氰基鄰氨基苯甲酰胺殺蟲劑的制作方法

專利名稱：氰基鄰氨基苯甲酰胺殺蟲劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及適于農學和非農學用途，包括以下所列的那些用途的某些鄰氨基苯甲酰胺、其N-氧化物、鹽和組合物，以及使用它們在農學和非農學環境中防治無脊椎動物害蟲的方法。
背景技術：
無脊椎動物害蟲的防治在實現高種植效率中極為重要。無脊椎動物害蟲對生長和貯存的農作物的損害會引起生產率的顯著降低，并因此導致消費者的花費增加。在林業、溫室作物、觀賞植物、苗圃作物、貯藏食物和纖維產品、家畜、家用品(household)和公眾和動物健康中的無脊椎動物害蟲防治也是重要的。用于這些目的的許多產品是可商購的，但是仍然需要更有效、低成本、低毒性、對環境安全或具有不同作用方式的新化合物。
WO 01/070671公開了式i的N-酰基鄰氨基苯甲酸衍生物作為殺節肢動物劑 其中，A和B獨立地為O或S；J是任選被取代的苯環、5-或6-員雜芳環、萘基環系統或芳族8-、9-或10-員稠合雜雙環系統；R1和R3獨立地為H或任選被取代的C1-C6烷基；R2是H或C1-C6烷基；每個R4獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、鹵素或CN；并且n為1至4。

發明內容
本發明涉及式I的化合物、其N-氧化物或其鹽， 其中R1為Me、Cl、Br或F；R2為F、Cl、Br、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基；R3為F、Cl或Br；R4為H；C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基、C3-C4炔基、C3-C5環烷基或C4-C6環烷基烷基，它們各自任選被選自下組的一個取代基取代鹵素、CN、SMe、S(O)Me、S(O)2Me和OMe；R5為H或Me；R6為H、F或Cl；且R7為H、F或Cl。
本發明還涉及用于防治無脊椎動物害蟲的組合物，其包含生物學有效量的式I的化合物和至少一種選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑的附加組分，以及任選的有效量的至少一種附加生物學活性化合物或活性劑。
本發明還涉及用于防治無脊椎動物害蟲的方法，其包括使該無脊椎動物害蟲或其環境與生物學有效量的式I的化合物(如作為本文所述的組合物)接觸。本發明還涉及用于防治無脊椎動物害蟲的方法，其包括使該無脊椎動物害蟲或其環境與生物學有效量的組合物接觸，所述組合物包含生物學有效量的式I的化合物和至少一種選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑的附加組分，所述組合物任選進一步包含有效量的至少一種附加生物學活性化合物或活性劑。
本發明進一步涉及噴霧組合物，其包含式I的化合物和拋射劑，本發明還涉及餌料組合物，其包含式I的化合物、一種或多種食物材料、任選的誘蟲劑和任選的濕潤劑。本發明還涉及用于防治無脊椎動物害蟲的裝置，其包含所述餌料組合物和適于接收該餌料組合物的外殼，其中該外殼具有至少一個開孔，其大小允許該無脊椎動物害蟲通過該開孔，使該無脊椎動物害蟲可以從該外殼以外的位置接近該餌料組合物，并且其中該外殼進一步適于放在該無脊椎動物害蟲可能或已知的活動場所中或附近。
具體實施例方式
在以上敘述中，單獨使用或者在復合詞，如“烷硫基”或“鹵烷基”中使用的術語“烷基”包括直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基或不同的丁基異構體。單獨使用或者在復合詞，如“鹵烷氧基”中使用的術語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。此外，當用于復合詞，如“鹵烷基”或“鹵烷氧基”中時，所述烷基或烷氧基可以部分或全部被可以相同或不同的鹵原子取代。“鹵烷基”的實例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。“鹵烷氧基”的實例包括CF3O、HCF2O、CCl3CH2O、HCF2CH2CH2O和CF3CH2O。
本領域技術人員會理解，因為氮需要存在孤對電子來氧化成氧化物，所以不是所有含氮雜環都可以形成N-氧化物；本領域技術人員會了解能夠形成N-氧化物的那些含氮雜環。本領域技術人員還會理解，叔胺可以形成N-氧化物。用于制備雜環和叔胺的N-氧化物的合成方法對于本領域技術人員是非常熟知的，包括用諸如過乙酸和間氯過苯甲酸(MCPBA)的過氧酸、過氧化氫、諸如叔丁基氫過氧化物的烷基氫過氧化物、過硼酸鈉和諸如二甲基二環氧乙烷(dimethydioxirane)的二環氧乙烷來氧化雜環和叔胺。這些用于制備N-氧化物的方法已經在文獻中得到了詳細的描述和綜述，舉例來說參閱T.L.Gilchrist in Comprehensive Organic Synthesis，Vol.7，pp748-750，S.V.Ley，Ed.，Pergamon Press；M.Tisler和B.Stanovnik inComprehensive Heterocyclic Chemistry，vol.3，pp 18-20，A.J.Boulton和A.McKillop，Eds.，Pergamon Press；M.R.Grimmett和B.R.T.Keenein Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.43，pp 149-161，A.R.Katritzky，Ed.，Academic Press；M.Tisler和B.Stanovnik in Advancesin Heterocyclic Chemistry，vol.9，pp 285-291，A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk in Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.22，pp 390-392，A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press。
本發明的化合物可以作為一種或多種立體異構體存在。各種立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體和幾何異構體。本領域技術人員會理解，當一種立體異構體相對于其它立體異構體而言濃度大時，或者當其與其它立體異構體分離時，可能更有活性和/或可能表現出有利的作用。另外，本領域技術人員知道如何分離、富集和/或選擇性地制備所述立體異構體。因此，本發明包括選自式I、其N-氧化物和鹽的化合物。本發明的化合物可以作為立體異構體的混合物、單個立體異構體或者作為旋光形式存在。
本發明的化合物的鹽包括與無機或有機酸，如氫溴酸、鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、草酸、丙酸、水楊酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸的酸加成鹽。在本發明的組合物和方法中，本發明的化合物的鹽優選適于本文描述的農學和/或非農學用途。
重要的是式I的化合物，其中R4為H或C1-C4烷基，其任選被選自CN、SMe和OMe的一個取代基取代；R5為H或Me；R6為H；且R7為H。
由于成本、容易合成和/或生物學有效性的原因，優選的化合物是優選1.式1的化合物，其中R1為Me或Cl；R2為Cl、Br、CF3、OCF2H、OCF3或OCH2CF3；且R4為H、Me、Et、i-Pr、t-Bu、CH2CN、CH(Me)CH2SMe或C(Me)2CH2SMe。
優選2.優選1的化合物，其中R2為Cl、Br、CF3或OCH2CF3；R4為H、Me、Et或i-Pr；且R5為H。
重要的是優選1和優選2的化合物，其中R6為H；且R7為H。
優選的本發明的組合物為包含以上優選的化合物的組合物。優選的使用方法為涉及以上優選的化合物的方法。
式I的化合物可以通過一種或多種以下如路線1-20所述的方法及變體來制備。除非另有說明，以下式1-24的化合物中R1、R2、R3、R4和R5的定義如以上在發明內容中所定義。
式I的化合物可以通過式2的苯并噁嗪酮與式HNR4R5的胺的反應來制備，如路線1所示。該反應可以以純物質進行，或者在多種適宜的溶劑中進行，所述溶劑包括四氫呋喃、乙醚、二噁烷、甲苯、二氯甲烷和氯仿，最佳溫度為室溫至溶劑的回流溫度。化學文獻中詳細報道了苯并噁嗪酮與胺的一般反應生成鄰氨基苯甲酰胺。苯并噁嗪酮化學的綜述參閱Jakobsen等人，Biorganic and Medicinal Chemistry2000，8，2095-2103，該文獻引入本文作參考。還參閱G.M.Coppola，J.Heterocyclic Chemistry 1999，36，563-588。
路線1 式1的化合物還可由式3的鹵代鄰氨基苯甲酰二胺(haloanthranilic diamide)(其中X為鹵素，優選碘或溴)通過路線2所示的偶聯方法來制備。任選地在存在或不存在合適的鈀催化劑[例如四(三苯基膦)鈀(O)或二氯二(三苯基膦)鈀(II)]并且任選地在存在或不存在金屬鹵化物(例如碘化亞銅、碘化鋅或碘化鉀)的情況下，在合適的溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，任選在室溫到溶劑回流范圍內的溫度下，式3的化合物和金屬氰化物(例如氰化亞銅、氰化鋅或氰化鉀)反應，獲得式1的化合物。當鈀催化劑用于偶聯反應時，合適的溶劑也可以是四氫呋喃或二噁烷。
路線2 式2的氰基苯并噁嗪酮可通過路線3描述的方法制備。，式4的鹵代苯并噁嗪酮(其中X為鹵素，優選碘或溴)和金屬氰化物用與以上路線2描述相似的偶聯方法(任選地存在或不存在鈀催化劑并且任選地存在或不存在金屬鹵化物)反應，獲得式2的化合物。
路線3 式2的氰基苯并噁嗪酮也可通過路線4描述的方法經式5的吡唑羧酸和式6的氰基鄰氨基苯甲酸偶聯來制備。這一反應包括在叔胺如三乙胺或吡啶存在下甲磺酰氯加成至式5的吡唑羧酸，接著進行式6的氰基鄰氨基苯甲酸加成，接著進行叔胺和甲磺酰氯的第二次加成。
路線4 路線5描述了式2的苯并噁嗪酮的另一制備方法，其包括式7的靛紅酸酐與式8的吡唑酰基氯的偶聯。適于該反應的溶劑有如吡啶或吡啶/乙腈。式8的酰基氯可以從式5的相應的酸通過已知方法如亞硫酰二氯或草酰氯氯化獲得。
路線5 如路線6中所示，式3的鹵代鄰氨基苯甲酰二胺可通過其中X為鹵素的式4的苯并噁嗪酮和式HNR4R5的胺用與以上路線1相似的方法反應來制備。這一反應的條件與路線1中描述的條件相似。
路線6 如路線7中所示，式4的鹵代苯并噁嗪酮(其中X為鹵素)可通過式5的吡啶基吡唑羧酸和式9的鹵代鄰氨基苯甲酸(其中X為鹵素)通過與以上路線4描述相似的方法直接偶聯來制備。這一反應包括在叔胺如三乙胺或吡啶存在下甲磺酰氯加成至式5的吡唑羧酸，接著進行式9的鹵代鄰氨基苯甲酸加成，接著進行叔胺和甲磺酰氯的第二次加成。這一方法一般獲得良好的苯并惡嗪酮收率。
路線7 如路線8中所示，式4的鹵代苯并噁嗪酮也可經式10的靛紅酸酐(其中X為鹵素)與式8的吡唑酰基氯通過與以上路線5描述相似的方法偶聯來制備。
路線8 式6的氰基鄰氨基苯甲酸可如路線9所述從鹵代鄰氨基苯甲酸制備。式9的鹵代鄰氨基苯甲酸(其中X為鹵素)與金屬氰化物用與以上路線2所述相同的偶聯方法(任選地存在或不存在鈀催化劑并且任選地存在或不存在金屬鹵化物)反應，獲得式6的化合物。
路線9 如路線10中所示，式7的氰基靛紅酸酐可由式6的氰基鄰氨基苯甲酸通過與光氣(或光氣等價物如三光氣)或氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸甲酯)在合適溶劑如甲苯或四氫呋喃中反應來制備。
路線10 如路線11中所示，式9的鹵代鄰氨基苯甲酸可通過式11的未取代的鄰氨基苯甲酸和N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)或N-碘代琥珀酰亞胺(NIS)在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中分別直接鹵化，產生式9的相應的鹵素取代的酸。
路線11 如路線12中所示，式10的鹵代靛紅酸酐可從式9的鹵代鄰氨基苯甲酸通過和光氣(或光氣等價物如三光氣)或氯甲酸烷基酯如氯甲酸甲酯在合適的溶劑如甲苯或四氫呋喃中反應來制備。
路線12 式5的吡啶基吡唑羧酸可通過路線13中描述的方法制備。吡唑12和式13的2-鹵代吡啶在合適的堿如碳酸鉀的存在下，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中反應，獲得1-吡啶基吡唑14的良好收率，其具有對于理想的區域化學的專一性。用二異丙基酰胺鋰(LDA)進行14的金屬化，接著用二氧化碳使鋰鹽驟冷，獲得式5的吡唑羧酸。
路線13 其中R2為CF3、Cl或Br的起始吡唑12為已知化合物。其中R2為CF3的吡唑12可通過文獻方法(J.Fluorine Chem.1991，53(1)，61-70)制備。其中R2為Cl或Br的吡唑12也可通過文獻方法(H Reimlinger和A.Van Overstraeten，Chem Ber.1996，99(10)，3350-7)制備。路線14描述了制備其中R2為Cl或Br的12的有用的另一方法。氨磺酰吡唑15與正丁基鋰進行金屬化，接著用六氯乙烷(R2為Cl)或1，2-二溴-四氯乙烷(R2為Br)進行陰離子的直接鹵化，獲得鹵化的衍生物16(其中R2為Cl或Br)。在室溫下用三氟乙酸(TFA)除去氨磺酰基可以進行得很徹底，并且以良好收率獲得吡唑12，其中R2分別為Cl或Br。
路線14 作為路線13描述的方法的替代方法，其中R2為CF3的式5的吡唑羧酸也可通過路線15描述的方法制備。式17的化合物(其中R8為C1-C4烷基)在用酸如乙酸中和后，與合適的堿在合適的有機溶劑中反應，獲得式18的環化產物。
路線15 合適的堿可以為，例如但不限于，氫化鈉、叔丁醇鉀、dimsyl鈉(CH3S(O)CH2-Na+)、堿金屬(如鋰、鈉或鉀)碳酸鹽或氫氧化物、四烷基(如甲基、乙基或丁基)銨氟化物或氫氧化物或2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氫-1，3，2-diazaphosphonine。合適的有機溶劑可以是，例如但不限于，丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。環化反應通常在約0至約120℃的溫度范圍內進行。溶劑、堿、溫度和加入時間的影響都是相互依賴的，反應條件的選擇對減少副產物形成是重要的。優選的堿為叔丁基氟化銨。
式18的化合物脫水獲得式19的化合物，接著羧酸酯官能團水解成羧酸，獲得式5的化合物。通過用催化量的合適的酸處理來實現脫水。這一催化酸可以是，例如但不限于，硫酸。一般用有機溶劑進行反應。本領域技術人員會認識到，脫水反應可在多種溶劑，例如乙酸中，在約0至200℃的溫度范圍內，優選在約0至100℃的溫度范圍內進行。式19的羧酸酯可通過多種方法轉化成式5的羧酸，所述方法包括在無水條件下的親核裂解或包括使用酸或堿的水解方法(參見T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，pp.224-269，方法綜述)。對于路線15的方法，優選堿催化的水解方法。合適的堿包括堿金屬(如鋰、鈉或鉀)氫氧化物。例如，可將酯溶解在水和醇如乙醇的混合物中。當用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理時，酯被皂化，獲得羧酸的鈉鹽或鉀鹽。用強酸，如鹽酸或硫酸酸化，獲得式5的羧酸。
其中R2為CF3的式17的化合物可通過路線16描述的方法制備。用式CH3COR2的酮在溶劑如水、甲醇或乙酸中處理式20的肼化合物，獲得式21的腙。
路線16 其中R2為CF3，而R8為C1-C4烷基本領域技術人員會認識到，這一反應可能需要通過任選的酸進行催化，并且取決于式21的腙的分子取代模式，還可能需要升溫。式21的腙和氯草酸烷基酯在合適的有機溶劑例如但不限于二氯甲烷或四氫呋喃中在除酸劑如三乙胺存在下反應，獲得式17的化合物。反應通常在約0至100℃的溫度下進行。式20的肼化合物可通過標準方法，如通過式13的相應的鹵代吡啶和肼反應來制備。
作為路線13所述的方法的替代方法，其中R2為Cl或Br的式5的吡唑羧酸也可通過路線17描述的方法制備。式22的化合物任選地在酸存在下氧化，獲得R2為Cl或Br的式19的化合物。羧酸酯官能團水解成羧酸，獲得式5的化合物。
路線17 其中R8為C1-C4烷基用于將式22的化合物轉化成式19的化合物的氧化劑可以是過氧化氫、有機過氧化物、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸銨、一過硫酸鉀(例如Oxone)或高錳酸鉀。為了獲得徹底轉化，應該使用相對于式22的化合物的至少一當量氧化劑，優選使用約1當量至約2當量。這一氧化一般在溶劑存在下進行。溶劑可以是醚，如四氫呋喃、p-二噁烷等，有機酯，如乙酸乙酯、碳酸二甲酯等，或極性非質子有機溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。適用于氧化步驟的酸包括無機酸，如硫酸、磷酸等，有機酸，如乙酸、苯甲酸等。可使用1-5當量酸。優選的氧化劑為過硫酸鉀，并且氧化優選在硫酸存在下進行。可通過將式22的化合物在期望的溶劑，以及酸(如果使用的話)中混合進行反應。接著以方便的速率加入氧化劑。為了獲得合理的反應時間來完成反應，反應溫度通常在約0℃的低溫至溶劑沸點之間變化。適于將式19的酯轉化成式5的羧酸的方法已在路線15中得到了描述。
其中R2為鹵素而R8為C1-C4烷基的式22的化合物可如路線18中所示由式23的相應的化合物制備。
路線18 其中R8為C1-C4烷基通常在溶劑存在下，用鹵化試劑處理式23的化合物，獲得式22的相應的鹵代化合物。可使用的鹵化試劑包括磷鹵氧化物、磷三鹵化物、磷五鹵化物、亞硫酰二氯、二鹵代三烷基正膦、二鹵代二苯基正膦、草酰氯和光氣。優選磷鹵氧化物和磷五鹵化物。為了獲得徹底轉化，應該使用相對于式23的化合物的至少0.33當量磷鹵氧化物，優選使用約0.33至1.2當量。為了獲得徹底轉化，應該使用相對于式23的化合物的至少0.20當量磷五鹵化物，優選使用約0.20至1.0當量。用于這一鹵化的典型溶劑包括鹵代烷，如二氯甲烷、氯仿、氯丁烷等，芳族溶劑，如苯、二甲苯、氯苯等，醚，如四氫呋喃、p-二噁烷、乙醚等，以及極性非質子溶劑，如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。任選地可加入有機堿，如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。催化劑如N，N-二甲基甲酰胺的加入也是任選的。優選的方法中溶劑為已腈，且不存在堿。一般當使用乙腈溶劑時，既不需要堿也不需要催化劑。優選的方法通過將式23的化合物在乙腈中混合來進行。接著在方便的時間內加入鹵化試劑，接著將混合物保持在期望的溫度下直至反應結束。反應溫度一般在20℃至乙腈的沸點溫度之間，而反應時間一般少于2小時。接著用無機堿如碳酸氫鈉、氫氧化鈉等或有機堿如乙酸鈉中和反應物。可通過本領域技術人員已知的方法，包括結晶、萃取和蒸餾來分離式22的期望的產物。
或者，其中R2為Br或Cl的式22的化合物可通過分別用溴化氫或氯化氫處理其中R2為不同的鹵素(例如對于制備其中R2為Br的式22而言為Cl)或磺酸酯基如對甲苯磺酸酯、苯磺酸酯和甲磺酸酯的式22的相應的化合物來制備。通過這一方法，式22的化合物上R2鹵素或磺酸酯取代基分別被來自溴化氫或氯化氫的Br或Cl取代。反應在合適的溶劑如二溴甲烷、二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯或乙腈中進行。反應可以在大氣壓下或接近大氣壓或超過大氣壓的加壓容器中進行。鹵化試劑可以氣體的形式加入含有式23的化合物和溶劑的反應混合物中。當式22的起始化合物中的R2為鹵素如Cl時，反應優選以噴射或其它合適的手段除去反應產生的鹵化氫的方式進行。或者，可以首先將鹵化試劑溶解在其高度可溶的惰性溶劑(如乙酸)中，然后與純的或在溶液中的式23的化合物接觸。反應可在約0-100℃之間進行，最方便地在接近室溫(例如約10-40℃)，更優選在約20-30℃之間。路易斯酸催化劑(如用于制備其中R2為Br的式22的三溴化鋁)的加入可促進反應。式22的產物通過本領域技術人員已知的常規方法，包括萃取、蒸餾和結晶進行分離。
其中R2為磺酸酯基的式22的起始化合物可由式23的相應化合物通過標準方法，如用磺酰氯(例如對甲苯磺酰氯)和堿如叔胺(例如三乙胺)在合適的溶劑如二氯甲烷中處理來制備。
作為路線13所述的方法的替代方法，其中R2為鹵烷氧基的式5的吡唑羧酸也可通過路線19描述的方法制備。將式23的化合物氧化成式24的化合物。用于這一氧化的反應條件如路線17中將式22的化合物轉化成式19的化合物所用的條件。
路線19 其中R2為鹵烷氧基，而R8為C1-C4烷基式24的中間體接著通過與合適的鹵烷化劑如鹵烷基鹵或鹵烷基磺酸酯反應而烷基化形成式19的化合物(其中R2為鹵烷氧基)。反應在至少一當量堿的存在下進行。合適的堿包括無機堿，如堿金屬(如鋰、鈉或鉀)碳酸鹽、氫氧化物和氫化物，或有機堿，如三乙胺、二異丙基乙胺和1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯。反應一般在溶劑中進行，溶劑可包括醇，如甲醇和乙醇，鹵代烷，如二氯甲烷，芳族溶劑，如苯、甲苯和氯苯，醚，如四氫呋喃，極性非質子溶劑，如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。醇和極性非質子溶劑優選與無機堿一起使用。碳酸鉀作為堿及N，N-二甲基甲酰胺或乙腈作為溶劑是優選的。反應一般在0-150℃之間進行，最通常在室溫至100℃之間進行。接著可通過如路線15中描述將式19的化合物轉化成式5的化合物的方法將式24的酯轉化成式5的羧酸。
式23的化合物可從式20的化合物如路線20描述來制備。在該方法中，使式20的肼化合物與式25的化合物(可使用其富馬酸酯或馬來酸酯或它們的混合物)在堿和溶劑存在下反應。
路線20 其中R8為C1-C4烷基路線20中所用的堿通常為金屬醇鹽，如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰等。可使用極性質子和極性非質子有機溶劑，如醇、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。優選的溶劑為醇，如甲醇和乙醇。特別優選醇與構成富馬酸酯或馬來酸酯和醇鹽堿的醇相同。反應通常通過在溶劑中混合式20的化合物和堿來進行。可將混合物加熱或冷卻至期望的溫度，并在一段時間內加入式25的化合物。通常反應溫度在0℃至所用溶劑的沸點之間。為了提高溶劑的沸點，可以在大于大氣壓的壓力下進行反應。溫度在約30-90℃之間通常是優選的。接著可通過加入有機酸如乙酸等，或無機酸如鹽酸、硫酸等來酸化反應物。可以通過本領域技術人員已知的方法如結晶、萃取或蒸餾分離式23的期望的產物。
應認識到，以上所述用于制備式1的化合物的一些試劑和反應條件可能與中間體中存在的某些官能團不相容。在這些情況下，將保護/脫保護步驟或官能團互相轉換引入合成中將有助于獲得期望的產物。保護基的使用和選擇對于化學合成領域的技術人員而言將是清楚的(例如參閱T.W.，Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，2nded.；WileyNew York，1991)。本領域技術人員會認識到，在某些情況中，如任何單個機理中描述引入給定試劑后，可能需要實施沒有詳細描述的附加路線合成步驟來完成式I的化合物的合成。本領域技術人員還會認識到，可能需要以不同于所示的特定順序的順序實施在上述路線中所述的步驟的組合來制備式I的化合物。
不用進一步詳細描述，相信本領域技術人員使用前面的說明可以最大程度地使用本發明。因此，以下實施例只是說明性的，而不以任何方式限制本發明的內容。以下實施例中的步驟闡明整個合成轉化中每一步驟的過程，并且每一步驟的原料不一定通過在其它實施例或步驟中描述的特定制備過程制備。除了對于色譜溶劑混合物而言或者另作說明以外，百分比均為重量百分比。除非另有說明，色譜溶劑混合物的份數和百分比指體積份和體積百分比。1H NMR譜是從四甲基硅烷向低場以ppm為單位報道的；“s”是單峰，“d”是雙峰，“t”是三重峰，“q”是四重峰，“m”是多重峰，“dd”是兩個雙峰，“dt”是兩個三重峰，“brs”是寬的單峰。
實施例11-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-(氨基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備步驟A2-氨基-3-甲基-5-碘苯甲酸的制備向2-氨基-3-甲基苯甲酸(Aldrich，5g，33mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亞胺(7.8g，34.7mmol)，并將反應混合物懸浮在75℃油浴中過夜。移開加熱器，然后將反應混合物緩慢傾入冰水(100mL)中，以沉淀淺灰色固體。過濾固體并用水洗滌四次，然后放置在70℃的真空爐中干燥過夜。分離期望的淺灰色固體中間體(8.8g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.86(d，1H)，7.44(d，1H)，2.08(s，3H)。
步驟B3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶的制備向2，3-二氯吡啶(99.0g，0.67mol)和3-(三氟甲基)-吡唑(83g，0.61mol)在N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中的混合物中加入碳酸鉀(166.0g，1.2mol)，接著將反應物在48小時內加熱到110-125℃。將反應物冷卻至100℃，并通過Celite硅藻土助濾劑過濾以除去固體。通過在常壓下蒸餾除去N，N-二甲基甲酰胺和過量的二氯吡啶。在減壓(沸點139-141℃，7mm)下蒸餾，獲得113.4g期望的亮黃色油狀物中間體。
1H NMR(CDCl3)δ8.45(d，1H)，8.15(s，1H)，7.93(d，1H)，7.36(t，1H)，6.78(s，1H)。
步驟C1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸的制備在-75℃下，向3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶(即步驟B的吡唑產物)(105.0g，425mmol)在無水四氫呋喃(700mL)中的溶液中經套管加入-30℃的二異丙基酰胺鋰(425mmol)在無水四氫呋喃(300mL)中的溶液。將深紅色溶液攪拌15分鐘，此后于-63℃下鼓入二氧化碳，直到溶液變成淡黃色并且放熱停止。將反應物再攪拌20分鐘，接著用水(20mL)終止反應。在減壓下除去溶劑，并使反應混合物在乙醚和0.5N氫氧化鈉水溶液之間分配。用乙醚洗滌水萃取液(3x)，過濾通過Celite硅藻土助濾劑以除去殘余固體，接著酸化至pH約為4，此時形成橙色油狀物。劇烈攪拌水混合物并再加入酸使pH降低到2.5-3。橙色油狀物凝結成粒狀固體，過濾之，接連用水和1N鹽酸洗滌，于50℃下真空干燥，獲得130g標題化合物白色固體。來自另一相似過程的操作的產物在175-176℃下熔化。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.76(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.60(d，1H)。
步驟D2-[1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-6-碘-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制備在-5℃下，向甲磺酰氯(2.91mL，37.74mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中逐滴加入1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(即步驟C的羧酸產物)(10.0g，34.31mmol)和三乙胺(4.78mL，34.31mmol)在乙腈(50mL)中的混合物。然后在整個連續試劑加入期間將反應溫度維持在0℃。在攪拌20分鐘后，加入2-氨基-3-甲基-5-碘苯甲酸(即步驟A的產物)(9.51g，34.31mmol)，并且繼續再攪拌10分鐘。然后逐滴加入三乙胺(9.56mL，68.62mmol)在乙腈(15mL)中的溶液，并將反應混合物攪拌30分鐘，接著加入甲磺酰氯(2.91mL，37.74mmol)。然后使反應混合物暖至室溫，并攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑，通過硅膠色譜純化殘余物，獲得8.53g標題化合物黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.59(dd，1H)，8.35(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.49(m，2H)，1.79(s，3H)。
步驟E2-[1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-6-氰基-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制備在室溫下，向2-[1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-6-碘-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(即步驟D的苯并噁嗪酮產物)(500mg，0.94mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中依次加入碘化銅(I)(180mg，0.094mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(5.4mg，0.047mmol)和氰化銅(I)(420mg，4.7mmol)。將反應混合物加熱回流過夜后，再加入氰化銅(I)(420mg，4.7mmol)、碘化銅(I)(107mg，0.56mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(325mg，0.28mmol)，并繼續回流1小時。反應混合物顏色變黑，此時硅膠薄層色譜證實反應結束。接著用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，并過濾通過Celite，接著用10％碳酸氫鈉水溶液洗滌三次，并用鹽水洗滌一次。干燥有機萃取液(MgSO4)，并且在減壓下濃縮，獲得410mg標題化合物黃色固體粗產物。
1H NMR(CDCl3)δ8.59(dd，1H)，8.33(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.95(d，1H)，7.56(m，2H)，1.88(s，3H)。
步驟F1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-(氨基羰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備在室溫下，向2-[1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-6-氰基-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(即步驟E的氰基苯并噁嗪酮產物)(200mg，0.46mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中逐滴加入氫氧化銨(0.5mL，12.8mmol)。接著將反應混合物攪拌5分鐘，此時硅膠薄層色譜證實反應結束。在減壓下蒸發四氫呋喃溶劑，通過硅膠色譜純化殘余固體，獲得620mg標題化合物，即本發明的化合物固體，熔點為200-202℃。
1H NMR(CDCl3)δ10.65(s，1H)，8.43(dd，1H)，7.9(dd，1H)，7.67(s，1H)，7.63(s，1H)，7.45(m，1H)，7.25(s，1H)，6.21(bs，1H)，5.75(bs，1H)，2.26(s，3H)。
實施例21-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備步驟A1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-碘-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向2-[1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-6-碘-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(即實施例1，步驟D的苯并噁嗪酮產物)(500mg，0.94mmol)在四氫呋喃(15mL)中的溶液中逐滴加入甲胺(在THF中的0.2M溶液，1.4mL，2.8mmol)，并將反應混合物攪拌3小時，此時硅膠薄層色譜證實反應結束。在減壓下蒸發四氫呋喃溶劑，通過硅膠色譜純化殘余固體，獲得400mg標題化合物黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.25(s，1H)，8.45(dd，1H)，7.85(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.50(s，1H)，7.46(s，1H)，7.40(m，1H)，6.15(d，1H)，2.93(d，3H)，2.12(s，3H)。
步驟B1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備在室溫下，向1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-碘-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(即步驟A的diamide產物)(410mg，0.72mmol)在四氫呋喃(8mL)中的溶液中依次加入碘化銅(I)(24mg，0.126mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(70mg，0.060mmol)和氰化銅(I)(640mg，7.2mmol)。將反應混合物加熱回流4.5小時。硅膠薄層色譜證實反應結束。接著用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，并過濾通過Celite，接著用10％碳酸氫鈉水溶液洗滌三次，并用鹽水洗滌一次。干燥有機萃取液(MgSO4)，并且在減壓下濃縮，通過硅膠色譜純化殘余物，獲得114mg標題化合物，本發明的化合物白色固體，熔點為214-216℃。
1H NMR(CDCl3)δ10.70(s，1H)，8.46(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.57(s，2H)，7.45(m，1H)，7.31(s，1H)，6.35(d，1H)，2.98(d，3H)，2.24(s，3H)。
實施例33-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備步驟A3-氯-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺的制備在-78℃下，向N，N-二甲基氨磺酰吡唑(188.0g，1.07mol)在無水四氫呋喃(1500mL)中的溶液中逐滴加入正丁基鋰(472mL，1.18mol)在己烷中的2.5M溶液，同時維持溫度低于-65℃。加完后，將反應混合物在-78℃下再維持45分鐘，此后逐滴加入六氯乙烷(279g，1.18mol)在四氫呋喃(120mL)中的溶液。將反應混合物在-78℃下維持1小時，暖至-20℃，接著用水(1L)終止反應。用二氯甲烷萃取反應混合物(4×500mL)；干燥有機萃取液(MgSO4)并濃縮。通過硅膠色譜用二氯甲烷作為洗脫劑進一步純化粗產物，獲得160g標題化合物黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，6.33(s，1H)，3.07(d，6H)。
步驟B3-氯吡唑的制備向三氟乙酸(290mL)中逐滴加入3-氯-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(即步驟A的氯吡唑產物)(160g)，將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著在減壓下濃縮。將殘余物收集(take up)在己烷中，濾除不溶的固體，并濃縮己烷，獲得粗產物油狀物。通過硅膠色譜用乙醚/己烷(40∶60)作為洗脫劑進一步純化粗產物，獲得64.44g標題化合物黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ6.39(s，1H)，7.66(s，1H)，9.6(br s，1H)。
步驟C3-氯-2-(3-氯-1H-吡唑基-1-基)吡啶的制備向2，3-二氯吡啶(92.60g，0.629mol)和3-氯吡唑(即步驟B的產物)(64.44g，0.629mol)在N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中的混合物中加入碳酸鉀(147.78g，1.06mol)，接著將反應混合物加熱至100℃，持續36小時。將反應混合物冷卻至室溫，并緩慢傾入冰水中。過濾沉淀的固體并用水洗滌。將固體濾餅收集在乙酸乙酯中，用硫酸鎂干燥，并濃縮。用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑對粗產物固體進行硅膠色譜分離，獲得39.75g標題化合物白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ6.43(s，1H)，7.26(m，1H)，7.90(d，1H)，8.09(s，1H)，8.41(d，1H)。
步驟D3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸的制備在-78℃下，向3-氯-2-(3-氯-1H-吡唑基-1-基)吡啶(即步驟C的吡唑產物)(39.75g，186mmol)在無水四氫呋喃(400mL)中的溶液中逐滴加入二異丙基酰胺鋰(93mL，186mmol)在四氫呋喃中的2.0M溶液。將二氧化碳鼓入琥珀色溶液中，持續14分鐘，此后溶液變成淺棕黃色。用1N氫氧化鈉水溶液調節反應物為堿性，并用乙醚萃取(2×500mL)。用6N鹽酸酸化水萃取液，接著用乙酸乙酯萃取(3×500mL)。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯萃取液，并濃縮，獲得42.96g標題產物乳白色固體。來自相同過程的另一操作的產物在198-199℃下熔解。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.99(s，1H)，7.45(m，1H)，7.93(d，1H)，8.51(d，1H)。
步驟E2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-碘-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制備在0℃下，向甲磺酰氯(0.63mL，8.13mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中逐滴加入3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(即步驟D的羧酸產物)(2.0g，7.75mmol)和三乙胺(1.08mL，7.75mmol)在乙腈(5mL)中的混合物。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。接著加入2-氨基-3-甲基-5-碘苯甲酸(即實施例1，步驟A的產物)(2.14g，7.75mmol)，并繼續再攪拌5分鐘。接著逐滴加入三乙胺(2.17mL，15.15mmol)在乙腈(5mL)中的溶液，同時保持溫度低于5℃。將反應混合物在0℃下攪拌40分鐘，接著加入甲磺酰氯(0.63mL，8.13mmol)。接著將反應混合物暖至室溫并攪拌過夜。接著用水(50mL)稀釋反應混合物，并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。依次用10％碳酸氫鈉水溶液(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌合并的乙酸乙酯萃取液，干燥(MgSO4)并濃縮，獲得3.18g標題化合物黃色固體粗產物。
1H NMR(CDCl3)δ8.55(dd，1H)，8.33(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.45(m，1H)，7.16(s，1H)，1.77(s，3H)。
步驟F2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氰基-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制備在室溫下，向2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-碘-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(即步驟E的苯并噁嗪酮產物)(600mg，1.2mmol)在四氫呋喃(15mL)中的溶液中依次加入碘化銅(I)(137mg，0.72mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(416mg，0.36mmol)和氰化銅(I)(860mg，9.6mmol)。接著將反應混合物加熱回流過夜。反應物顏色變成黑色，此時硅膠薄層色譜證實反應結束。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應物，并過濾通過Celite，接著用10％碳酸氫鈉水溶液洗滌三次，并用鹽水洗滌一次。干燥有機萃取液(MgSO4)，并在減壓下濃縮，獲得397mg標題化合物黃色固體粗產物。
1H NMR(CDCl3)δ8.50(q，1H)，8.22(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.45(m，1H)，7.15(s，1H)，1.79(s，3H)。
步驟G3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-(甲氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氰基-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(即步驟F的氰基苯并噁嗪酮產物)(100mg，0.25mmol)在四氫呋喃(15mL)中的溶液中逐滴加入甲胺(在四氫呋喃中的2.0M溶液，0.5mL，1.0mmol)，并將反應混合物攪拌5分鐘，此時硅膠薄層色譜證實反應結束。在減壓下蒸發四氫呋喃溶劑，通過硅膠色譜純化殘余固體，獲得標題化合物，本發明的化合物白色固體(52mg)，它在高于140℃的熔點測定器中分解。
1H NMR(CDCl3)δ10.55(s，1H)，8.45(dd，1H)，7.85(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.40(m，1H)，6.97(d，1H)，6.30(d，1H)，2.98(d，3H)，2.24(d，3H)。
實施例43-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-(氨基羰基)苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備在室溫下，向2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氰基-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(即實施例3，步驟F的氰基苯并噁嗪酮產物)(100mg，0.25mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中逐滴加入氫氧化銨(0.5mL，12.8mmol)。接著將反應混合物攪拌5分鐘，此時硅膠薄層色譜證實反應結束。在減壓下蒸發四氫呋喃溶劑，通過硅膠色譜純化殘余固體，獲得55mg標題化合物，本發明的化合物白色固體(52mg)，它在高于255°℃的熔點測定器中分解。
1H NMR(CDCl3)δ10.50(s，1H)，8.45(dd，1H)，7.85(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.61(s，1H)，7.41(m，1H)，6.95(s，1H)，6.25(bs，1H)，5.75(bs，1H)，2.52(s，3H)。
實施例53-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備步驟A3-溴-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺的制備在-78℃下，向N，N-二甲基氨磺酰吡唑(44.0g，0.251mol)在無水四氫呋喃(500mL)中的溶液中逐滴加入正丁基鋰溶液(2.5M，在己烷中，105.5mL，0.264mol)，同時維持溫度低于-60℃。加入過程中形成粘稠固體。加完后，將反應混合物再放置15分鐘，此后逐滴加入1，2-二溴-四氯乙烷(90g，0.276mol)在四氫呋喃(150mL)中的溶液，同時維持溫度低于-70℃。反應混合物變成澄清的橙色；再繼續攪拌15分鐘。移去-78℃浴，用水(600mL)終止反應。用二氯甲烷萃取反應混合物(4x)，用硫酸鎂干燥有機萃取液，并濃縮。通過硅膠色譜用二氯甲烷-己烷(50∶50)作為洗脫劑進一步純化粗產物，獲得57.04g標題產物澄清無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ3.07(d，6H)，6.44(m，1H)，7.62(m，1H)。
步驟B3-溴吡唑的制備向三氟乙酸(70mL)中緩慢加入3-溴-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(即步驟A的溴吡唑產物)(57.04g)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在減壓下濃縮。將殘余物收集在己烷中，濾除不溶的固體，蒸發己烷，獲得粗產物油狀物。通過硅膠色譜用乙酸乙酯/二氯甲烷(10∶90)作為洗脫劑進一步純化粗產物，獲得油狀物。將該油狀物收集在二氯甲烷中，用碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取(3x)，用硫酸鎂干燥，并濃縮，獲得25.9g標題產物白色固體，m.p.61-64℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.37(d，1H)，7.59(d，1H)，12.4(br s，1H)。
步驟C2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶的制備向2，3-二氯吡啶(27.4g，185mmol)和3-溴吡唑(即步驟B的產物)(25.4g，176mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(88mL)中的混合物中加入碳酸鉀(48.6g，352mmol)，并將反應混合物加熱到125℃，持續18小時。將反應混合物冷卻至室溫，并緩慢傾入冰水(800mL)中。形成沉淀。將沉淀的固體攪拌1.5小時，過濾并用水洗滌(2×100mL)。將固體濾餅收集在二氯甲烷中，并依次用水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。接著用硫酸鎂干燥有機萃取液，并濃縮，獲得39.9g粉色固體。將粗產物懸浮在己烷中，并劇烈攪拌1小時。過濾固體，用己烷洗滌，并干燥，獲得標題產物乳白色粉末(30.4g)，NMR測定的純度＞94％。該物質可不進一步純化而用于步驟D中。
1H NMR(CDCl3)δ6.52(s，1H)，7.30(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.05(s，1H)，8.43(d，1H)。
步驟D3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸的制備在-76℃下，向2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶(即步驟C的吡唑產物)(30.4g，118mmol)在無水四氫呋喃(250mL)中的溶液中逐滴加入二異丙基酰胺鋰(118mmol)在四氫呋喃中的溶液，加入速率使反應溫度維持低于-71℃。將反應混合物在-76℃下攪拌15分鐘，接著鼓入二氧化碳，持續10分鐘，使溫度暖至-57℃。使反應混合物暖至-20℃，并用水終止反應。濃縮反應混合物，并接著收集在水(1L)和乙醚(500mL)中，接著加入氫氧化鈉水溶液(1N，20mL)。用乙醚洗滌水萃取液，并用鹽酸酸化。過濾沉淀的固體，用水洗滌，并干燥，獲得27.7g標題產物褐色固體。來自相同過程的另一操作的產物在200-201℃下熔解。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.25(s，1H)，7.68(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.56(d，1H)。
步驟E2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-碘-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制備在0℃下，向甲磺酰氯(0.54mL，6.94mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中逐滴加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(即步驟D的羧酸產物)(2.0g，6.6mmol)和三乙胺(0.92mL，6.6mmol)在乙腈(5mL)中的混合物。然后將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。接著加入2-氨基-3-甲基-5-碘苯甲酸(即實施例1，步驟A的產物)(1.8g，6.6mmol)，繼續再攪拌5分鐘。然后逐滴加入三乙胺(1.85mL，13.2mmol)在乙腈(5mL)中的溶液，同時保持溫度低于5℃。將反應混合物在0℃下攪拌40分鐘，然后加入甲磺酰氯(0.54mL，6.94mmol)。然后使反應混合物暖至室溫并攪拌過夜。然后用水(50mL)稀釋反應混合物，并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。依次用10％碳酸氫鈉水溶液(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌合并的乙酸乙酯萃取液，干燥(MgSO4)并濃縮，獲得2.24g標題產物黃色固體粗產物。
1H NMR(CDCl3)δ8.55(dd，1H)，8.33(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.85(s，1H)，7.45(m，1H)，7.25(s，1H)，1.77(s，3H)。
步驟F2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氰基-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制備在室溫下，向2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-碘-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(即步驟E的苯并噁嗪酮產物)(600mg，1.1mmol)在四氫呋喃(15mL)中的溶液中依次加入碘化銅(I)(126mg，0.66mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(382mg，0.33mmol)和氰化銅(I)(800mg，8.8mmol)。然后將反應混合物加熱回流過夜。反應物顏色變成黑色，此時硅膠薄層色譜證實反應結束。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，并過濾通過Celite，接著用10％碳酸氫鈉溶液洗滌三次，并用鹽水洗滌一次。干燥有機萃取液(MgSO4)，并在減壓下濃縮，獲得440mg標題化合物黃色固體粗產物。
1H NMR(CDCl3)δ8.55(m，1H)，8.31(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.73(s，1H)，7.51(m，1H)，7.31(s，1H)，1.86(s，3H)。
步驟G3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-(甲氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氰基-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(即步驟F的氰基苯并噁嗪酮產物)(100mg，0.22mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中逐滴加入甲胺(在THF中的2.0M溶液，0.5mL，1.0mmol)，并將反應混合物攪拌5分鐘，此時硅膠薄層色譜證實反應結束。在減壓下蒸發四氫呋喃溶劑，通過硅膠色譜純化殘余固體，獲得標題化合物，本發明的化合物白色固體(41mg)，它在高于180℃的熔點測定器中分解。
1H NMR(CDCl3)δ10.55(s，1H)，8.45(dd，1H)，7.85(dd，1H)，7.57(s，2H)，7.37(m，1H)，7.05(s，1H)，6.30(d，1H)，2.98(d，3H)，2.24(s，3H)。
實施例63-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-(氨基羰基)苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備在室溫下，向2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氰基-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(即實施例5，步驟F的氰基苯并噁嗪酮產物)(100mg，0.22mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中逐滴加入氫氧化銨(0.5mL，12.8mmol)。然后將反應混合物攪拌5分鐘，此時硅膠薄層色譜證實反應結束。在減壓下蒸發四氫呋喃溶劑，通過硅膠色譜純化殘余固體，獲得標題化合物，本發明的化合物白色固體(36mg)，其熔點高于255℃。
1H NMR(CDCl3)δ10.52(s，1H)，8.45(dd，1H)，7.85(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40(m，1H)，7.05(s，1H)，6.20(bs，1H)，5.75(bs，1H)，2.25(s，3H)。
實施例73-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-氯-4-氰基-6-[(甲氧基)羰基]苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備步驟A2-氨基-3-氯-5-碘苯甲酸的制備向2-氨基-3-氯苯甲酸(Aldrich，5g，29.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亞胺(5.8g，26mmol)，并將反應混合物在60℃下加熱過夜。移開加熱器，然后將反應混合物緩慢傾入冰水(100mL)中以沉淀淺棕色固體。過濾固體并用水洗滌四次，然后放置在70℃的真空爐中干燥過夜。分離期望的淺棕色固體中間體(7.2g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d，1H)，7.76(t，1H)。
步驟B8-氯-2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-碘-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制備在0℃下，向甲磺酰氯(0.31mL，4.07mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中逐滴加入3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(即實施例3，步驟D的羧酸產物)(1.0g，3.87mmol)和三乙胺(0.54mL，3.87mmol)在乙腈(5mL)中的混合物。然后將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。然后加入2-氨基-3-氯-5-碘苯甲酸(即步驟A的產物)(1.15g，3.87mmol)，繼續再攪拌5分鐘。然后逐滴加入三乙胺(1.08mL，7.74mmol)在乙腈(5mL)中的溶液，同時保持溫度低于5℃。將反應混合物在0℃下攪拌40分鐘，接著加入甲磺酰氯(0.31mL，4.07mmol)。然后使反應混合物暖至室溫并攪拌過夜。然后用水(50mL)稀釋反應混合物，并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。依次用10％碳酸氫鈉水溶液(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌合并的乙酸乙酯萃取液，干燥(MgSO4)并在減壓下濃縮。通過硅膠色譜純化殘余固體，獲得575mg標題化合物黃色固體粗產物。
1H NMR(CDCl3)δ8.55(q，1H)，8.39(d，1H)，8.04(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.45(m，1H)，7.19(s，1H)。
步驟C8-氯-2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氰基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制備在室溫下，向8-氯-2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-碘-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(即步驟B的苯并噁嗪酮產物)(575mg，1.1mmol)在四氫呋喃(15mL)中的溶液中依次加入碘化銅(I)(840mg，0.44mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(255mg，0.22mmol)和氰化銅(I)(500mg，5.5mmol)。然后將反應混合物加熱回流過夜。反應物顏色變成黑色，此時硅膠薄層色譜證實反應結束。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應物，并過濾通過Celite，然后用10％碳酸氫鈉水溶液洗滌三次，并用鹽水洗滌一次。干燥有機萃取液(MgSO4)，并在減壓下濃縮，獲得375mg標題化合物黃色固體粗產物。
1H NMR(CDCl3)δ8.55(q，1H)，8.36(d，1H)，7.95(m，2H)，7.5(m，1H)。
步驟D3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-氯-4-氰基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向8-氯-2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氰基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(即步驟C的氰基苯并噁嗪酮產物)(187mg，0.446mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中逐滴加入甲胺(在THF中的2.0M溶液，0.5mL，1.0mmol)，并將反應混合物攪拌5分鐘，此時硅膠薄層色譜證實反應結束。在減壓下蒸發四氫呋喃溶劑，通過硅膠色譜純化殘余固體，獲得49mg標題化合物，本發明的化合物白色固體，其在197-200℃下熔解。
1H NMR(CDCl3)δ10.05(bs，1H)，8.45(q，1H)，7.85(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.59(d，1H)，7.38(m，1H)，7.02(s，1H)，6.35(d，1H)，2.94(d，3H)。
通過本文描述的方法和本領域公知的方法，可以制備以下表1的化合物。在表中使用下列縮寫t意為叔，s意為仲，n意為正，i意為異，Me意為甲基，Et是乙基，Pr是丙基，i-Pr是異丙基，Bu是丁基，而CN是氰基。
表1





表2


表3



配制品/效用本發明的化合物一般作為包含液體稀釋劑、固體稀釋劑或表面活性劑至少之一的與農學或非農學適宜的載體的配制品或組合物使用。選擇該配制品或組合物組分，使之與有效成分的物理性質、施用方式和環境因素，如土壤類型、濕度和溫度相容。有用的配制品包括液體如溶液劑(包括可乳化的濃縮物)、混懸劑、乳劑(包括微乳和/或懸乳(suspoemulsions))等，它們可以任選被濃縮成凝膠。有用的配制品進一步包括固體如藥粉(dusts)、散劑、顆粒劑、丸劑、片劑、膜劑等，它們可以是水分散性的(“可濕性的”)或水溶性的。可以將有效成分(微)膠囊化并進一步形成混懸劑或固體配制品；或者可以將有效成分的整個配制品膠囊化(或“包衣”)。膠囊化可以控制或延遲有效成分的釋放。可噴霧的配制品可以在適宜的介質中提供，使用的噴霧體積為每公頃約一百至幾百升。高強度組合物主要用作進一步配制的中間體。
配方通常含有有效量的有效成分、稀釋劑和表面活性劑，大約在如下范圍內，它們總和為100重量％。


典型的固體稀釋劑在Watkins等人，Handbook of Insecticide DustDiluents and Carriers，2ndEd.，Dorland Books，Caldwell，New Jersey中有描述。典型的液體稀釋劑在Marsden，Solvents Guide，2ndEd.，Interscience，New York，1950中有描述。McCutcheon’s Detergents andEmulsifiers Annual，Allured Publ.Corp.，Ridgewood，New Jersey，以及Sisely和Wood，Encyclopedia of Surface Active Agents，ChemicalPubl.Co.，Inc.，New York，1964列出了表面活性劑和推薦的用途。所有配制品都可以含有少量添加劑以減少泡沫、結塊、腐蝕、微生物生長等，或者含有增稠劑以增加粘度。
舉例來說，表面活性劑包括聚乙氧基化醇、聚乙氧基化烷基酚、聚乙氧基化脫水山梨糖醇脂肪酸酯、二烷基磺基琥珀酸酯、烷基硫酸酯、烷基苯磺酸酯、有機硅、N，N-二烷基牛磺酸鹽、木質素磺酸鹽、萘磺酸鹽甲醛縮合物、聚羧酸鹽和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物。舉例來說，固體稀釋劑包括諸如膨潤土、蒙脫石、硅鎂土和高嶺土的粘土、淀粉、糖、二氧化硅、滑石、硅藻土、尿素、碳酸鈣、碳酸鈉和碳酸氫鈉以及硫酸鈉。舉例來說，液體稀釋劑包括水、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-烷基吡咯烷酮、乙二醇、聚丙二醇、石蠟、烷基苯、烷基萘、橄欖油、蓖麻油、亞麻籽油、桐油、芝麻油、玉米油、花生油、棉籽油、大豆油、菜籽油和椰子油、脂肪酸酯、諸如環己酮、2-庚酮、異佛樂酮和4-羥基-4-甲基-2-戊酮的酮類，以及諸如甲醇、環己醇、十二烷基醇和四氫呋喃醇的醇類。
溶液劑，包括可乳化的濃縮物，可以簡單地通過混合各組分來制備。藥粉和散劑可以通過混合，并且通常在錘式粉碎機或流能磨中進行研磨而制備。混懸劑通常通過濕磨而制備；舉例來說，參見U.S.3,060,084。顆粒劑和丸劑可以通過將活性物質噴在預制成的顆粒載體上或者通過團聚技術來制備。參見Browning，“Agglomeration”，Chemical Engineering，1967年12月4日，pp 147-48；Perry’s ChemicalEngineer’s Handbook，4thEd.，McGraw-Hill，New York，1963，pp 8-57和下述的，以及PCT公開WO 91/13546。丸劑的制備如U.S.4,172,714中所描述。水分散性和水溶性顆粒劑可以根據U.S.4,144,050、U.S.3,920,442和DE 3,246,493所教導而制備。片劑可以根據U.S.5,180,587、U.S.5,232,701和U.S.5,208,030所教導而制備。膜劑可以根據GB 2,095,558和U.S.3,299,566所教導而制備。
有關配制技術的更多信息，參見T.S.Woods，“The Formulator’sToolbox-Product Forms for Modem Agriculture”，in PesticideChemistry and Bioscience，The Food-Environment Challenge，T.Brooks和T.R.Roberts，Eds.，Proceedings of the 9thInternational Congress onPesticide Chemistry，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，1999，pp.120-133。另外參見U.S.3,235,361，第6欄第16行至第7欄第19行及實施例10-41；U.S.3,309,192，第5欄第43行至第7欄第62行及實施例8、12、15、39、41、52、53、58、132、138-140、162-164、166、167和169-182；U.S.2,891,855，第3欄第66行至第5欄第17行及實施例1-4；Klingman，Weed Control as a Science，John Wiley andSons，Inc.，New York，1961，pp 81-96；以及Hance等人，Weed ControlHandbook，8thEd.，Blackwell Scientific Publications，Oxford，1989。
在以下實施例中，所有百分比均以重量計，并且所有配制品都用常規方法制備。化合物號指索引表A中的化合物。
實施例A可濕性散劑化合物165.0％十二烷基酚聚乙二醇醚 2.0％木質素磺酸鈉 4.0％硅鋁酸鈉 6.0％蒙脫石(煅燒的)23.0％實施例B顆粒劑化合物110.0％硅鎂土顆粒(低揮發物，0.71/0.30mm；90.0％U.S.S.No.25-50篩)實施例C擠壓丸化合物125.0％無水硫酸鈉10.0％粗木質素磺酸鈣5.0％烷基萘磺酸鈉 1.0％鈣/鎂膨潤土 59.0％實施例D可乳化的濃縮物化合物120.0％油溶性磺酸鹽和聚氧乙烯醚的混合物 10.0％異佛樂酮 70.0％實施例E顆粒劑化合物 10.5％纖維素 2.5％乳糖 4.0％
玉米粉 93.％本發明的化合物的特征在于有利的代謝和/或土壤殘留模式，并且表現出防治廣譜農學和非農學無脊椎動物害蟲的活性。本發明的化合物的特征還在于植物中有利的葉和/或土壤施用系統性(systemicity)，表現出易位從而保護葉和不與包含本發明的化合物的殺蟲組合物直接接觸的其它植物部分。(在本發明公開的上下文中，“無脊椎動物害蟲防治”指抑制無脊椎動物害蟲發育(包括致死性)，所述抑制導致攝食或由害蟲引起的其他損害或傷害顯著減少；相關的表述定義類似。)如本發明公開中所稱，術語“無脊椎動物害蟲”包括作為害蟲具有經濟重要性的節肢類、腹足類和線蟲類。術語“節肢類”包括昆蟲、螨、蜘蛛、蝎、蜈蚣、百足蟲、鼠婦和綜合綱(symphylans)。術語“腹足類”包括蝸牛、蛞蝓和其他有柱腹足目。術語“線蟲類”包括所有蠕蟲，如蛔蟲、犬心絲蟲，以及植食性線蟲(線蟲綱)、吸蟲(吸蟲綱(Tematoda))、棘頭蟲綱和絳蟲(多節絳蟲亞綱)。本領域技術人員會認識到，并非所有的化合物對所有的害蟲有相同的效力。本發明的化合物對具有經濟重要性的農學和非農學害蟲表現出活性。術語“農學”指大田作物，如食物和纖維的生產，并且包括谷類作物(例如小麥、燕麥、大麥、黑麥、稻、玉蜀黍)、大豆、蔬菜作物(例如萵苣、卷心菜、番茄、豆)、馬鈴薯、甘薯、葡萄、棉，以及木本果樹(例如仁果類、核果類和柑桔類水果)。術語“非農學”指其他的園藝作物(例如不在田間生長的森林、溫室、苗圃或觀賞植物)、草皮(商用、高爾夫球、住宅、娛樂等等)、木制品、公共衛生(人)和動物健康、家用和商用結構、家用品，以及貯存的產品應用或害蟲。由于無脊椎動物害蟲防治譜和經濟上的重要性，通過防治無脊椎動物害蟲保護棉、玉蜀黍、大豆、稻、蔬菜作物、馬鈴薯、甘薯、葡萄和木本果樹農作物(不受由無脊椎動物害蟲導致的損害或傷害)是本發明的優選實施方案。農學或非農學害蟲包括鱗翅目幼蟲，如夜蛾科的栗蠶蛾幼蟲、切根蟲、尺蠖和heliothines(例如草地粘蟲(Spodoptera fugiperda J.E.Smith)、甜菜夜蛾(Spodoptera exigua Hübner)、小地蠶(Agrotis ipilonHufnagel)、粉紋夜蛾(Trichoplusia ni Hübner)、菸夜蛾(Heliothisvirescens Fabricius))；螟蛾科的蛀蟲、鞘蛾、結網毛蟲、coneworms、菜青蟲(cabbageworms)和雕葉蟲(例如玉米螟(Ostrinia nubilalisHübne)、臍橙螟(Amyelois transitella Walker)、玉米根草螟(Crambuscaliginosellus Clemens)、蒼螟(Herpetogramma licarsisalis Walker))；卷蛾科的卷葉蟲、卷葉蛾、種子蠕蟲(seed worms)和果實蠕蟲(fruit worms)(例如蘋果蠹蛾(Cydia pomonella Linnaeus))、葡萄小食心蟲(Endopizaviteana Clemens)、梨小食心蟲(Grapholita molesta Busck))；以及許多其他具有經濟重要性的鱗翅目(例如小菜蛾(Plutella xylostellaLinnaeus)、棉紅鈴蟲(Pectinophora gossypiella Saunders)、舞毒蛾(Lymantria dispar Linnaeus))；蟑螂目的幼蟲和成蟲，包括Blattellidae和蜚蠊科的蟑螂(例如東方蜚蠊(Blatta orientalis Linnaeus)、亞洲蜚蠊(Blatella asahinai Mizukubo)、德國蜚蠊(Blattella germanica Linnaeus)、褐帶鯡蠊(Supella longipalpa Fabricius)、美洲栗(Periplaneta americanaLinnaeus)、褐色大蠊(Periplaneta brunnea Burmeister)、馬德拉蜚蠊(Leucophaea Maderae Fabricius))；鞘翅目的攝葉幼蟲和成蟲，包括長角象蟲科、豆象科和象蟲科的象鼻蟲(例如棉鈴象鼻蟲(Anthonomusgrandis Boheman)、稻水象蟲(Lissorhoptrus oryzophilus Kuschel)、谷象鼻蟲(Sitophilus granarius Linnaeus)、米象鼻蟲(Sitophilus oryzaeLinnaeus))；葉甲科的跳甲、黃守瓜、食蟲(rootworms)、葉甲、薯蟲和潛葉蟲(例如馬鈴薯甲蟲(Leptinotarsa decemlineata Say)、玉米根葉甲(Diabrotica virgifera LeConte))；Scaribaeidae的金龜子和其他甲蟲(例如日本麗金龜(Popillia japonica Newman)和歐金龜(Rhizotrogusmajalis Razoumowsky))；幼蛀蟲科的地毯甲蟲；叩頭甲科的金針蟲；棘脛小蠹科的小蠹和擬步甲科的粉甲蟲。另外，農學和非農學害蟲包括革翅目的成蟲和幼蟲，包括球螋科的蠼螋(例如歐洲蠼螋(Forficulaauricularia Linnaeus)、黑蠼螋(Chelisoches morio Fabricius))；半翅目和同翅目的成蟲和幼蟲，如盲蝽科的盲蝽、蟬科的蟬、大葉蟬科的葉蟬(例如Empoasca spp.)、蠟蟬科和飛虱科的飛虱、角蟬科的角蟬、木虱科的木虱、粉虱科的粉虱、蚜科的蚜蟲、根瘤蚜科的根瘤蚜、粉蚧科的粉蚧、蚧科、盾蚧科和綿蚧科的介殼蟲(scales)、網蝽科的網蝽、蝽科的蝽象、長蝽科的麥長蝽(例如Blissus spp.)和其他Lygaeidae科的實蝽、沫蟬科的沫蟬、緣蝽科的南瓜緣蝽，以及紅蝽科的紅椿和棉紅蝽。作為農學和非農學害蟲還包括螨目的成蟲和幼蟲，如葉螨科的蛛螨和紅蜘蛛(例如歐洲紅蜘蛛(Panonychus ulmi Koch)、紅蜘蛛(Tetranychus urticae Koch)、McDaniel螨(Tetranychus mcdanieliMcGregor))、毛足蛛科(Tenuipalpidae)的flat mite(例如桔短須螨(Brevipalpus lewisi McGregor))、癭螨科的桔葉刺癭螨和bud mites，以及其他攝葉螨和在人和動物健康方面重要的螨，即Epidermoptidae科的粉螨、蠕螨科的毛囊蠕形螨、Glycyphagidae科的干酪螨；硬蜱目的蜱(例如鹿蜱(Ixodes scapulars Say)、澳大利亞麻痹蜱(Ixodesholocyclus Neumann)、美洲犬蜱(Dermacentor variabilis Say)、美洲花蜱(Amblyomma americanum Linnaeus)和Psoroptidae、蒲螨科和疥螨科的痂螨和疥螨；直翅目的成蟲和幼蟲，包括蚱蜢、蝗蟲和蟋蟀(例如遷徙蚱蜢(例如Melanoplus sanguinipes Fabricius、M.differentialisThomas)、美洲蚱蜢(例如Schistocerca americana Drury)、沙漠蝗(Schistocerca gregaria Forskal)、遷徙蝗蟲(Locusta migratoriaLinnaeus)、灌木蝗蟲(Zonocerus spp.)、家蟋蟀(Acheta domesticusLinnaeus)、螻蛄(Gryllotalpa spp.))；雙翅目的成蟲和幼蟲，包括潛葉蟲、蠓、果蠅(實蠅科)、瑞典桿蠅(例如Oscinella.frit Linnaeus)、土壤蛆(soil maggots)、房屋蠅(例如Musca domestica Linnaeus)、較小房屋蠅(例如Fannia canicularis Linnaeus，F.femoralis Stein)、廄螫蠅(例如Stomoxys calcitrans Linnaeus)、面蠅、螫蠅、blow蠅(例如Chrysomyaspp.、Phormia spp.)，以及其他蠅狀飛行害蟲、馬虻(例如Tabanus spp.)、膚蠅類幼蟲(例如Gastrophilus spp.、Oestrus spp.)、牛皮蠅(例如Hypoderma spp.)、鹿虻(例如Chrysops spp.)、羊蜱蠅(例如Melophagusovinus Linnaeus)及其他Brachycera、蚊子(例如Aedes spp.、Anophelesspp.、Culex spp.)、墨蚊(例如Prosimulium spp.、Simulium spp.)、蠓、毛蠓、sciarids，以及其他長角亞目；纓翅目的成蟲和幼蟲，包括蔥薊馬(Thrips tabaci Lindeman)、花薊馬(Frankliniella spp.)和其他攝葉薊馬；膜翅目的昆蟲害蟲，包括螞蟻(例如銹色大黑蟻(Camponotusferrugineus Fabricius)、黑木蟻(Camponotus pennsylvanicus De Geer)、廚蟻(Monomorium pharaonis Linnaeus)、小火蟻(Wasmanniaauropunctata Roger)、火蟻(Solenopsis geminate Fabricius)、外引紅火蟻(Solenopsis invicta Buren)、阿根廷蟻(Iridomyrmex humilis Mayr)、家褐蟻(Paratrechina longicornis Latreille)、鋪道蟻(Tetramoriumcaespitum Linnaeus)、玉米田蟻(Lasius alienus Frster)、香家蟻(Tapinoma sessile Say)、蜜蜂(包括木蜂)、大胡蜂、胡蜂、黃蜂和葉蜂(Neodiprion spp.、Cephus spp.)；等翅目昆蟲害蟲，包括東方地下白蟻(Reticulitermes flavipes Kollar)、西方犀白蟻(Reticulitermes hesperusBanks)、臺灣家白蟻(Coptotermes formosanus Shiraki)、西印度干木白蟻(incistermes immigrans Snyder)和其他具有經濟重要性的白蟻；纓尾亞目的昆蟲害蟲，如蠹蟲(Lepisma saccharina Linnaeus)和家衣魚(Thermobia domestica Packard)；禽虱目的昆蟲害蟲，包括頭虱(Pediculus humanus capitis De Geer)、體虱(Pediculus humanus humanusLinnaeus)、雞體虱(Menacanthus stramineus Nitszch)、狗羽虱(Trichodectes canis De Geer)、雞姬虱(Goniocotes gallinae De Geer)、羊體虱(Bovicola ovis Schrank)、短鼻牛虱(Haematopinus eurysternusNitzsch)、長鼻牛虱(Linognathus vituli Linnaeus)以及其他攻擊人和動物的吸和咀嚼寄生虱；Siphonoptera目的昆蟲害蟲，包括東方鼠蚤(Xenopsylla cheopis Rothschild)、貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felisBouche)、狗櫛頭蚤(Ctenocephalides canis Curtis)、母雞跳蚤(Ceratophyllus gallinae Schrank)、禽毒蚤(Echidnophaga gallinaceaWestwood)、人蚤(Pulex irritans Linnaeus)和其他困擾哺乳動物和鳥類的蚤。所涵蓋的其他無脊椎動物害蟲包括蜘蛛目的蜘蛛，如褐皮花蛛(Loxosceles reclusa Gertsch & Mulaik)和黑寡婦毒蛛(Latrodectusmactans Fabricius)，以及Scutigeromorpha目的蜈蚣，如家蚰蜒(Scutigera coleoptrata Linnaeus)。本發明的化合物還對線蟲綱、多節絳蟲亞綱、吸蟲綱和棘頭蟲綱的成員，包括圓線蟲目(Strongylida)、蛔總目(Ascaridida)、尖尾目(Oxyurida)、小桿目、旋尾目和嘴刺目的具有經濟重要性的成員具有活性，例如但不限于具有經濟重要性的農學昆蟲(即根結線蟲(Meloidogyne)屬的根癌線蟲、短體線蟲(Pratylenchus)屬的根斑線蟲、毛刺線蟲屬(Trichodorus)的粗短根線蟲等)，以及動物和人健康害蟲(即所有具有經濟重要性的吸蟲、絳蟲和蛔蟲，如馬中的Strongylus vulgaris、狗中的Toxocara canis、羊中的Haemonchus contortus、狗中的Dirofilaria immitis Leidy、馬中的Anoplocephala perfoliata、反芻動物中的Fasciola hepatica Linnaeus等)。
本發明的化合物對以下害蟲具有特別高的活性鱗翅目(例如棉葉波紋夜蛾(Alabama argillacea Hübner)、果黃卷蛾(Archipsargyrospila Walker)、歐洲卷蛾(A.rosana Linnaeus)和其他黃卷蛾(Archips)種、二化螟(Chilo suppressalis Walker)、稻縱卷葉螟(Cnaphalocrosis medinalis Guenee)、玉米根草螟(Crambuscaliginosellus Clemens)、早熟禾草螟(Crambus teterrellus Zincken)、蘋果蠹蛾(Cydia pomonella Linnaeus)、鼎點金剛鉆(Earias insulanaBoisduval)、埃及金剛鉆(Earias vittella Fabricius)、美國螟蛉蟲(Helicoverpa armigera Hübner)、玉米穗蛾(Helicoverpa zea Boddie)、菸夜蛾(Heliothis virescens Fabricius)、蒼螟(Herpetogramma licarsisalisWalker)、葡萄小食心蟲(Lobesia botrana Denis & Schiffermüller)、棉紅鈴蟲(Pectinophora gossypiella Saunders)、桔細潛蛾(Phyllocnistiscitrella Stainton)、大菜粉蝶(Pieris brassicae Linnaeus)、小菜粉蝶(Pierisrapae Linnaeus)、小菜蛾(Plutella xylostella Linnaeus)、甜菜夜蛾(Spodoptera exigua Hübner)、斜紋夜蛾(Spodoptera litura Fabricius)、草地粘蟲(Spodoptera frugiperda J.E.Smith)、粉紋夜蛾(Trichoplusia niHübner)和tomato leafminer(Tuta absoluta Meyrick))。本發明的化合物對同翅目的成員也具有商業上重要的活性，所述同翅目包括豌豆蚜(Acyrthisiphon pisum Harris)、豇豆蚜(Aphis craccivora Koch)、蠶豆蚜(Aphis fabae Scopoli)、棉蚜(Aphis gossypii Glover)、蘋蚜(Aphis pomi DeGeer)、銹線菊蚜(Aphis spiraecola Patch)、指頂花無網蚜(Aulacorthumsolani Kaltenbach)、草莓中瘤釘毛蚜(Chaetosiphon fragaefoliiCockerell)、俄羅斯麥長管蚜(Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko)、車前圓尾蚜(Dysaphis plantaginea Paaserini)、蘋綿蚜(Eriosomalanigerum Hausmann)、桃大尾蚜(Hyalopterus pruni Geoffroy)、蕪菁蚜(Lipaphis erysimi Kaltenbach)、谷蚜(Metopolophium dirrhodumWalker)、馬鈴薯長管蚜(Macrosipum euphorbiae Thomas)、桃蚜(Myzuspersicae Sulzer)、萵苣衲長管蚜(Nasonovia ribisnigri Mosley)、根蚜和葡糖根疣蚜(Pemphigus spp.)、玉米蚜(Rhopalosiphum maidis Fitch)、bird cherry-oat aphid(Rhopalosiphum padi Linnaeus)、麥二叉蚜(Schizaphis graminum Rondani)、麥長管蚜(Sitobion avenae Fabricius)、苜蓿斑蚜(Therioaphis maculata Buckton)、桔聲蚜(Toxoptera aurantiiBoyer de Fonscolombe)和熱帶桔二岔蚜(Toxoptera citricida Kirkaldy)；球蚜(Adelges spp)；美核桃根瘤蚜(Phylloxera devastatrix Pergande)；煙草粉虱(Bemisia tabaci Gennadius)、甘薯粉虱(Bemisia argentifoliiBellows & Perring)、柑桔粉虱(Dialeurodes citri Ashmead)和溫室粉虱(Trialeurodes vaporariorum Westwood)；馬鈴薯微葉蟬(Empoascafabae Harris)、小褐稻虱(Laodelphax striatellus Fallen)、六點葉蟬(Macrolestes quadrilineatus Forbes)、茶微葉蟬(Nephotettix cinticepsUhler)、黑尾葉蟬(Nephotettix nigropictus Stl)、稻褐飛虱(Nilaparvatalugens Stl)、玉米蠟蟬(Peregrinus maidis Ashmead)、白背稻虱(Sogatella furcifera Horvath)、美洲稻飛虱(Sogatodes orizicola Muir)、蘋白小葉蟬(Typhlocyba pomaria McAtee)、葡糖斑葉蟬(Erythroneouraspp.)；期蟬(Magicidada septendecim Linnaeus)、吹綿蚧(Lcerya purchasiMaskell)；梨圓盾蚧(Quadraspidiotus perniciosus Comstock)；柑桔粉蚧(Planococcus citri Risso)；其他粉蚧復合體(Pseudococcus spp.)；梨黃木虱(Cacopsylla pyricola Foerster)、柿木虱(Trioza diospyri Ashmead)。這些化合物還對半翅目的成員有活性，所述半翅目包括稻綠蝽(Acrosternum hilare Say)、南瓜綠蝽(Anasa tristis De Geer)、麥長蝽(Blissus leucopterus leucopterus Say)、棉網蝽(Corythuca gossypiiFabricius)、番茄蝽(Cyrtopeltis modesta Distant)、棉黑翅紅蝽(Dysdercussuturellus Herrich-Schffer)、褐臭蝽(Euchistus servus Say)、一點褐蝽(Euchistus variolarius Palisot de Beauvois)、地長蝽屬(Graptosthetusspp)、松籽喙緣蝽(Leptoglossus corculus Say)、牧草盲蝽(Lyguslineolaris Palisot de Beauvois)、稻綠蝽(Nezara viridula Linnaeus)、稻褐蝽(Oebalus pugnax Fabricius)、大馬利筋長蝽(Oncopeltus fasciatusDallas)、棉跳盲蝽(Pseudatomoscelis seriatus Reuter)。由本發明的化合物防治的其他昆蟲目包括纓翅目(例如苜蓿薊馬(Frankliniellaoccidentalis Pergande)、桔實薊馬(Scirthothrips citri Moulton)、大豆薊馬(Sericothrips variabilis Beach)和蔥薊馬(Thrips tabaci Lindeman))，以及鞘翅目(例如馬鈴薯甲蟲(Leptinotarsa decemlineata Say)、墨西哥豆瓢蟲(Epilachna varivestis Mulsant)和Agriotes、Athous或Limonius屬的金針蟲)。
本發明的化合物還可以與一種或多種其他生物學活性化合物或活性劑，包括殺蟲劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺菌劑、殺螨劑、生長調節劑如生根刺激劑、化學不育劑、半化學藥物(semiochemical)、拒蟲劑、誘蟲劑、外激素、取食刺激劑、其他生物活性化合物或昆蟲致病細菌、病毒或真菌混合，以形成多組分殺蟲藥，所述殺蟲藥給出更寬的農業和非農業效用譜。因此，本發明還涉及一種組合物，其包含生物學有效量的式I的化合物以及有效量的至少一種附加生物學活性化合物或活性劑，并且可以進一步包含至少一種表面活性劑、固體稀釋劑或液體稀釋劑。這些可與本發明的化合物一起配制的生物學活性化合物或活性劑的實例為殺蟲劑如阿維菌素、乙酰甲胺磷、吡蟲清、acetoprole、amidoflument(S-1955)、齊墩螨素、艾扎丁、谷硫磷、氟氯菊酯、聯苯肼酯、雙三氟蟲脲(bistrifluron)、噻嗪酮、呋喃丹、氟唑蟲清、定蟲隆、毒死蜱、甲基毒死蜱、環蟲酰肼(chromafenozide)、噻蟲胺、百樹菊酯、β-氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、λ-氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、滅蠅胺、溴氰菊酯、殺螨硫隆、二嗪農、氟脲殺、樂果、呋蟲胺(dinotefuran)、噁茂醚、依馬菌素、硫丹、高氰戊菊酯、乙蟲清(ethiprole)、苯硫威、雙氧威、甲氰菊酯、殺滅菊酯、銳勁特、flonicamid、氟氰戊菊酯、氟胺氰菊酯、flufenerim(UR-50701)、氟蟲脲、γ-chalothrin、特丁苯酰肼、氟鈴脲、吡蟲啉、噁二唑蟲、丙胺磷、氟丙氧脲、馬拉硫磷、蝸牛敵、甲胺磷、殺撲磷、滅多蟲、蒙五一五、甲氧滴滴涕、甲氧苯酰肼、甲氧芐氟菊酯(metofluthrin)、久效磷、甲氧苯酰肼、雙苯氟脲、noviflumuron(XDE-007)、甲氨叉威、對硫磷、甲基對硫磷、氯菊酯、甲拌磷、伏殺磷、亞胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、丙氟菊酯(profluthrin)、protrifenbute、拒嗪酮、pyridalyl、蚊蠅醚、魚藤酮、S1812(Valent)艾克敵105、spiromesifin(BSN 2060)、乙丙硫磷、雙苯酰肼、伏蟲隆、七氟菊酯、特丁磷、殺蟲畏、噻蟲啉(thiacloprid)、噻蟲嗪(thiamethoxam)、硫雙滅多威、殺蟲雙、tolfenpyrad、四溴菊酯、敵百蟲和殺蟲隆；殺真菌劑，如噻二唑素、甲基硫、腈嘧菌酯、benalazy-M、苯噻菌胺(benthiavalicarb)、苯菌靈、滅瘟素、波爾多液(堿式硫酸銅)、boscalid、糠菌唑、粉病定、氯環丙酰胺、敵菌丹、克菌丹、多菌靈、地茂散、百菌清、克霉清、王銅、銅鹽、清菌脲、cyazofamid、cyflufenamid、環唑醇、環丙嘧啶、雙氯氰菌胺(diclocymet)、噠菌清、氯硝胺、噁咪唑、烯酰嗎啉、dimoxystrobin、烯唑醇、烯唑醇-M、多果定、克瘟散、氧唑菌、ethaboxam、噁唑酮菌、異嘧菌醇、腈苯唑、fenhexamid、fenoxanil、拌種咯、苯銹啶、丁苯嗎啉、薯瘟錫、毒菌錫、氟啶胺、氟噁菌、氟聯苯菌、fluoxastroin、喹唑菌酮、氟硅唑、氟酰胺、粉唑醇、滅菌丹、藻菌磷、呋氨丙靈、呋吡唑靈(furametapyr)、雙胍辛乙酸鹽(guazatine)、己唑醇、土菌消、烯菌靈、酰胺唑、雙胍辛乙酸鹽(iminoctadine)、環戊唑醇、異稻瘟凈、異丙定、iprovalicarb、異康唑(Isoconazole)、稻瘟靈、春雷霉素、亞胺菌、代森錳鋅、代森錳、mefenoxam、mepanapyrim、丙氧滅繡胺、甲霜靈、環戊唑菌、叉氨苯酰胺、metrafenone、micronazole、腈菌唑、田安甲胂鐵(甲基胂酸鐵)、氟苯嘧啶醇、oryzastrobin、噁霜靈、噁咪唑(oxpoconazole)、戊菌唑、戊菌隆、picobenzamid、啶氧菌酯(picoxystrobin)、噻菌靈、丙氯靈、百維靈、丙環唑、proquinazid、prothioconazole、pyraclostrobin、二甲嘧菌胺、啶斑肟、咯喹酮、喹氧靈、silthiofam、硅氟唑(simeconazole)、sipconazole、螺噁茂胺、硫、戊唑醇、氟醚唑、tiadinil、涕必靈、溴氟唑菌、甲基托布津、福美雙、對甲抑菌靈、三唑酮、唑菌醇、嘧菌醇、三環唑、肟菌酯(trifloxystrobin)、戊叉唑菌、嗪氨靈、戊叉唑菌、烯效唑、有效霉素、烯菌酮和zoxamide；殺線蟲劑如涕滅威、甲氨叉威和克線磷；殺菌劑如鏈霉素；殺螨劑如蟲螨脒、滅螨猛、乙酯殺螨醇、三環錫、三氯殺螨醇、除螨靈、特苯噁唑、喹螨醚、殺螨錫、甲氰菊酯、唑螨酯、噻螨酮、克螨特、噠螨酮和吡螨胺；以及生物試劑，如蘇云金芽孢桿菌(Bacillusthuringiensis)，包括鲇澤亞種(ssp.Aizawai)和庫爾斯塔克亞種(kurstaki)，蘇云金芽孢桿菌δ-內毒素、桿狀病毒，以及昆蟲致病細菌、病毒和真菌。本發明的化合物及其組合物可以施用于經遺傳轉變以表達對無脊椎動物害蟲有毒的蛋白(如蘇云金芽孢桿菌毒素)的植物。外源施用的本發明的無脊椎動物害蟲防治化合物的作用可以是與表達的毒素蛋白協同的。
有關這些農用保護劑的通用參考文獻是The Pesticide Manual，12thEd.，C.D.S.Tomlin，Ed.，British Crop Protection Council，Farnham，Surrey，U.K.，2000。
用于與本發明的化合物混合的優選殺蟲劑和殺螨劑包括擬除蟲菊酯類如吡蟲清、氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、百樹菊酯、β-氟氯氰菊酯、高氰戊菊酯、殺滅菊酯和四溴菊酯；氨基甲酸酯類如苯硫威、滅多蟲、甲氨叉威和硫雙滅多威；新煙堿類(neonicotinoids)如噻蟲胺、吡蟲啉和噻蟲啉；神經鈉通道阻滯劑如噁二唑蟲；殺蟲大環內酯如艾克敵105、阿維菌素、齊墩螨素和依馬菌素；γ-氨基丁酸(GABA)拮抗劑如硫丹、ethiprole和銳勁特；殺蟲脲類如氟蟲脲和殺蟲隆；保幼激素模擬物如噁茂醚和蚊蠅醚；拒嗪酮；和蟲螨脒。用于與本發明的化合物混合的優選生物試劑包括蘇云金芽孢桿菌和蘇云金芽孢桿菌δ-內毒素，以及天然存在的和遺傳改良的病毒殺蟲劑，包括桿狀病毒科的成員和昆蟲致病真菌。
最優選的混合物包括本發明的化合物與氯氟氰菊酯的混合物；本發明的化合物與β-氟氯氰菊酯的混合物；本發明的化合物與高氰戊菊酯的混合物；本發明的化合物與甲氨叉威的混合物；本發明的化合物與吡蟲啉的混合物；本發明的化合物與噻蟲啉的混合物；本發明的化合物與噁二唑蟲的混合物；本發明的化合物與阿維菌素的混合物；本發明的化合物與硫丹的混合物；本發明的化合物與乙蟲清的混合物；本發明的化合物與銳勁特的混合物；本發明的化合物與氟蟲脲的混合物；本發明的化合物與蚊蠅醚的混合物；本發明的化合物與拒嗪酮的混合物；本發明的化合物與蟲螨脒的混合物；本發明的化合物與蘇云金芽孢桿菌鲇澤亞種或蘇云金芽孢桿菌庫爾斯塔克亞種的混合物，和本發明的化合物與蘇云金芽孢桿菌δ-內毒素的混合物。
在某些情況中，與具有相似防治譜但具有不同作用模式的其他無脊椎動物害蟲防治化合物或試劑的組合對于耐藥性管理特別有利。因此，本發明的組合物可以進一步包含生物學有效量的至少一種具有相似防治譜但具有不同作用模式的附加無脊椎動物害蟲防治化合物或試劑。使遺傳改良成表達植物保護化合物(例如蛋白)的植物或者該植物的場所與生物學有效量的本發明的化合物接觸還提供廣譜的植物保護并且對于耐藥性管理有利。
通過向包括農學和/或非農學的受侵染場所、向要保護的區域或者直接對要防治的害蟲施用有效量的一種或多種本發明的化合物而在農學或非農學應用中防治無脊椎動物害蟲。因此，本發明進一步包括在農學和/或非農學應用中防治無脊椎動物的方法，其包括使無脊椎動物或其環境與生物學有效量的一種或多種本發明的化合物接觸，或者與包含至少一種這種化合物的組合物接觸，或者與包含至少一種這種化合物和至少一種有效量的附加生物學活性化合物或活性劑的組合物接觸。包含本發明的化合物和有效量的至少一種附加生物學活性化合物或活性劑的適宜組合物的實例包括顆粒組合物，其中該附加生物學活性化合物與本發明的化合物存在于同一顆粒上，或者與本發明的化合物存在于不同的顆粒上。
優選的接觸方法是噴霧。或者，可以將包含本發明的化合物的顆粒組合物施用于植物葉片或土壤。通過使植物與包含本發明的化合物的組合物接觸，本發明的化合物還有效地通過植物吸收而遞送，所述組合物作為土壤浸液液體配制品或用于土壤的顆粒配制品、苗圃箱處理劑或移植苗浸液而施用。通過向受侵染場所局部施用包含本發明的化合物的組合物，這些化合物也有效。其他接觸方法包括通過直接和滯留噴灑、航空噴灑、凝膠劑、種衣、微膠囊化、內吸吸收、餌料、耳標、大藥丸、煙霧發生器、熏蒸劑、煙霧劑、藥粉和許多其他方法來施用本發明的化合物或組合物。還可以將本發明的化合物浸入制造無脊椎動物防治裝置(例如昆蟲網)的材料中。
可以將本發明的化合物摻入被無脊椎動物害蟲食用的餌料組合物中，或者在諸如捕捉阱、餌料倉等裝置內使用。這種餌料組合物可以是顆粒的形式，其包含(a)有效成分，即式I的化合物、其N-氧化物或鹽，(b)一種或多種食物材料，任選的(c)誘蟲劑，和任選的(d)一種或多種濕潤劑。值得注意的是，包含約0.001-5％的有效成分、約40-99％的食物材料和/或誘蟲劑和任選的約0.05-10％的濕潤劑的顆粒或餌料組合物在非常低的施藥量下，特別是在通過攝入而非直接接觸而致死的有效成分劑量下，在防治土壤無脊椎動物害蟲有效。值得注意的是，某些食物材料既起食物源的作用又起誘蟲劑的作用。食物材料包括糖類、蛋白質和脂類。食物材料的實例是植物粉、糖、淀粉、動物脂、植物油、酵母抽提物和乳固體。誘蟲劑的實例是臭氣物質和增香劑，如果實或植物提取物、香料或其他動物或植物組分、信息素或已知吸引目標無脊椎動物害蟲的其他試劑。濕潤劑，即保濕劑的實例是乙二醇和其他多元醇、甘油和山梨糖醇。值得注意的是用于防治無脊椎動物害蟲，單獨或組合包括螞蟻、白蟻和蟑螂的餌料組合物(和這種餌料組合物的使用方法)。用于防治無脊椎動物害蟲的裝置可以包括本發明的餌料組合物和適于接收該餌料組合物的外殼，其中該外殼具有至少一個開孔，其大小允許該無脊椎動物害蟲通過該開孔，使該無脊椎動物害蟲可以從該外殼以外的位置接近該餌料組合物，并且其中該外殼進一步適于放在該無脊椎動物害蟲可能或已知的活動場所中或附近。
本發明的化合物可以以其純態施用，但是最通常的施用是包含一種或多種化合物與適宜的載體、稀釋劑和表面活性劑的配制品，并且根據預期的最終用途該配制品可能包含食物。優選的施用方法包括噴灑該化合物的水分散液或精煉油溶液。與噴淋油、噴淋油濃縮物、粘展劑、輔劑、其他溶劑和諸如胡椒基丁醚的增效劑組合經常提高化合物功效。對于非農學用途，可以通過泵，或者通過從加壓容器，例如加壓氣霧劑噴射罐中釋放的方法，從噴霧容器，如罐、瓶或其他容器中施用這種噴霧劑。這些噴霧組合物可以采取各種形式，例如霧狀物、煙霧、泡沫、煙或霧。因此這些噴霧組合物可以進一步視情況包含拋射劑、起泡劑等。值得注意的是包含本發明的化合物或組合物和拋射劑的噴霧組合物。代表性的拋射劑包括，但不限于甲烷、乙烷、丙烷、異丙烷、丁烷、異丁烷、丁烯、戊烷、異戊烷、新戊烷、戊烯、氫氟烴(hydrofluorocarbons)、氯氟烴(chlorofluoroacarbons)、二甲醚和前述化合物的混合物。值得注意的是用于防治無脊椎動物害蟲，單獨或組合包括蚊子、墨蚊、廄螫蠅、鹿虻、馬虻、黃蜂、胡蜂、大胡蜂、壁虱、蜘蛛、螞蟻、蚋等的噴霧組合物(以及這種從噴霧器施予的噴霧組合物的使用方法)。
有效防治所需的施藥量(即“生物學有效量”)取決于要防治的無脊椎動物物種、害蟲的生活周期、生活期、其大小、位置、一年的時間、寄主作物或動物、攝食行為、交配行為、環境濕度、溫度等因素。在正常環境下，每公頃約0.01-2kg有效成分的施藥量足以在農學生態系統中防治害蟲，但是小至0.0001kg/公頃的施藥量可能是足夠的，或者可能需要高達8kg/公頃的施藥量。對于非農學應用，有效的施藥量為約1.0-5.0mg/m2，但是小至0.1mg/m2可能是足夠的，或者可能需要高達150mg/m2。本領域技術人員可以容易地確定所需無脊椎動物害蟲防治水平所必需的生物學有效量。
以下測試表明本發明的化合物對特定害蟲的防治功效。“防治功效”表示引起攝食顯著減少的無脊椎動物害蟲發育抑制(包括致死性)。但是，該化合物所提供的害蟲防治保護并不限于這些物種。參閱化合物說明的索引表A、B和C。在索引表中使用以下縮寫i是異，t是叔，Me是甲基，Et是乙基，Pr是丙基，i-Pr是異丙基，c-Pr是環丙基，Bu是丁基，并且CN是氰基。縮寫“Ex”代表“實施例”，并且由其后的數字表明該化合物在哪個實施例中制備。
索引表A




*1H NMR數據參閱索引表C。
索引表B


索引表C


本發明的生物學實施例測試A為了評價小菜蛾(Plutella xylostella)的防治，試驗裝置由小的開口容器組成，其內部有12-14天大的蘿卜植物。通過使用心土采樣器從一片其上生長了許多幼蟲的變硬的昆蟲食物中取出一塊(a plug)并且將含有幼蟲和食物的該塊轉移至該試驗裝置，用一片昆蟲食物上的10-15只新生幼蟲預先侵染之。隨著該食物塊干透，幼蟲被轉移到測試植物上。
使用含有10％丙酮、90％水和300ppm含烷芳基聚氧乙烯、游離脂肪酸、乙二醇和異丙醇的X-77Spreader Lo-Foam Formula非離子表面活性劑(Loveland Industries，Inc.Greeley，Colorado，USA)的溶液來配制測試化合物。通過放置在每個試驗裝置頂部上方1.27cm(0.5英寸)的帶有1/8JJ定制主體的SUJ2噴嘴(Spraying Systems Co.Wheaton，Illinois，USA)來施用1mL所配制的化合物的液體。在這些測試中，所有測試化合物均噴灑50ppm的，并且重復三次。在噴灑所配制的測試化合物后，將每個試驗裝置干燥1小時，然后在上面放置黑色遮蔽蓋(creened cap)。將試驗裝置在生長室中于25℃和70％相對濕度下保持6天。然后根據被食用的葉片視覺評價植物攝食損害。
在所測試的化合物中，以下化合物提供非常好至極好水平的植物保護(20％或更低攝食損害)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、88、89、90、91、92、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、106、108、109、110、111和112。
測試B為了評價草地粘蟲(Spodoptera frugiperda)的防治，試驗裝置由小的開口容器組成，其內部有4-5天大的玉米(玉蜀黍)植物。(使用心土采樣器)用在一片昆蟲食物上的10-15只1天大的幼蟲預先侵染之。
如測試A所述，配制并噴灑50ppm的測試化合物。施用重復三次。在噴灑后，在生長室中保持試驗裝置，然后如測試A所述視覺評價等級。
在所測試的化合物中，以下化合物提供極好水平的植物保護(20％或更低攝食損害)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、63、64、65、66、67、68、70、73、74、76、78、88、91、92、94、95、96、98、99、100、101、102、103、106、109、110、111和112。
測試C為了評價通過接觸和/或內吸方法進行的桃蚜(Myzus persicae)的防治，試驗裝置由小的開口容器組成，其內部有12-15天大的蘿卜植物。通過在測試植物的葉片上放置在剪自培養植物的一片葉子上的30-40只蚜蟲來預先侵染之(切葉方法)。隨著葉片變干，該幼蟲被轉移到測試植物上。在預先侵染后，用一層砂覆蓋該試驗裝置的土壤。
使用含有10％丙酮、90％水和300ppm含烷芳基聚氧乙烯、游離脂肪酸、乙二醇和異丙醇的X-77Spreader Lo-Foam Formula非離子表面活性劑(Loveland Industries，Inc.)的溶液來配制測試化合物。通過放置在每個試驗裝置頂部上方1.27cm(0.5英寸)的帶有1/8JJ定制主體的SUJ2噴嘴(Spraying Systems Co.)來施用1mL所配制的化合物的液體。在本篩選中，所有測試化合物均噴灑250ppm，重復三次。在噴灑所配制的測試化合物后，將每個試驗裝置干燥1小時，然后在頂部放置黑色遮蔽蓋。將該試驗裝置在生長室中于19-21℃和50-70％相對濕度下保持6天。然后視覺評價每個試驗裝置的昆蟲死亡率。
在所測試的化合物中，以下化合物導致至少80％的死亡率1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、40、41、43、44、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、63、65、66、67、68、69、70、73、74、76、78、88、89、90、91、92、94、95、96、98、99、100、101、102、103、106、108、109、110、111和112。
測試D為了評價通過接觸和/或內吸方法進行的馬鈴薯微葉蟬(Empoasca fabae Harris)的防治，試驗裝置由小的開口容器組成，其內部有5-6天大的Longio豆植物(出現初生葉)。向土壤的頂部添加白砂并且在施用前剪下一片初生葉。如測試C所述，配制并噴灑250ppm的測試化合物，并且重復三次。在噴灑后，將試驗裝置干燥1小時，然后用5只馬鈴薯微葉蟬(18至21天大的成蟲)后感染(post-infest)。在柱體的頂部放置黑色遮蔽蓋。將該試驗裝置在生長室中于19-21℃和50-70％的相對濕度下保持6天。然后視覺評價每個試驗裝置的昆蟲死亡率。
在所測試的化合物中，以下化合物導致至少80％的死亡率1、3、4、5、6、8、10、12、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、32、33、34、35、37、38、40、41、43、44、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、63、66、67、68、70、73、76、88、89、90、94、95、98、99、101、103、106、108、109、110、111和112。。
測試E為了評價通過接觸和/或內吸方法進行的棉蚜(Aphis gossypii)的防治，試驗裝置由小的開口容器組成，其內部有6-7天大的棉花植物。根據測試C所述的切葉法，用在一片葉子上的30-40只昆蟲預先侵染之，用一層砂覆蓋試驗裝置的土壤。
如測試D所述，配制并噴灑250ppm的測試化合物。施用重復三次。在噴灑后，在生長室中保持試驗裝置，然后如測試D所述視覺評價等級。
在所測試的化合物中，以下化合物導致至少80％的死亡率1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、24、25、26、27、28、29、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、63、69、71、72、74、76、78、79、81、84、88、89、90、91、92、95、96、97、98、99、100、101、102、103、106、108、109、110、111和112。
測試F為了評價通過接觸和/或內吸方法進行的玉米蠟蟬(Peregrinusmaidis)的防治，試驗裝置由小的開口容器組成，其內部有3-4天大的谷物(玉蜀黍)植物(穗狀花序)。施用前向土壤上面添加白砂。如測試C所述，配制并噴灑250ppm的測試化合物，并且重復三次。在噴灑后，將試驗裝置干燥1小時，然后用10-20只玉米蠟蟬(18至20天大的成蟲)通過將它們用鹽瓶灑到砂上來對試驗裝置進行后侵染。在柱體的頂部放置黑色遮蔽蓋。將試驗裝置在生長室中于19-21℃和50-70％的相對濕度下保持6天。然后視覺評價每個試驗裝置的昆蟲死亡率。
在所測試的化合物中，以下化合物導致至少80％的死亡率1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、18、20、24、25、26、27、28、29、32、33、35、37、38、39、40、41、43、45、46、47、48、49、50、51、53、56、88、89、90、91、94、95、108和109。
測試G為了評價銀葉粉虱(Bemisia tabaci)的防治，試驗裝置由生長在Redi-earth培養基(Scotts Co.)中的14-21天大的棉花植物組成，所述棉花植物具有至少兩片真葉在葉子下側被第二和第三齡蛹侵染。
將測試化合物配制在不超過2mL丙酮中，然后用水稀釋至25-30mL。用平扇空氣輔助噴嘴(Spraying Systems 122440)在10psi(69kPa)下施用所配制的化合物。噴灑植物，以在轉盤噴霧器上進行試驗。本篩選中的所有測試化合物均噴灑250ppm，并且重復三次。在噴灑測試化合物后，將試驗裝置在生長室中于50-60％的相對濕度和白天28℃，晚上24℃的溫度下保持6天。然后轉移葉子，計數死亡和存活的蛹以計算百分死亡率。
在所測試的化合物中，以下化合物導致至少80％的死亡率2、3、4、5、7、8、9、10、24、25、26、27、28、30、32、33、34、35、38、41、46、48、49、51、52、53、66、67、70、73、88、92和98。
測試H為了評價化合物葉運動通過植物后，化合物在植物中的運動和桃蚜(Myzus persicae)和馬鈴薯微葉蟬(Empoasca fabae)的防治，試驗裝置由小的開口容器組成，其內部有12-15天大的蘿卜植物(對于桃蚜測試)或5-6天大的Longio豆植物(用于馬鈴薯微葉蟬測試)。
使用含有10％丙酮、90％水和600ppm含烷芳基聚氧乙烯、游離脂肪酸、乙二醇和異丙醇的X-77Spreader Lo-Foam Formula非離子表面活性劑(Loveland Industries，Inc.)的溶液來配制測試化合物。通過吸量管向兩片較大的光合活性的葉子上施用20μL所配制的化合物。在本篩選中，所有測試化合物均施用1000ppm，并且測試重復三次。在噴灑所配制的測試化合物后，在每個實驗裝置的土壤上覆蓋一層砂，并將每個試驗裝置干燥1小時，然后在頂部放置黑色遮蔽蓋。將試驗裝置保持在約20℃和50-70％相對濕度的生長室中。
2天后，在經處理的葉片所有面上覆蓋細塑料網，但是葉柄部分是完整的，仍連接在植物上，以使導管運動和光合作用正常。然后用20-30只蚜蟲(蘿卜)或20只葉蟬(大豆)侵染植物，并在生長室中再保持8天。然后視覺評價每個試驗裝置在未經處理的植物上接觸和喂養的昆蟲的死亡率。
桃蚜死亡率(％ GPAM)結果和馬鈴薯微葉蟬死亡率(％ PLHM)結果列于表A中。
表A

測試I為了評價化合物從土壤施用通過莖到達葉的木質部運動后，化合物在植物中的運動和桃蚜(Myzus persicae)和馬鈴薯微葉蟬(Empoascafabae)的防治，試驗裝置由小的開口容器組成，其內部有12-15天大的蘿卜植物(對于桃蚜測試)或5-6天大的Longio豆植物(對于馬鈴薯微葉蟬測試)。
使用含有10％丙酮、90％水和600ppm含烷芳基聚氧乙烯、游離脂肪酸、乙二醇和異丙醇的X-77Spreader Lo-Foam Formula非離子表面活性劑(Loveland Industries，Inc.)的溶液來配制測試化合物。通過吸量管向植物基部的土壤施用1mL所配制的化合物的溶液。在本篩選中，所有測試化合物均噴灑1000ppm，并且測試重復三次。在施用所配制的測試化合物后，將每個試驗裝置干燥1小時。將每個試驗裝置的土壤覆蓋一層砂，然后在頂部放置黑色遮蔽蓋。將試驗裝置保持在約20℃和50-70％相對濕度的生長室中。
2天后，然后用20-30只蚜蟲(蘿卜)或20只葉蟬(大豆)侵染植物，并在生長室中再保持5天。然后視覺評價每個試驗裝置的在未處理的植物葉片上接觸和喂養的昆蟲的死亡率。
桃蚜死亡率(％ GPAM)結果和馬鈴薯微葉蟬死亡率(％ PLHM)結果列于表B中。
表B

權利要求書(按照條約第19條的修改)11.權利要求8或權利要求9的方法，其中該無脊椎動物害蟲是蚊子、墨蚊、廄螫蠅、鹿虻、馬虻、黃蜂、胡蜂、大胡蜂、壁虱、蜘蛛、螞蟻或蚋，其通過從噴霧器施予的包含該化合物的噴霧組合物而接觸。
12.噴霧組合物，其包含(a)權利要求1的化合物；和(b)拋射劑。
13.餌料組合物，其包含(a)權利要求1的化合物；(b)一種或多種食物材料；(c)任選的誘蟲劑；和(d)任選的濕潤劑。
14.用于防治無脊椎動物害蟲的裝置，其包括(a)權利要求13的餌料組合物；和(b)適于接收該餌料組合物的外殼，其中該外殼具有至少一個開孔，其大小允許該無脊椎動物害蟲通過該開孔，使該無脊椎動物害蟲可以從該外殼以外的位置接近該餌料組合物，并且其中該外殼進一步適于放在該無脊椎動物害蟲可能或已知的活動場所中或附近。
15.權利要求9的方法，其中使植物與作為土壤浸液液體配制品施用的組合物接觸。
16.權利要求4的組合物，其為土壤浸液液體配制品的形式。
權利要求
1.式I的化合物、其N-氧化物或鹽， 其中R1為Me、Cl、Br或F；R2為F、Cl、Br、C1-C4鹵烷基或C1-C4鹵烷氧基；R3為F、Cl或Br；R4為H；C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基、C3-C4炔基、C3-C5環烷基或C4-C6環烷基烷基，它們各自任選被選自下組的一個取代基取代鹵素、CN、SMe、S(O)Me、S(O)2Me和OMe；R5為H或Me；R6為H、F或Cl；且R7為H、F或Cl。
2.權利要求1的化合物，其中R1為Me或Cl；R2為Cl、Br、CF3、OCF2H、OCF3或OCH2CF3；且R4為H、Me、Et、i-Pr、t-Bu、CH2CN、CH(Me)CH2SMe或C(Me)2CH2SMe。
3.權利要求2的化合物，其中R2為Cl、Br、CF3或OCH2CF3；R4為H、Me、Et或i-Pr；且R5為H
4.用于防治無脊椎動物害蟲的組合物，其包含生物學有效量的權利要求1的化合物和至少一種選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑的附加組分，所述組合物任選進一步包含有效量的至少一種附加生物學活性化合物或活性劑。
5.權利要求4的組合物，其中所述至少一種附加生物學活性化合物或活性劑選自下組殺蟲劑擬除蟲菊酯、氨基甲酸酯、新煙堿類、神經元鈉通道阻滯劑、殺蟲大環內酯、γ-氨基丁酸(GABA)拮抗劑、殺蟲脲、保幼激素模擬物、蘇云金芽孢桿菌(Bacillus thuringiensis)的一員、蘇云金芽孢桿菌δ-內毒素和天然存在的或遺傳改良的病毒殺蟲劑。
6.權利要求4的組合物，其中該至少一種附加生物學活性化合物或活性劑選自阿維菌素、乙酰甲胺磷、吡蟲清、acetoprole、amidoflumet(S-1955)、齊墩螨素、艾扎丁、谷硫磷、氟氯菊酯、聯苯肼酯、雙三氟蟲脲、噻嗪酮、呋喃丹、氟唑蟲清、定蟲隆、毒死蜱、甲基毒死蜱、環蟲酰肼、噻蟲胺、百樹菊酯、β-氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、λ-氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、滅蠅胺、溴氰菊酯、殺螨硫隆、二嗪農、氟脲殺、樂果、呋蟲胺、噁茂醚、依馬菌素、硫丹、高氰戊菊酯、乙蟲清、苯硫威、雙氧威、甲氰菊酯、殺滅菊酯、銳勁特、flonicamid、氟氰戊菊酯、氟胺氰菊酯、flufenerim(UR-50701)、氟蟲脲、γ-chalothrin、特丁苯酰肼、氟鈴脲、吡蟲啉、噁二唑蟲、丙胺磷、氟丙氧脲、馬拉硫磷、蝸牛敵、甲胺磷、殺撲磷、滅多蟲、蒙五一五、甲氧滴滴涕、甲氧苯酰肼、甲氧芐氟菊酯、久效磷、甲氧苯酰肼、雙苯氟脲、noviflumuron(XDE-007)、甲氨叉威、對硫磷、甲基對硫磷、氯菊酯、甲拌磷、伏殺磷、亞胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、丙氟菊酯、protrifenbute、拒嗪酮、pyridalyl、蚊蠅醚、魚藤酮、S1812(Valent)艾克敵105、spiromesifen(BSN 2060)、乙丙硫磷、雙苯酰肼、伏蟲隆、七氟菊酯、特丁磷、殺蟲畏、噻蟲啉、噻蟲嗪、硫雙滅多威、殺蟲雙、tolfenpyrad、四溴菊酯、敵百蟲和殺蟲隆、涕滅威、克線磷、蟲螨脒、滅螨猛、乙酯殺螨醇、三環錫、三氯殺螨醇、除螨靈、特苯噁唑、喹螨醚、殺螨錫、唑螨酯、噻螨酮、克螨特、噠螨酮、吡螨胺、蘇云金芽孢桿菌鲇澤亞種(Bacillus thuringiensis aizawai)、蘇云金芽孢桿菌庫爾斯塔克亞種(Bacillus thuringiensis kurstaki)、蘇云金芽孢桿菌δ-內毒素、桿狀病毒、昆蟲致病細菌、昆蟲致病病毒和昆蟲致病真菌。
7.權利要求4的組合物，其中該至少一種附加生物學活性化合物或活性劑選自吡蟲清、氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、百樹菊酯和β-氟氯氰菊酯、高氰戊菊酯、殺滅菊酯、四溴菊酯、苯硫威、滅多蟲、甲氨叉威、硫雙滅多威、噻蟲胺、吡蟲啉、噻蟲啉、噁二唑蟲、艾克敵105、阿維菌素、齊墩螨素、依馬菌素、硫丹、乙蟲清、銳勁特、氟蟲脲、殺蟲隆、噁茂醚、蚊蠅醚、拒嗪酮、蟲螨脒、蘇云金芽孢桿菌鲇澤亞種、蘇云金芽孢桿菌庫爾斯塔克亞種、蘇云金芽孢桿菌δ-內毒素和食蟲真菌。
8.用于防治無脊椎動物害蟲的方法，其包括使該無脊椎動物害蟲或其環境與生物學有效量的權利要求1的化合物接觸。
9.用于防治無脊椎動物害蟲的方法，其包括使該無脊椎動物害蟲或其環境與生物學有效量的權利要求4的組合物接觸。
10.權利要求8或權利要求9的方法，其中該無脊椎動物害蟲是蟑螂、螞蟻或白蟻，其通過食用包含該化合物的餌料組合物而與該化合物接觸。
11.權利要求8或權利要求9的方法，其中該無脊椎動物害蟲是蚊子、墨蚊、廄螫蠅、鹿虻、馬虻、黃蜂、胡蜂、大胡蜂、壁虱、蜘蛛、螞蟻或蚋，其通過從噴霧器施予的包含該化合物的噴霧組合物而接觸。
12.噴霧組合物，其包含(a)權利要求1的化合物；和(b)拋射劑。
13.餌料組合物，其包含(a)權利要求1的化合物；(b)一種或多種食物材料；(c)任選的誘蟲劑；和(d)任選的濕潤劑。
14.用于防治無脊椎動物害蟲的裝置，其包括(a)權利要求13的餌料組合物；和(b)適于接收該餌料組合物的外殼，其中該外殼具有至少一個開孔，其大小允許該無脊椎動物害蟲通過該開孔，使該無脊椎動物害蟲可以從該外殼以外的位置接近該餌料組合物，并且其中該外殼進一步適于放在該無脊椎動物害蟲可能或已知的活動場所中或附近。
全文摘要
本發明提供式(I)的化合物、其N－氧化物和適宜的鹽，其中R
文檔編號C07D401/04GK1829707SQ200480002991
公開日2006年9月6日 申請日期2004年1月21日 優先權日2003年1月28日
發明者肯尼思·安德魯·休斯, 喬治·菲利普·拉姆, 托馬斯·保羅·塞爾比, 托馬斯·馬丁·史蒂文森 申請人:杜邦公司