶聯的Boc-HN-X2-CH2-COOH開始肽的合成。對于這一特殊步驟，采用4mol當量的Boc-HN-X2-CH2-COOH，HBTU和HOBt以及10摩爾當量的DIEA。偶聯時間是8小時。受到保護的氨基酸1-(N-叔丁氧基羰基-氨基)-1-環己烷-羧酸(Boc-A6c-OH)的合成方法如下。將19.1g(0.133mol)1-氨基-1-環己烷羧酸(Acros Organics，Fisher Scientific，Pittsburgh，PA)溶解于200ml二噁烷和100ml水中。向其中加入2N NaOH 67ml，并在冰水浴中冷卻該溶液。將32.0g(0.147mol)二碳酸二叔丁基酯加入到溶液中，使溶液在室溫下攪拌過夜。然后在減壓下除去二噁烷，并向殘余的水溶液中加入200ml乙酸乙酯。在冰水浴中冷卻該混合物，通過加入4N HCl將水層的pH調節至約3。分離出有機層后，用乙酸乙酯(1×100ml)萃取水層。合并兩個有機層，用水(2×150ml)洗滌，然后用無水MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮至干燥。殘余物在乙酸乙酯/己烷中進行重結晶，得到9.2g(0.0386mol)純化的產物，即從起始原料出發的收率為29％。Boc-A5c-OH的合成方法與Boc-A6c-OH的合成方法類似。本領域的普通技術人員按照本文的教導采用類似的方式制備出其它受保護的Acc氨基酸。在本發明含有A5c，A6c，Aib，Boc-Lys(2ClZ)-OH和/或Boc-His(DNP)-OH的GLP-1類似物的合成中，對這些殘基和緊隨其后的殘基的偶聯時間是2hrs。否則，偶聯時間則為約5分鐘。為合成(Tma-His7)hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO.778)，在最終的偶聯反應中，采用存在于4ml DMF中的HBTU(2mmol)和DIEA(1.0ml)與肽-樹脂的N-末端自由胺進行反應；偶聯時間是2小時。可通過本領域公知的標準方法將上述通式中的取代基R2和R3連接到N-末端氨基酸的自由胺上。例如，烷基基團，如(C1-C30)烷基可采用還原性烷基化反應進行連接。羥基烷基基團，如(C1-C30)羥基烷基也可采用其中自由羥基受到叔丁基酯保護的還原性烷基化反應進行連接。酰基基團，如COX1，可通過將游離酸如X1COOH偶聯到N-末端氨基酸的自由胺上而進行連接，偶聯方法是將完全的樹脂和3摩爾當量的游離酸和二異丙基碳化二亞胺在二氯甲烷中混合約1小時。如果游離酸含有自由的羥基基團，如對-羥基苯基丙酸，則用額外的3摩爾當量的HOBT進行偶聯。可按照下列步驟測定本發明的化合物作為GLP-1結合化合物的活性。
細胞培養將表達GLP-1受體的RIN 5F大鼠胰島瘤細胞(ATCC-#CRL-2058，American Type Culture Colletion，Manassas，VA)在含10％胎牛血清的Dulbecco’s改進的Eagle培養基(DMEM)中培養，并保持在約37℃下5％CO2/95％空氣的濕潤環境中。
放射性配體結合采用Brinkman Polytron(Westbury，NY)(設為6、15秒)，通過RIN細胞在20ml冰冷的50mM Tris-HCl中的均化來制備用于放射性配體結合研究的膜。通過離心(39,000g/10分鐘)洗滌勻漿兩次，將最終的顆粒狀物再懸浮于含2.5mM的MgCl2、0.1mg/ml桿菌肽(Sigma Chemical，St.Louis，MO)和0.1％BSA的50mM Tris-HCl中。為了測定，用含有或不含0.05ml未標記競爭試驗肽的0.05nM[125I]GLP-1(7-36)(～2200Ci/mmol，NewEngland Nuclear，Boston，MA)孵育等分試樣(0.4ml)。孵育100分鐘(25℃)后，通過GF/C濾紙(Brandel，Gaithersburg，MD)的快速過濾從自由部分分離出結合的[125I]GLP-1(7-36)(SEQ ID NO151)，該濾紙之前在0.5％聚乙烯亞胺中浸濕。然后用冰冷的50mM Tris-HCl的5ml等分試樣洗滌濾紙三次，通過γ光譜測定法(Wallac LKB，Gaithersburg，MD)計算殘留在濾紙上的結合放射性。將特異性結合定義為總[125I]GLP-1(7-36)(SEQ ID NO151)結合減去1000nM GLP1(7-36)(SEQ ID NO3)存在下的結合(Bachem，Torrence，CA)。本發明肽可以是藥學上可接受的鹽的形式。這些鹽例如包括但不限于與有機酸(例如醋酸、乳酸、馬來酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸或撲酸(pamoic acid))形成的鹽，與無機酸(例如鹽酸、硫酸、或磷酸)形成的鹽，和與聚合酸(例如鞣酸、羧甲基纖維素、聚乳酸、聚乙醇酸、或聚乳酸-聚乙醇酸的共聚物)形成的鹽。制備本發明肽的鹽的典型方法在本領域是公知的，它可通過標準的鹽交換法來完成。因此，可以將本發明肽的TFA鹽(TFA鹽采用用含TFA的緩沖溶液洗脫的制備性HPLC對肽進行純化而得到)轉化成另一種鹽，例如通過將肽溶解在少量0.25N醋酸水溶液中得到醋酸鹽。將所得到的溶液裝載到半制備性HPLC柱(Zorbax，300SB，C-8)中。用下列溶液洗脫該柱(1)0.1N醋酸銨水溶液，0.5小時，(2)0.25N醋酸水溶液，0.5小時，和(3)流速為4ml/分鐘的線性梯度(在30分鐘內溶液B從20％變化到100％)(溶液A為0.25N醋酸水溶液；溶液B為80∶20的乙腈/水中的0.25N醋酸)。收集含肽的部分并冷凍至干。如本領域技術人員所公知的，GLP-1已知的和潛在的用途是各種各樣的(參見Todd，J.F.等，Clinical Science，1998，95，pp.325-329；以及Todd，J.F.等，European Journal of Clinical Investigation，1997，27，pp.533-536)。因此，施用本發明化合物來引起激動劑作用與GLP-1本身具有相同的效果和用途。可以將GLP-1的這些各種各樣的用途總結如下治療I型糖尿病、H型糖尿病、肥胖癥、胰高血糖素瘤、氣管分泌性疾病、代謝性疾病、關節炎、骨質疏松癥、中樞神經系統疾病、再狹窄、神經變性疾病、腎臟衰竭、充血性心力衰竭、腎病綜合癥、肝硬化、肺水腫、高血壓和需要減少飲食攝入的疾病。引起患者激動劑作用的本發明的GLP-1類似物可用于治療下列疾病低血糖以及與胃切除術和小腸切除術有關的吸收障礙綜合癥。因此，本發明的范圍內包括了藥物組合物，該藥物組合物包括一種活性成分、至少一種式(I)化合物以及一種藥學上可接受的載體。本發明組合物中活性成分的劑量可以不同；但是，活性成分的量必須能獲得適當的劑型。所選擇的劑量根據所需治療效果、給藥途徑和治療周期而改變。一般來說，本發明活性成分的有效量為1×10-7-200mg/kg/天，優選1×10-4-100mg/kg/天，可以單劑量給藥或分成多劑量給藥。本發明化合物可以經口服、非腸道(如肌內、腹膜內、靜脈內、或皮下注射、或植入)、鼻腔、陰道、直腸、舌下或局部的給藥途徑進行給藥，并可與藥學上可接受的載體進行配制以提供適合于每一種給藥途徑的劑型。口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，將活性化合物與至少一種藥學上可接受的惰性載體混合，該載體例如為蔗糖、乳糖、或淀粉。這些劑型作為正常使用也可包括除惰性稀釋劑外的其它物質，例如，潤滑劑(如硬脂酸鎂)。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，這些劑型也可包括緩沖劑。另外，片劑和丸劑可用腸衣制備。口服的液體劑型包括藥學上可接受的、含本領域通常使用的惰性稀釋劑如水的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑、酏劑。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包括輔劑，例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑和香料。本發明用于非腸道給藥的制劑包括無菌水溶液或非水溶液、懸浮液或乳劑。非水溶劑或賦形劑例如有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油和玉米油、明膠、可注射的有機酯如油酸乙酯。這些劑型也可包含諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑之類的輔助劑。可以通過以下方法進行滅菌，例如經細菌存留過濾器過濾，在組合物中加入滅菌劑，照射組合物，或加熱組合物。也可將它們制成無菌固體組合物的形式，在即將使用前將其溶解在無菌水、或一些其它可注射的無菌介質中。直腸或陰道給藥的組合物優選栓劑，除了活性物質外，它可包含賦形劑，例如可可脂或栓劑蠟。也可用本領域公知的標準賦形劑制備鼻腔或舌下給藥的組合物。另外，本發明的化合物可以以持續釋放組合物的形式給藥，例如在下列專利和專利申請中所述美國專利No.5,672,659教導了含生物活性劑和聚酯的持續釋放組合物，美國專利No.5,595,760教導了含膠凝形式的生物活性劑的持續釋放組合物，1997年9月9日提交的美國專利申請No.08/929,363教導了含生物活性劑和殼聚糖的聚合持續釋放組合物，1996年11月1日提交的美國專利申請No.08/740,778公開了含生物活性劑和環糊精的持續釋放組合物，1998年1月29日提交的美國專利申請09/015,394公開了含生物活性劑的可吸收持續釋放組合物，1998年7月23日提交的美國專利申請No.09/121,653公開了一種在水包油過程中制備含諸如肽的治療劑的微顆粒的方法，1998年8月10日提交的美國專利申請No.09/131,472公開了含諸如肽和磷酸化聚合物的治療劑的復合體，1998年11月2日提交的美國專利申請No.09/184,413公開了含諸如肽和具有不可聚性內酯的聚合物的治療劑的復合體。前述專利和申請的教導以引用方式并入本文。除非另有說明，本文所用的所有技術和科學術語的含義與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同。還有，本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其它參考資料都以引用方式并入。
合成下列實施例描述了制備本發明肽的合成方法，這些方法對于本領域技術人員來說是眾所周知的。在所涉及之處，試劑的用量約為以0.20mmol的規模進行合成的量。其它方法對于本領域技術人員來說也是公知的，因此，這些實施例的目的僅在于舉例說明，而不是以任何方式限定本發明的范圍。各種各樣的氨基酸，無論側鏈是否受到保護，都可從多種商業來源獲得。例如，下列的氨基酸(其中，當存在括號時，括號是指側鏈保護基團)可不同地購自Bachem，Torrance，CA；Nova Biochem.，LaJolla，CA；Chem-Impex International；Wood Dale，IL；以及Synthetech，Inc.Albany，ORBoc-Ado-OH，Boc-Aib-OH，Boc-Ala-OH，Boc-βAla-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-D-Arg(Tos)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-D-Asp(OcHex)-OH，Boc-Aun-OH，Boc-Ava-OH，Boc-Gln-OH，Boc-Glu(OcHex)-OH，Boc-Gly-OH，Boc-His(DNP)-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Lys(2ClZ)-OH，Boc-Nal-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Trp(Fm)-OH，Boc-Tyr(2BrZ)-OH，以及Boc-Val-OH。
實施例1(Ser3，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2的合成標題肽的合成可在進行加速Boc-化學固相肽合成的改進應用生物系統(Foster City，CA)430A型肽合成器上進行(參見Schnolzer等，Int.J.Peptide Protein Res.，90180(1992).)。可采用具有0.91mmol/g取代物的4-甲基二苯甲胺(MBHA)樹脂(Peninsula Laboratories，Belmont，CA)。可采用例如具有下列側鏈保護的Boc氨基酸(Bachem，CA，Torrance，CA；Nova Biochem.，LaJolla，CA)Boc-Ala-OH，Boc-Arg(Tos)-OH，Boc-Asp(OcHex)-OH，Boc-Tyr(2BrZ)-OH，Boc-His(DNP)-OH，Boc-Val-OH，Boc-Leu-OH，Boc-Gly-OH，Boc-Gln-OH，Boc-Ile-OH，Boc-Lys(2ClZ)-OH，Boc-Thr(Bzl)-OH，Boc-Ser(Bzl)-OH，Boc-Phe-OH，Boc-Glu(OcHex)-OH以及Boc-Trp(Fm)-OH。通過用100％TFA處理2×1分鐘，可除去Boc基團。用HBTU(2.0mmol)和DIEA(1.0mL)在4mL DMF中對Boc氨基酸(2.5mmol)進行預活化，并在末預先中和肽-樹脂TFA鹽的情況下進行偶聯。在肽鏈裝配結束時，用溶于DMF的20％氫硫基乙醇/10％DIEA溶液處理樹脂2×30分鐘，以脫去His側鏈上的DNP基團。然后通過用100％TFA處理2×2分鐘而脫去N-末端的Boc基團。用DMF中的10％DIEA中和肽--樹脂(1×1分鐘)后，通過用15％乙醇胺/15％水/70％DMF的溶液處理2×30分鐘以脫去側鏈上的甲酰基基團。然后，用DMF和DCM洗滌肽-樹脂，并在減壓下干燥。在0℃下，通過在含1ml茴香醚和二硫蘇糖醇(24mg)的10ml HF中攪拌肽-樹脂約75分鐘以進行最終的離解。通入氮流除去HF，用乙醚(6×10ml)洗滌殘余物，并用4N HOAc(6×10ml)進行萃取。在反相制備性高效液相色譜(HPLC)上用反相VYDACC18柱(Nest Group，Southborough，MA)純化水提物中的肽混合物。用線性梯度(20％-50％溶液B，105分鐘)以10ml/分鐘的流速(溶液A＝含0.1％TFA的水；溶液B＝含0.1％TFA的乙腈)洗脫該柱。收集各級份并在分析性HPLC上檢測。然后合并含純化產物的那些級份并凍干。可采用電噴質譜儀(MS(ES))分析法檢測最終產物的分子量。
實施例2-7
按照實施例中詳述的步驟，但在肽裝配期間以適當的氨基酸進行替代，也可制備下列肽。
實施例2(Abu8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.768)實施例3(Val8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.769)實施例4(β-Ala8，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.770)實施例5(Abu8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.771)實施例6(Val8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；以及(SEQ ID NO.772)實施例7(β-Ala8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.773)
前述的每一個實施例都可按照本文上述的步驟實施，而只需在肽裝配期間在起始材料中采用合適的替代物。
其它實施方式
從以上的說明書出發，本領域的技術人員可容易地確定本發明的必要特征而在不偏離本發明的精神和范圍的前提下對本發明作出各種變化和修飾，以適應于不同的用途和條件。因此，其它的實施方式也落在權利要求的范圍內。
權利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，(R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-R1，(I)其中A7是L-His，Ura，Paa，Pta，Amp，Tma-His，去氨基-His，或不存在；A8是Abu，β-Ala，Ser，Gly或Val；A9是Glu，N-Me-Glu，N-Me-Asp或Asp；A10是Gly，Acc，β-Ala或Aib；A11是Thr或Ser；A12是Phe，Acc，Aic，Aib，3-Pal，4-Pal，1-Nal，2-Nal，Cha，Trp或X1-Phe；A13是Thr或Ser；A14是Ser或Aib；A15是Asp或Glu；A16是Val，Acc，Aib，Leu，Ile，Tle，Nle，Abu，Ala或Cha；A17是Ser或Thr；A18是Ser或Thr；A19是Tyr，Cha，Phe，3-Pal，4-Pal，Acc，1-Nal，2-Nal或X1-Phe；A20是Leu，Acc，Aib，Nle，Ile，Cha，Tle，Val，Phe或X1-Phe；A21是Glu或Asp；A22是Gly，Acc，β-Ala，Glu或Aib；A23是Gln，Asp，Asn或Glu；A24是Ala，Aib，Val，Abu，Tle或Acc；A25是Ala，Aib，Val，Abu，Tle，Acc，Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A26是Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A27是Glu，Asp，Leu，Aib或Lys；A28是Phe，3-Pal，4-Pal，1-Nal，2-Nal，X1-Phe，Aic，Acc，Aib，Cha或Trp；A29是Ile，Acc，Aib，Leu，Nle，Cha，Tle，Val，Abu，Ala或Phe；A30是Ala，Aib或Acc；A31是Trp，1-Nal，2-Nal，3-Pal，4-Pal，Phe，Acc，Aib或Cha；A32是Leu，Acc，Aib，Nle，Ile，Cha，Tle，Phe，X1-Phe或Ala；A33是Val，Acc，Aib，Leu，Ile，Tle，Nle，Cha，Ala，Phe，Abu，Lys或X1-Phe；A34是Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A35是Gly，β-Ala，D-Ala，Gaba，Ava，HN-(CH2)m-C(O)，Aib，Acc或D-氨基酸；A36是L-或D-Arg，D-或L-Lys，D-或L-hArg，D-或L-Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)或不存在；A37是Gly，β-Ala，Gaba，Ava，Aib，Acc，Ado，Arg，Asp，Aun，Aec，HN-(CH2)m-C(O)，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，HN-CH((CH2)n-O(R10))-C(O)，D-氨基酸或不存在；A38是D-或L-Lys，D-或L-Arg，D-或L-hArg，D-或L-Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)Ava，Ado，Aec或不存在；A39是D-或L-Lys，D-或L-Arg，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)，Ava，Ado，Aec，或Aun，或不存在；每一次出現的X1獨立地選自由(C1-C6)烷基，OH和鹵素構成的組中；R1是OH，NH2，(C1-C30)烷氧基，或NH-X2-CH2-Z0，其中X2是(C1-C12)烴基部分，以及Z0是H，OH，CO2H或CONH2；X3是 或-C(O)-NHR12，其中每一次出現的X4獨立地為-C(O)-，-NH-C(O)-或-CH2-，且其中每一次出現的f獨立地為1-29的整數；R2和R3各自獨立地選自由H，(C1-C30)烷基，(C2-C30)烯基，苯基(C1-C30)烷基，萘基(C1-C30)烷基，羥基(C1-C30)烷基，羥基(C2-C30)烯基，羥基苯基(C1-C30)烷基，以及羥基萘基(C1-C30)烷基構成的組中；或R2和R3其中之一是 (C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基，C(O)X5， 或 其中Y是H，OH或NH2；r是0-4；q是0-4；以及X5是(C1-C30)烷基，(C2-C30)烯基，苯基(C1-C30)烷基，萘基(C1-C30)烷基，羥基(C1-C30)烷基，羥基(C2-C30)烯基，羥基苯基(C1-C30)烷基或羥基萘基(C1-C30)烷基；每一次獨立出現的e獨立地為1-4的整數；每一次獨立出現的m獨立地為5-24的整數；每一次獨立出現的n獨立地為1-5的整數；每一次獨立出現的R10和R11各自獨立地為H，(C1-C30)烷基，(C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基，-C((NH)(NH2))或 以及每一次出現的R12和R13各自獨立地為(C1-C30)烷基；條件是(i)所述的化合物不是(Ser8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO.779)；(Gly8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO.780)；或(Gly8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO.781)；(ii)當A7是Ura，Paa或Pta時，則R2和R3不存在；以及(iii)當R10是(C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基，-C((NH)(NH2))或 時，則R11是H或(C1-C30)烷基。
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A11是Thr；A13是Thr；A15是Asp；A17是Ser；A18是Ser；A21是Glu；A23是Gln或Glu；A27是Glu；以及A31是Trp。
3.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A9是Glu，N-Me-Glu或N-Me-Asp；A12是Phe，Acc或Aic；A16是Val，Acc或Aib；A19是Tyr；A20是Leu，Acc或Cha；A24是Ala，Aib或Acc；A25是Ala，Aib，Acc，Lys，Arg，hArg，Orn，HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O)或HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)；A28是Phe；A29是Ile或Acc；A30是Ala或Aib；A32是Leu，Acc或Cha；以及A33是Val或Acc。
4.根據權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A10是Gly；A12是Phe，A6c或A5c；A16是Val，A6c或A5c；A20是Leu，A6c，A5c或Cha；A22是Gly，β-Ala或Aib；A24是Ala或Aib；A29是Ile，A6c或A5c；A32是Leu，A6c，A5c或Cha；A33是Val，A6c或A5c；A35是Aib，β-Ala，Ado，A6c，A5c或Gly；以及A37是Gly，Aib，β-Ala，Ado，D-Ala或不存在。
5.根據權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，每次出現的X4是-C(O)-；每次出現的e為1或2；以及R1為OH或NH2X4。
6.根據權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2是H，而R3是(C1-C30)烷基，(C2-C30)烯基，(C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基， 或
7.根據權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R10是(C1-C30)酰基，(C1-C30)烷基磺酰基或 以及R11是H。
8.根據權利要求7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R10是(C4-C20)酰基，(C4-C20)烷基磺酰基或
9.根據權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其中，A8是Gly，Ser或Val。
10.根據權利要求9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，A8是Gly或Ser。
11.根據權利要求10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物具有下列結構式((Nα-Me-His)7，Gly8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.1)((Nα-Me-His)7，Gly8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.2)((Nα-Me-His)7，Gly8，Aib35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.3)((Nα-Me-His)7，Gly8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.4)(Gly8，A6c35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.5)(Gly8，A5c35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.6)(Gly8，D-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.7)(Gly8，Aib35，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.8)(Gly8，Aib35，A5c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.9)(Gly8，Aib35，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.10)(Gly8，Aib24，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.11)(Gly8，Aib30，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.12)(Gly8，Aib25，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.13)(Gly8，Aib35，A6c16，20)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.14)(Gly8，Aib35，A6c16，29，32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.15)(Gly8，Aib35，A6c20，32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.16)(Gly8，Aib35，A6c20)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.17)(Gly8，Aib35，Lys25)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.18)(Gly8，Aib24，35，A6c20)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.19)(Gly8，Aib35，A6c29，32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.20)(Gly8，Aib24，35，A6c29，32)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.21)(Gly8，Aib35，A6c12)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.22)(Gly8，Aib35，Cha20)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.23)(Gly8，Aib35，A6c33)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.24)(Gly8，A6c16，20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.25)(Gly8，Aib35，β-Ala22)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.26)(Gly8，Aib22，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.27)(Gly8，Aib35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.28)(Gly8，Aib24，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.29)(Gly8，Aib24，25，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.30)(Gly8，Aib24，25，35，A6c18，20，32，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.31)(Gly8，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.32)(Gly8，A5c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.33)(Gly8，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.34)(Gly8，Aib24，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.35)(Gly8，Aib30，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.36)(Gly8，Aib25，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.37)(Gly8，A6c16，29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.38)(Gly8，A6c20，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.39)(Gly8，A6c20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.40)(Gly8，Lys25，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.41)(Gly8，Aib24，A6c20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.42)(Gly8，A6c29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.43)(Gly8，Aib24，A6c29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.44)(Gly8，A6c12，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.45)(Gly8，Cha20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.46)(Gly8，A6c33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.47)(Gly8，β-Ala22，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.48)(Gly8，Aib22，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.49)(Gly8，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.50)(Gly8，Aib24，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.51)(Gly8，Aib24，Glu23，A6c32，Lys34(Ne-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.52)(Gly8，Aib24，25，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.53)(Gly8，Aib24，25，A6c16，20，32，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.54)(Gly8，Aib35，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.55)(Gly8，Aib35，D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.56)(Gly8，β-Ala35，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.57)(Gly8，β-Ala35，D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.58)(Gly8，Aib35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.59)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.60)(Gly8，Aib35，Arg25，26，34)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.61)(Gly8，Arg25，26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.62)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.63)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)OH；(SEQ ID NO.64)(Gly8，Aib35，37，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.65)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，D-Ala37)hGLP-1(7-37)OH；(SEQ ID NO.66)(Gly8，Aib35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.67)(Gly8，Aib35，Arg26，34，β-Ala37，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.68)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.69)(Gly8，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，β-Ala37)hGLP-1(7-37)OH；(SEQ ID NO.70)(Gly8，Aib37，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.71)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Ado37)hGLP-1(7-37)OH；(SEQ ID NO.72)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Ado37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.73)(Gly8，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，D-Ala37)hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.74)(Gly8，Aib37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.75)(Gly8，Arg26，34，β-Ala37，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH；(SEQ ID NO.76)(Gly8，Aib35，Lys26(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.77)(Gly8，Aib35，Lys26(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.78)(Gly8，Aib35，Lys26(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.79)(Gly8，Lys26(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.80)(Gly8，Lys26(Nε-十四烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.81)(Gly8，Lys26(Nε-十六烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.82)(Gly8，Aib35，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.83)(Gly8，Aib35，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.84)(Gly8，Aib35，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.85)(Gly8，Aib35，Lys26(Nε-癸酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.86)(Gly8，Aib35，Lys25，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.87)(Gly8，Aib35，Lys25，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.88)(Gly8，Aib35，Lys25，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.89)(Gly8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.90)(Gly8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.91)(Gly8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.92)(Gly8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.93)(Gly8，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.94)(Gly8，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.95)(Gly8，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.96)(Gly8，Lys26(Nε-癸酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.97)(Gly8，Aib35，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.98)(Gly8，Aib35，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.99)(Gly8，Aib35，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.100)(Gly8，Aib35，Arg26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.101)(Gly8，Aib35，Arg26，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.102)(Gly8，Aib35，Arg26，Lys34(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.103)(Gly8，Aib35，Arg25，26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.104)(Gly8，Aib35，Arg25，26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.105)(Gly8，Aib35，Arg25，26，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.106)(Gly8，Aib35，Arg25，26，Lys34(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.107)(Gly8，Aib35，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2; (SEQ ID NO.108)(Gly8，Aib35，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.109)(Gly8，Aib35，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.110)(Gly8，Aib35，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.111)(Gly8，Aib35，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.112)(Gly8，Aib35，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.113)(Gly8，Aib35，Arg26，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.114)(Gly8，Aib35，Arg26，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.115)(Gly8，Aib35，Arg26，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.116)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID 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NO.327)(Gly8，Aib35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-癸基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.328)(Gly8，Aib35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十二烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.329)(Gly8，Aib35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十四烷基-1-哌嗪)- (SEQ ID NO.330)乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2；(Gly8，Aib35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-(2-(4-十六烷基-1-哌嗪)-乙酰基)))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.331)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.332)(Gly8，Aib35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.333)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Ava37，Ado38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.334)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Asp37，Ava38，Ado39)hGLP-1(7-39)NH2； (SEQ ID NO.335)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Aun37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.336)(Gly8，Aib17，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.337)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，D-Asp37，Ava38，Aun39)hGLP-1(7-39)NH2； (SEQ ID NO.338)(Gly8，Glu22，23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.339)(Gly8，Lys18，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.340)(Gly8，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.341)(Gly8，Lys33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.342)(Gly8，Lys18，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.343)(Gly8，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.344)(Gly8，β-Ala35，D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2；(SEQ ID NO.345)(Gly8，Aib27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.346)(Gly8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.347)(Gly8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38，39)hGLP-1(7-39)NH2；(SEQ ID NO.348)(Gly8，Lys18，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.349)(Gly8，Lys27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.350)(Gly8，β-Ala35，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.351)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.352)(Gly8，D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.353)(Gly8，β-Ala35，Arg37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.354)(Gly8，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.355)(Gly8，Aib35，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.356)(Gly8，Aib35，2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.357)(Gly8，Aib35，2-Nal28，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.358)(Gly8，Aib35，Arg26，34，2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.359)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.360)(Gly8，Aib35，2-Nal19，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.361)(Gly8，Aib35，2-Nal12，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.362)(Gly8，Aib35，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.363)(Gly8，Aib35，Arg34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.364)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.365)(Gly8，β-Ala35，Ser37(O-癸酰基))hGLP1(7-37)-NH2； (SEQ ID NO.366)(Gly8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38，Lys39(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-39)NH2； (SEQ ID NO.367)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.368)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.369)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.370)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.371)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(8-37)NH2； (SEQ ID NO.372)(Gly8，Arg26，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.373)(Gly8，Arg26，Phe31，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.374)(Gly8，Arg26，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.375)(Gly8，Arg26，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.376)(Gly8，Arg26，34，Phe31，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.377)(Gly8，Arg26，34，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.378)(Gly8，Arg34，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.379)(Gly8，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.380)(Gly8，Phe31，Arg34，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.381)(Gly8，Phe31，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.382)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-Aec-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.383)或(Gly8，β-Ala35，Ser37(O-癸酰基))hGLP1(7-37)-NH2；(SEQ ID NO.384)
12.根據權利要求10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物具有下列結構式((Nα-Me-His)7，Ser8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.385)((Nα-Me-His)7，Ser8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.386)((NαMe-His)7，Ser8，Aib35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.387)((Nα-Me-His)7，Ser8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.388)(Ser8，A6c35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.389)(Ser8，A5c35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.390)(Ser8，D-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.391)(Ser8，Aib35，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.392)(Ser8，Aib35，A5c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.393)(Ser8，Aib35，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.394)(Ser8，Aib24，35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.395)(Ser8，Aib30，35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.396)(Ser8，Aib25，35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.397)(Ser8，Aib35，A6c16，20)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.398)(Ser8，Aib35，A6c16，29，32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.399)(Ser8，Aib35，A6c20，32)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.400)(Ser8，Aib35，A6c20)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.401)(Ser8，Aib35，Lys25)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.402)(Ser8，Aib24，35，A6c20)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.403)(Ser8，Aib35，A6c29，32)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.404)(Ser8，Aib24，35，A6c29，32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.405)(Ser8，Aib35，A6c12)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.406)(Ser8，Aib35，Cha20)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.407)(Ser8，Aib35，A6c33)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.408)(Ser8，A6c16，20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.409)(Ser8，Aib35，β-Ala22)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.410)(Ser8，Aib22，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.411)(Ser8，Aib35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.412)(Ser8，Aib24，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.413)(Ser8，Aib24，25，35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.414)(Ser8，Aib24，25，35，A6c16，20，32，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.415)(Ser8，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.416)(Ser8，A5c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.417)(Ser8，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.418)(Ser8，Aib24，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.419)(Ser8，Aib30，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.420)(Ser8，Aib25，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.421)(Ser8，A6c16，29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.422)(Ser8，A6c20，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.423)(Ser8，A6c20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.424)(Ser8，Lys25，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.425)(Ser8，Aib24，A6c20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.426)(Ser8，A6c29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.427)(Ser8，Aib24，A6c29，32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.428)(Ser8，A6c12，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.429)(Ser8，Cha20，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.430)(Ser8，A6c33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.431)(Ser8，β-Ala22，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.432)(Ser8，Alb22，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.433)(Ser8，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.434)(Ser8，Aib24，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.435)(Ser8，Aib24，Glu23，A6c32，Lys34(Ne-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.436)(Ser8，Aib24，25，Glu23，A6c32，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.437)(Ser8，Aib24，25，A6c16，20，32，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.438)(Ser8，Aib35，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.439)(Ser8，Aib35，D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.440)(Ser8，β-Ala35，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.441)(Ser8，β-Ala35，D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.442)(Ser8，Aib35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.443)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.444)(Ser8，Aib35，Arg25，26，34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.445)(Ser8，Arg25，26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.446)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)OH；(SEQ ID NO.447)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.448)(Ser8，Aib35，37，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)OH；(SEQ ID NO.449)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，D-Ala37)hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.450)(Ser8，Aib35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH；(SEQ ID NO.451)(Ser8，Aib35，Arg26，34，β-Ala37，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.452)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.453)(Ser8，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，β-Ala37)hGLP-1(7-37)OH；(SEQ ID NO.454)(Ser8，Aib37，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.455)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Ado37)hGLP-1(7-37)OH；(SEQ ID NO.456)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Ado37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.457)(Ser8，Arg26，34，Lys36(Nε-十四烷酰基)，D-Ala37)hGLP-1(7-37)OH； (SEQ ID NO.458)(Ser8，Aib37，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.459)(Ser8，Arg26，34，β-Ala37，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)OH； (SEQ ID NO.460)(Ser8，Aib35，Lys26(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.461)(Ser8，Aib35，Lys26(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.462)(Ser8，Aib35，Lys26(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.463)(Ser8，Lys26(Nε-辛酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.464)(Ser8，Lys26(Nε-十四烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.465)(Ser8，Lys26(Nε-十六烷酰基)，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.466)(Ser8，Aib35，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.467)(Ser8，Aib35，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.468)(Ser8，Aib35，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.469)(Ser8，Aib35，Lys26(Nε-癸酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.470)(Ser8，Aib35，Lys25，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.471)(Ser8，Aib35，Lys25，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.472)(Ser8，Aib35，Lys25，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.473)(Ser8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.474)(Ser8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.475)(Ser8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.476)(Ser8，Aib35，Arg25，34，Lys26(Nε-decanoyl))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.477)(Ser8，Lys26(Nε-辛酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.478)(Ser8，Lys26(Nε-十四烷酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.479)(Ser8，Lys26(Nε-十六烷酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.480)(Ser8，Lys26(Nε-癸酰基)，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.481)(Ser8，Aib35，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.482)(Ser8，Aib35，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.483)(Ser8，Aib35，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.484)(Ser8，Aib35，Arg26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.485)(Ser8，Aib35，Arg26，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.486)(Ser8，Aib35，Arg26，Lys34(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.487)(Ser8，Aib35，Arg25，26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.488)(Ser8，Aib35，Arg25，26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.489)(Ser8，Aib35，Arg25，26，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.490)(Ser8，Aib35，Arg25，26，Lys34(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.491)(Ser8，Aib35，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.492)(Ser8，Aib35，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.493)(Ser8，Aib35，Lys25，Arg26，Lys34(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.494)(Ser8，Aib35，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.495)(Ser8，Aib35，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.496)(Ser8，Aib35，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.497)(Ser8，Aib35，Arg26，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.498)(Ser8，Aib35，Arg26，Lys36(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.499)(Ser8，Aib35，Arg26，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.500)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.501)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.502)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys38(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.503)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys38(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.504)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.505)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys38(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.506)(Ser8，Aib35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-38)NH2；(SEQ ID NO.507)(Ser8，Aib35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-38)NH2；(SEQ ID NO.508)(Ser8，Aib35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2；(SEQ ID NO.509)(Ser8，Aib35，37，Arg25，26，34，Lys38(Nε-十六烷酰基))hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.510)(Ser8，Aib35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-38)NH2；(SEQ ID NO.511)(Ser8，Aib35，37，Arg26，34，Lys38(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-38)NH2；(SEQ ID 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NO.741)(Ser8，Aib35，2-Nal28，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.742)(Ser8，Aib35，Arg26，34，2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.743)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.744)(Ser8，Aib35，2-Nal19，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.745)(Ser8，Aib35，2-Nal12，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.746)(Ser8，Aib35，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.747)(Ser8，Aib35，Arg34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.748)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.749)(Ser8，β-Ala35，Ser37(O-十二烷酰基))hGLP1(7-37)-NH2； (SEQ ID NO.750)(Ser8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38，Lys39(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-3g)NH2； (SEQ ID NO.751)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-37)NH2；(SEQ ID NO.752)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-37)NH2；(SEQ ID NO.753)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)NH2；(SEQ ID NO.754)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(7-37)NH2；(SEQ ID NO.755)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十二烷酰基))hGLP-1(8-37)NH2；(SEQ ID NO.756)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-Aec-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.757)(Ser8，Arg26，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.758)(Ser8，Arg26，Phe31，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.759)(Ser8，Arg26，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.760)(Ser8，Arg26，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.761)(Ser8，Arg26，34，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.762)(Ser8，Arg34，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.763)(Ser8，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.764)(Ser8，Phe31，Arg34，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.765)or(Ser8，Phe31，Arg34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.766)
13.根據權利要求11所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物是(Gly8，Aib35，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.8)(Gly8，Aib35，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.10)(Gly8，Aib24，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.11)(Gly8，Aib35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.28)(Gly8，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.34)(Gly8，Aib35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.59)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.117)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.332)(Gly8，Aib35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.333)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-Aec-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.383)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Ava37，Ado38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.334)(Gly8，Aib35，Arg26，34，A3p37，Ava38，Ado39)hGLP-1(7-39)NH2； (SEQ ID NO.335)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Aun37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.336)(Gly8，Aib17，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.337)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，D-Asp37，Ava38，Aun39)hGLP-1(7-39)NH2；(SEQ ID NO.338)(Gly8，Glu22，23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.339)(Gly8，Lys18，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.340)(Gly8，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.341)(Gly8，Lys33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.342)(Gly8，Lys18，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.343)(Gly8，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.344)(Gly8，β-Ala35，D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.345)(Gly8，Aib27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.346)(Gly8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.347)(Gly8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38，39)hGLP-1(7-39)NH2；(SEQ ID NO.348)(Gly8，Lys18，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.349)(Gly8，Lys27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.350)(Gly8，β-Ala35，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2；(SEQ ID NO.351)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.352)(Gly8，D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.353)(Gly8，β-Ala35，Arg37)hGLP-1(7-37)NH2；(SEQ ID NO.354)(Gly8，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.355)(Gly8，Aib35，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.356)(Gly8，Aib35，2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.357)(Gly8，Aib35，2-Nal28，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.358)(Gly8，Aib35，Arg26，34，2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.359)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.360)(Gly8，Aib35，2-Nal19，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.361)(Gly8，Aib35，2-Nal12，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.362)(Gly8，Aib35，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.99)(Gly8，Aib35，Arg34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.364)(Gly8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.365)(Gly8，β-Ala35，Ser37(O-癸酰基))hGLP1(7-37)-NH2； (SEQ ID NO.384)(Gly8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38，Lys39(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-39)NH2；(SEQ ID NO.367)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-37)NH2；(SEQ ID NO.368)(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-37)NH2；(SEQ ID NO.369)或(Gly8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十四烷基))hGLP-1(7-37)NH2；(SEQ ID NO.370)
14.根據權利要求12所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物是(Ser8，Aib35，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.392)(Ser8，Aib35，Glu23)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.394)(Ser8，Aib24，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.395)(Ser8，Aib35，Glu23，A6c32)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.412)(Ser8，Glu23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.418)(Ser8，Aib35，Arg26，34)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.443)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.501)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.716)(Ser8，Aib35，Lys25，Arg26，34，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)OH； (SEQ ID NO.717)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys36(Nε-Aec-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.757)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Ava37，Ado38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.718)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Asp37，Ava38，Ado39)hGLP-1(7-39)NH2； (SEQ ID NO.719)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Aun37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.720)(Ser8，Aib17，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.389)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，D-Asp37，Ava38，Aun39)hGLP-1(7-39)NH2；(SEQ ID NO.722)(Ser8，Glu22，23，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.723)(Ser8，Lys18，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.724)(Ser8，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.725)(Ser8，Lys33，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.726)(Ser8，Lys18，Leu27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.727)(Ser8，D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.728)(Ser8，β-Ala35，D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.729)(Ser8，Aib27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.730)(Ser8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.731)(Ser8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38，39)hGLP-1(7-39)NH2； (SEQ ID NO.732)(Ser8，Lys18，27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.733)(Ser8，Lys27，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.734)(Ser8，β-Ala35，Arg38)hGLP-1(7-38)NH2； (SEQ ID NO.735)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.736)(Ser8，D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.737)(Ser8，β-Ala35，Arg37)hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.738)(Ser8，Phe31，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.739)(Ser8，Aib35，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.740)(Ser8，Aib35，2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.741)(Ser8，Aib35，2-Nal28，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.742)(Ser8，Aib35，Arg26，34，2-Nal31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.743)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Phe31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.744)(Ser8，Aib35，2-Nal19，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.745)(Ser8，Aib35，2-Nal12，31)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.746)(Ser8，Aib35，Lys36(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.483)(Ser8，Aib35，Arg34，Lys26(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.748)(Ser8，Aib35，Arg26，34，Lys36(Nε-十二烷基))hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.749)(Ser8，β-Ala35，Ser37(O-十二烷基))hGLP1(7-37)-NH2； (SEQ ID NO.539)(Ser8，Aib27，β-Ala35，37，Arg38，Lys39(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-39)NH2； (SEQ ID NO.751)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-辛酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.752)(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-癸酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.753)或(Ser8，Arg26，34，β-Ala35，Lys37(Nε-十四烷酰基))hGLP-1(7-37)NH2； (SEQ ID NO.754)
15.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物是(Ser8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.767)(Abu8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.768)(Val8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.769)(β-Ala8，35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.770)(Abu8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.771)(Val8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.772)或(β-Ala8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.773)。
16.根據權利要求15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物是(Ser8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.767)(Abu8，β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2；(SEQ ID NO.768)或(Abu8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.771)。
17.根據權利要求16所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物是(Ser8，Aib35)hGLP-1(7-36)NH2； (SEQ ID NO.767)。
18.一種藥物組合物，包括有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
19.一種使患者的GLP-1受體引起激動劑作用的方法，所述方法包括以有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽向所述的患者給藥。
20.一種治療患者所患有的選自以下疾病的方法I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖癥、胰高血糖素瘤、氣管分泌性疾病、代謝性疾病、關節炎、骨質疏松癥、中樞神經系統疾病、再狹窄和神經變性疾病，所述的方法包括以有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽向所述患者給藥。
21.根據權利要求20所述的方法，其中，所述的疾病是I型糖尿病或II型糖尿病。
全文摘要
本發明涉及胰高血糖素樣肽－1的肽類似物、其藥學上可接受的鹽、采用該類類似物治療哺乳動物的方法，以及包括所述類似物的有用的藥物組合物。
文檔編號C07K14/605GK1750842SQ200480004658
公開日2006年3月22日 申請日期2004年2月17日 優先權日2003年2月19日
發明者董正欣 申請人:研究及應用科學協會股份有限公司