專利名稱：抗炎劑的十六烷基吡啶鎓鹽以及含有該鹽的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及抗炎劑的十六烷基吡啶鎓鹽以及含有該鹽的藥物組合物。
已知很多芳基乙酸和芳基丙酸及其與可藥用有機和無機堿的堿式加成鹽廣泛用作系統性和局部性的非甾類抗炎藥物(NSAIDs)。
大量文獻詳細記載了NSAIDs的療效。然而，在具有有用的治療活性的同時，還已知NSAIDs伴隨著各種不良的副作用，特別是當其系統性給藥時可能對胃粘膜產生副作用。因此，對于局部病癥，優選通過局部給藥。
最后，由于NSAIDs的酸形式幾乎不溶于水，因此已經開發出很多種與可藥用有機和無機堿形成的堿式加成鹽。
某些NSAIDs形式，從相對方便的角度而言是指具有水溶性的堿式加成鹽適合將其合并入供局部使用的藥物劑型中，例如凝膠劑、乳膏劑、香膏劑、眼藥水、漱口水、陰道洗液等。
另一方面，對于其它NSAIDs，如果不使用增溶劑例如醇類、表面活性劑等，其堿式加成鹽在水中的溶解性并不足以制備得到供局部使用的藥物劑型。
這樣的一種NSAIDs是雙氯芬酸(diclofenac)(2-(2，6-二氯苯胺基)苯基乙酸)。正如現有文獻中已知的那樣，唯一一種具有足夠的水溶性從而可以制備得到其供局部使用的藥物劑型的鹽是膽堿鹽(EP-A-0521393)。然而，這種鹽具有膽堿的典型缺陷，表現為具有令人不快的氣味和味道。因此，這些影響器官感覺的特性在用于局部治療口腔疾病的藥物劑型中尤其不利，例如漱口水和噴霧劑，其治療活性相應地越高，那么其滯留在粘膜中的時間就越長。
另外，還已知局部炎癥往往是因為細菌感染而持續很長時間或伴隨細菌感染同時出現或者還可能隨后需要進行手術治療。對于這兩種情形以及抗炎治療，為了治療或預防的目的，很有必要服用抗菌劑。
因此，應該制備一種供局部使用的藥物劑型，它含有兩種不同化合物的聯合物可完全溶于水中的NSAID堿式加成鹽、以及同樣可完全溶于水中的抗菌劑。然而，尋找到兩種除了具有上述理化性質、同時還具有最佳的抗菌活性譜的化合物，并且這兩種化合物還可以互相配伍從而獲得長時間保持穩定的藥物劑型絕非輕而易舉的事情。
現在已經發現，雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓(1-十六烷基吡啶鎓)鹽具有上述特性。
更令人驚喜地發現，雖然該鹽不能充分溶解于水中，但是在水存在下，它很容易合并入一定量的空氣而膨脹得到具有凝膠狀粘度的溶液/混懸液。這種性質在制備供局部用的藥物劑型中特別有利，這是因為不再需要加入粘性賦型劑。
另外，這種鹽還相對比較可口。
這種鹽為具有尖銳的熔點(52-55℃)的穩定結晶固體。
其在水存在下的穩定性實質上無限穩定，因此足以用于藥物用途。
因此，本發明一方面涉及式(I)的雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽 本發明另一方面涉及一種方法，它包括根據下述反應路線在適宜溶劑中制備雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽(I) (1)+XY
其中X是H或者無機或有機陽離子，以及Y是OH或鹵素，然后通過常規方法分離所得到的鹽(I)。
優選陽離子的實例是堿金屬。
在第一優選實施方案中，將雙氯芬酸的鈉鹽與十六烷基吡啶鎓氯化物反應。
在第二優選實施方案中，將雙氯芬酸(X＝H)與十六烷基吡啶鎓氫氧化物反應。
優選的溶劑是水。其它適宜溶劑的實例有脂族烴、芳族烴、酮、以及低分子量的鹵代烴。
優選該低分子量的脂族鹵代烴含有1-3個碳原子。更優選其選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、三氯乙烯和三氯丙烷。
通過常規方法例如相分離或溶劑蒸發分離由此形成的本發明的鹽(I)。
本發明又一方面涉及藥物組合物，它含有有效劑量的雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽(I)以及至少一種可藥用惰性成分。
優選將本發明的可藥用組合物制成適宜的劑型形式。
適宜的劑型實例有片劑、膠囊劑、包衣片劑、顆粒劑、溶液劑和口服糖漿劑；供局部給藥的霜劑、凝膠劑、軟膏劑、香膏劑、加藥牙膏、加藥硬膏劑、眼藥水、漱口水以及陰道洗液；供直腸給藥的栓劑、通過注射給藥的滅菌溶液劑、以及氣霧劑。
優選供局部給藥劑型。
該劑型還可以含有本領域熟知的其它常規成分，例如防腐劑、穩定劑、緩沖劑、用于調節滲透壓的鹽、甜味劑、乳化劑、著色劑、調味劑等。
特別優選為具有凝膠狀粘度的溶液劑或混懸劑。它們可以通過簡單地加入水而方便地制備得到。通常，本發明鹽和水的重量比例為1∶1至1∶15。有利地，還可以加入防腐劑和調味劑。根據本發明的具有凝膠狀粘度的混懸劑的特性之一在于不必加入粘性聚合物，例如聚硅氧烷、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、羧乙烯基聚合物等，而為了得到凝膠通常需要加入這些粘性聚合物。
如果特殊治療需要的話，本發明的藥物組合物可以含有同時服用是有用的其它藥理活性成分。
在本發明的藥物組合物中，雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽(I)的劑量可以在較寬范圍內變化，這取決于各種已知的因素，例如被治療疾病的類型、疾病的嚴重程度、患者體重、劑型、給藥方法以及每日服藥的次數。
當然，根據雙氯芬酸和十六烷基吡啶鎓在治療功能方面所具有的已知活性，本領域技術人員可以按照常識方便地確定該最佳劑量。
本發明藥物組合物的劑型可以根據藥劑師所熟知的各種方法制備，這些方法包括混合、制粒、壓制、溶出、滅菌等。
有利的是，本發明的藥物組合物可用于創傷學、靜脈學、牙口腔學、喉科學、耳科學、鼻科學、眼科學、泌尿學、婦科學、直腸病學、皮膚病學等領域。
下面的實例用于對本發明進行示例說明，而不是對其構成限制。
實施例1制備雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽(方法A)將預熱至60℃的十六烷基吡啶鎓氯化物單水合物(5.35g；14.94mmol)的水(60mL)溶液迅速逐滴加入至雙氯芬酸鈉(5.0g；15.72mmol)的水(50mL)溶液中，同時在60℃下攪拌。
在60℃下攪拌3小時候，冷卻溶液。形成兩相。收集下層的油相，同時水相用二氯甲烷(70mL)萃取。
將油相溶解于二氯甲烷(20mL)中，從而分離水相，將其棄去。
合并上述兩份有機相，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發至干。油性殘余物(8.87g)通過在冷異丙基醚(25mL)中研制凝固，得到熔點為52-55℃的結晶狀白色固體。
H2O(K.F.)；3.1％1H-NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝6.4Hz)，1.10-1.40(m，26H)，1.79-1.97(m，2H)，3.05(s，2H，H2O)，3.66(s，2H)，4.69(t，2H，J＝7.2Hz)，6.44(d，1H，J＝7.4Hz)，6.74-7.01(m，3H)，7.18(d，1H，J＝6.2Hz)，7.29(d，2H，J＝9.0Hz)，7.78-7.87(m，2H)，8.12-8.22(m，1H)，8.96(d，2H，J＝5.6Hz)，9.62(bs，1H)。
實施例2制備雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽(方法B)將雙氯芬酸鈉(3.18g；10mmol)和十六烷基吡啶鎓氯化物(3.40g；10mmol)一起在室溫下于二氯甲烷(40mL)中攪拌反應，直到交換反應基本上完全(大約30分鐘)。
通過減壓過濾除去所形成的氯化鈉之后，有機溶液用水(5mL)洗滌。從乳液中分離除去水，有機相用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘余物溶解于異丙基米中，在冷凍條件下靜置過夜。
通過過濾收集所形成的固體產物，并減壓干燥。
從而得到白色固體(5.4g)；m.p.52-55℃，波譜特征與實施例1中報道的相同。
實施例3供局部用的凝膠劑/混懸劑雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽 1.00g純化水 4.00g實施例4漱口水根據常規方法制備得到具有下述組成的溶液劑
雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽0.20g木糖醇10.0g苯甲酸鈉 1.00g天然香精 0.30g著色劑E1140.20g純化水適量至 100g實施例5加藥牙膏根據常規方法制備得到具有下述組成的牙膏雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽0.10g木糖醇5.00g單氟硼酸鈉0.15g天然香精 0.45g十二烷基硫酸鈉0.10g黃原膠10.0g著色劑E1310.20g純化水適量至 100g實施例6牙用凝膠劑根據常規方法制備得到具有下述組成的凝膠劑雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽1.00gKathomTM0.65g乙二胺四乙酸二鈉 0.10g聚乙氧化的氫化蓖麻油 6.00g泊洛沙姆TM40722.0g聚山梨醇酯6.00g氯化鈉0.50g
滅菌純化水適量至 100g實施例7直腸用香膏劑根據常規方法制備得到具有下述組成的花香膏雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽 0.50g苯佐卡因 1.00g液體石蠟 3.00g聚乙二醇(混合物) 50.0g白色凡士林油 10.0g丙二醇 10.0g滑石 5.00g滅菌純化水適量至 100g
權利要求
1.式(I)的雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽
2.根據權利要求1的雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽(I)，其特征在于其在52-55℃熔化。
3.一種方法，它包括根據下述反應路線在適宜溶劑中制備雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽(I) 其中X是H或者無機或有機陽離子，以及Y是OH或鹵素，然后通過常規方法分離所得到的鹽(I)。
4.根據權利要求3的方法，其特征在于X是堿金屬。
5.根據權利要求3的方法，其特征在于Y是Cl。
6.根據權利要求3的方法，其特征在于所述溶劑是水。
7.根據權利要求3的方法，其特征在于所述溶劑是低分子量的鹵代烴。
8.根據權利要求7的方法，其特征在于所述鹵代烴含有1-3個碳原子。
9.根據權利要求8的方法，其特征在于所述鹵代烴選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、三氯乙烯和三氯丙烷。
10.藥物組合物，其特征在于它含有有效劑量的雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽(I)以及至少一種可藥用惰性成分。
11.根據權利要求10的藥物組合物，其特征在于所述雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽(I)在52-55℃熔化。
全文摘要
雙氯芬酸的十六烷基吡啶鎓鹽。
文檔編號C07C211/63GK1745061SQ200480003068
公開日2006年3月8日 申請日期2004年2月12日 優先權日2003年2月14日
發明者G·皮費里 申請人:方濟各安吉利克化學聯合股份有限公司