專利名稱：葛根素衍生物及其醫(yī)學用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有更強生物利用度的葛根素衍生物及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
葛根素(puerarin)是從葛藤(Pueraria lobata)中提取的活性物質(zhì)，它在調(diào)節(jié)血脂，擴大冠狀和腦動脈，降低心肌細胞的耗氧量，提高微循環(huán)等方面的有效性早已被熟知，它還具有防止血小板凝聚的功能。
葛根素的通式如圖1所示，R1，R2，R3都是氫原子。它的低生物生物利用度主要歸咎于葡萄糖基，因為葡萄糖基使葛根素難溶于油脂從而難于被人體吸收。
因此，低生物生物利用度使上述的葛根素在醫(yī)療方面的用途大受限制，也正因為如此，葛根素的臨床應(yīng)用范圍很小，只用于注射治療。
本發(fā)明的目的就在于提供具有更高生物利用度的葛根素的改良形式。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面提供提供葛根素，一種如圖1所示的結(jié)構(gòu)的化合物，其中R1是含2-5個碳原子的?；?acyl group)；R2選自氫原子和?；?，所述?；?-5個碳原子；R3是氫原子。
本發(fā)明的另一方面是提供R1或R2中的一個或者兩者都是乙?；母鸶匮苌铩?br>
本發(fā)明的第三個方面是提供如圖示結(jié)構(gòu)的四酰基葛根素(4ac)。
本發(fā)明的另一方面是用乙?；鸶厣珊?、五、六乙?；鸶鼗旌衔锏姆椒ǎ粡幕旌衔镏腥サ羧芙庥谟袡C溶劑的物質(zhì)，并用柱色譜法(column chromatography)分離四、五、六乙?；鸶?。
本發(fā)明的另一方面是提供葛根素的乙?；苌镉糜谡{(diào)節(jié)血脂，擴大冠狀和腦動脈，降低心肌細胞的耗氧量，提高微循環(huán)并防止血小板凝聚以及治療心肌缺血。
本發(fā)明的另一方面提供這些疾病的治療方法，該方法包括使用藥學上可接受的劑量的葛根素或葛根素衍生物、或聯(lián)合使用這些化合物。
圖1是葛根素的一般結(jié)構(gòu)。
圖2是2”，3”，4”，”-0-四乙酰基葛根素(4ac)的結(jié)構(gòu)示意圖。
圖3是7，2”，3”，4”，”-0-五乙?；鸶氐慕Y(jié)構(gòu)圖。
圖4，5和6分別是葛根素標準血清溶液、空白血清、含葛根素的血清用高效液相色譜處理后的色譜流出曲線(elution profiles)。
圖7是葛根素的血清標準溶液的校準曲線。
具體實施例方式
本發(fā)明包括化合物I-III的合成以及按下述方法的進行的結(jié)構(gòu)鑒定。也描述了他們各自的生物利用度和有效性。
實施例1化合物I-III的合成及其結(jié)構(gòu)鑒定1.1化合物I-III的合成包括以下幾個步驟(1)將50g葛根素(純度99％，陜西Huike植物工藝有限公司，中國)溶入600ml嘧啶中，并加入100g無水醋酸酐，室溫下攪拌30分鐘，室溫放置24小時，得到的混和物即反應(yīng)物A。
(2)將反應(yīng)物A緩緩倒入10L冰水中，經(jīng)過充分攪拌并減壓過濾大約得到80g反應(yīng)物B。
(3)將反應(yīng)物B溶入二氯甲烷并加入5％的碳酸鈉溶液，在室溫下充分攪拌1小時，分離出有機相，可以蒸發(fā)得到大約70g無水反應(yīng)物C。
(4)C倒入裝有5000g硅膠H(10-40μ，青島海洋化工廠)的色譜柱中。洗脫液是石油醚和乙酸乙酯的混和液，依序按9∶1，5∶1，3∶2的比例倒入色譜柱，流出液按不同的組成收集。以薄層色譜(TLC)觀察后，將具有相同的保持因子(Rf)的化學品合并。溶液經(jīng)蒸發(fā)干燥后，制品由丙酮再結(jié)晶得到約15g，20g和25g的化合物I，II，III。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道等摩爾量的其他合適的乙酰化劑，例如乙酰氯等代替無水醋酸酐也可以用。而當二氯甲烷用作有機溶劑時，其他合適的有機溶劑在上述方法中也可以被替代。
1.2化合物I、II、III的性質(zhì)(1)化合物I2”，3”，4”，6”-0-四乙酰基葛根素·熔點144-5℃·[α]D20＝+37.7(c＝2.2，CHCl3)·1H NMR(CDCl3，δ，ppm)8.21(s，1H)，8.19(d，1H，J＝9Hz)，7.96(s，1H)，7.39(d，2H，J＝8.5Hz)，7.01(d，1H，J＝9Hz)，6.88(d，2H，J＝8.5Hz)，5.76(s，br，1H)，5.43(m，3H)，5.34(m，1H)，4.36(dd，1H，J1＝3.5Hz，J2＝12Hz)，4.21(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝13Hz)，3.99(m，1H)，2.14(s，3H)，2.09(s，3H)，2.03(s，3H)，1.69(s，3H).
·13C NMR(CDCl3，δ，ppm)176.6，170.9，170.6，169.8，161.4，156.8，152.1，130.5，128.8，125.1，122.9，117.4，115.9，108.2，76.6，73.9，70.2，68.1，61.8，20.8，20.3·MS585.1808(100％)，413.3010，393.3213，360.3675，264.8656.
·HRMSC29H28O13+H，585.1616，計算值585.1608.
C29H28O13+Na，607.1408，計算值607.1428.
從丙酮/己烷中結(jié)晶出有色針狀物，以X射線衍射結(jié)構(gòu)分析。2”，3”，4”，6”-0-四乙?；鸶氐慕Y(jié)構(gòu)如圖2所示(2)化合物II7，2”，3”，4”，6”-O-五酰基葛根素·熔點105-6℃
·[α]D20＝+49.3(c＝2.0，CHCl3)·1H NMR(CDCl3，δ，ppm)8.20(d，1H，J＝9.5Hz)，8.0(s，1H)，7.57(d，2H，J＝8.5Hz)，7.17(d，2H，8.5Hz)，7.01(d，1H，8.5Hz)，5.40(m，3H)，5.35(m，1H)，4.37(dd，1H，J1＝3.5Hz，J2＝12.5Hz)，4.21(dd，1H，J1＝2Hz，J2＝12.5Hz)，3.99(m，1H)，2.32(s，3H)，2.14(s，3H)，2.09(s，3H)，2.02(s，3H)，1.67(s，3H).
·13C NMR(CDCl3，δ，ppm)175.8，171.0，170.6，169.8，169.1，161.5，152.5，150.9，130.3，129.3，128.9，117.7，108.6，74.0，70.3，68.3，62.0，21.4，20.9，20.8，20.4·MS627.1688(100％)，556.2772，425.1861，397.1928，360.3266.
·HRMSC31H30O14+H627.1688，計算值627.1714.
C31H30O14+Na649.1506，計算值649.1533.
把從乙醇中獲得的無色薄片進行X射線衍射結(jié)構(gòu)分析。7，2”，3”，4”，6”-0-五乙?；鸶氐慕Y(jié)構(gòu)如圖3所示。
(3)化合物III6-O-乙酰基葛根素·熔點118-9℃[α]D20＝-45.5(c＝2.1，CHCl3)·1H NMR(CDCl3，δ，ppm)8.34(d，1H，J＝9Hz)，8.09(s，1H，br)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.23(m，4H)，5.87-7.72(1H，br)，5.43-5.28(m，2H)，3.88(m，1H)，2.45(s，3H)，2.33(s，3H)，2.08(s，6H)，2.03(s，3H)，1.70(s，br，3H).
·MS669.1808(100％)，556.2771，481.1439，413.2685，360.3273，297.6115.
·HRMSC33H32O15+H669.1801，計算值669.1819.
C33H32O15+Na691.1622，計算值691.1639.
化合物I II III經(jīng)鑒定后，得知分別是葛根素的四一，五一，六一乙?；苌?。
例2口服葛根素衍生物生物利用度的研究2.1材料2.1.1藥劑和試劑葛根素是從北京聯(lián)合制藥廠(中華人民共和國，PRC，批號030404)買來。純度經(jīng)高效液相色譜(HPLC)分析為99％。葛根素衍生物4ac，5ac，6ac可由上述方法合成，由香港理工大學提供，經(jīng)他們分析純度在98％以上。乙腈和甲醇都符合HPLC級別并用二次蒸餾水。
2.1.2儀器和色譜條件Agilent1100HPLC，DAD二極管，HP1100色譜工作站，AgilentXDB-C18柱(250mm×4.6mmD，5μm)，預色譜柱是AgilentXDB-C18柱(12.5mm×4.6mmD，5μm)。梯度洗脫按下面表1進行表1色譜條件 整個過程的流速控制在0.7ml/min。柱溫度是室溫，在250nm時進行檢測。其他的儀器包括一臺Rotofix-32bench top離心分離機(Hettich，德國)，一個MS2攪拌器(廣州Sicientific InstrumentTechnology有限公司，中國)和一臺5415D離心分離機(Eppendorf，德國)2.1.3動物Sprague-Dawley(SD)大鼠重180±20g，雌雄都有，由廣州中醫(yī)藥大學(TCM)的試驗動物中心提供。
2.2方法和結(jié)果2.2.1樣品采集260只SD大鼠被隨機分成20組，每組13只，這些老鼠試驗前都被禁食一天。
葛根素，4ac，5ac，6ac分別溶入己滅菌的水中形成最終劑量分別為400mg/kg 560mg/kg，600mg/kg和640mg/kg的懸浮液，按10ml/kg量喂食大鼠服用后經(jīng)t＝10，20，30，45，60，90，120分鐘，2h，4h，6h，7h，8h，12h后從每只鼠的股靜脈采集3ml血液置于室溫下的離心試管中0.5小時，這些血液在3000r/min的條件下被離心分離15分鐘，提取血清以備分析。
2.2.2樣品處理在0.5ml血清中加入0.2ml甲醇，用渦流攪拌器攪拌1分鐘。混合物在3000r/min條件下離心分離15分鐘。懸浮物由氮氣流烘干，剩余物溶于0.2ml甲醇中。得到的混合物繼續(xù)在10000r/min條件下離心分離10分鐘，上清液用于高性能液體色譜(HPLC)分析。
2.2.3洗脫4，5，6分別是葛根素的血清標準液，空白血清，和含葛根素的血清經(jīng)處理后的譜圖。光譜顯示血清本來的雜質(zhì)不影響葛根素的檢測。葛根素的保留時間為8.5分鐘。
2.2.4標準曲線的確定a)標準溶液濃度在分別是0.025，0.0125，0.00625.0.003125和0.00156mg/ml的葛根素的標準溶液由0.1mg/ml的備用葛根素甲醇溶液制得。
b)色譜方案每種濃度的溶液取0.5ml與0.5ml空白血清混和，取得到的每種溶液的20μl用高效液相色譜分析以檢測各自的峰值。
c)校準曲線用葛根素的濃度做橫軸(X軸)，峰面積做縱軸(Y軸)，得到葛根素衍生物的標準曲線如圖7所示。
d)未知葛根素濃度的計算回歸方程Y＝33426X+32.108(R2＝0.9996)如圖7所示，在1.95μg到31.25μg范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系。最小檢測量是195ng，最小檢測濃度是195ng/ml?；貧w方程中，因為b/a＞100，所以用了單點外標法。
2.2.5回收率試驗(recovery test)提取6部分0.5ml空白血清，分別加入不同體積的葛根素標準溶液，在渦流攪拌器中混和，再加入2.0ml甲醇，繼續(xù)攪拌混和1分鐘?；旌鸵涸?000r/min條件下離心分離15分鐘。上清液用氮氣流烘干，剩余物溶解于甲醇中并在10000r/min條件下離心分離10分鐘。懸浮物用來進行HPLC分析。記錄峰面積獲得回收率百分率，低、中、高濃度的平均回收率(recovery)百分比是92.03％，如表2所示表2循環(huán)百分比試驗(recycling percentage test)(n＝6)
結(jié)果顯示回收率百分率可接受，從而說明此方法可行。
2.2.6所用方法的精確性檢驗兩份0.5ml含0.00625mg/ml(日內(nèi)精確性檢驗)和0.003125mg/ml(日間精確性檢驗)葛根素的血清樣品分別和2.0ml甲醇混和。只對葛根素而不對葛根素的衍生物進行精確檢驗是因為衍生物在人體中被轉(zhuǎn)化回葛根素?；旌衔镉脺u流攪拌器混和1分鐘后3000r/min條件下離心分離15分鐘。上清液用氮氣流烘干。將每個剩余物溶于0.2ml甲醇中得到的混合物在10000r/min條件下繼續(xù)分離10分鐘。得到的上清液用來做HPLC分析。單點外標法(one-point external standard method)用于計算相對標準偏差(RSD；％)。結(jié)果在表3和4中。
表3日內(nèi)精確性試驗(n＝5)
表4日間精確性試驗(n＝5)
結(jié)果表明日內(nèi)和日間的精確性試驗的相對標準偏差均小于10％，證實本方法高度精確。
2.2.7數(shù)據(jù)分析按2.2所述處理和使用樣品，每種化合物的血清濃度用單點外標法計算得到。得到的數(shù)據(jù)用由中國藥理學會數(shù)學委員會提供的3P97藥代動力學統(tǒng)計軟件進行分析。結(jié)果顯示在活的有機體內(nèi)，葛根素，5ac以及6ac的代謝符合CD2F1小鼠的雙室開放模型(two-compartment open model，Reid JM等，Single-dose pharmacokineticsof the DNA-binding bioreductive agent NLCQ-1(NSC 709257).CancerChemother Pharmacol.51(6)483-7.2003)，而4ac的代謝符合CD2F1小鼠和Fischer344大鼠的單室開放模型(one-compartment open model，Egorin MJ et al.，Pharmacokinetics，tissue distribution，and metabolism of17-(dimethylaminoethylamino)-17-demethoxygeldanamycin(NSC707545)in.Cancer Chemother Pharmacol.49(1)7-19.2002)。這表明4ac能更快的在血液和血管外組織間達到平衡，因而更適合口服。主要代謝動力學參數(shù)列在表5中。
表5葛根素及其衍生物的代謝動力學(pharmacokinetic)參數(shù)
t1/2(a)＝吸收的半衰期t1/2(β)＝消除的半衰期CL＝全身清除率(total body clearance)AUC＝濃度-時間曲線下的面積T(peak)＝化合物吸收達峰值的時間C(max)＝化合物能達到的最大濃度濃度-時間曲線下的面積AUC是用于計算絕對和相對生物利用度的基本參數(shù)，代表受試混合物的吸收程度AUC越大，吸收越強。在這個試驗中，4ac的AUC在所有受試混合物中最高。表明4ac比葛根素的其他衍生物更易于吸收也就是具有更高的生物利用度。
T(peak)為混合物的吸收率，吸收率越高，達到濃度峰值C(max)的所需時間越短。對需要盡快起效的藥物來說這是一個很重要的評估參數(shù)，本研究中，4ac的T(peak)盡管不是最小，但是比葛根素的T(peak)小很多，表明4ac的吸收率比葛根素的快。
C(max)是濃度-時間曲線的濃度能達到的最大值。這個參數(shù)也影響受試化合物的生物利用度。最佳C(max)值應(yīng)該比最低有效濃度大而比最低中毒濃度小。本次試驗中，4ac的C(max)值是最大的，是葛根素C(max)的1.90倍。4ac的吸收率是受試物中最好的。
4ac的曲線下的面積(AUC)比其他衍生物的大。當用t檢驗時，4ac的AUC，明顯比葛根素的大(p＜0.01)。
數(shù)據(jù)顯示4ac的生物利用度比葛根素及其其他衍生物的都大，而且說明4ac可以是較好的口服形式的葛根素，這些數(shù)據(jù)也說明生物利用度與乙?；潭炔幌嚓P(guān)。在我們的實驗中可看出，高乙酰化程度并不一定意味著葛根素較高的生物利用度。
實施例3葛根素及其衍生物的在治療由垂體后葉提取液注射引起的大鼠急性心肌缺血的功效3.1材料3.1.1受試化合物葛根素從北京聯(lián)合制藥廠購買(中國)。葛根素的衍生物4ac，5ac及6ac由香港理工大學提供，將葛根素溶于1∶1的PEG400和消毒蒸餾水中，制得0.8g/kg體重，10ml/kg體重的溶液以備胃內(nèi)喂食。
將葛根素的衍生物4ac溶于1∶1的PEG400和消毒蒸餾水中，制得1.12g/kg，10ml/kg溶液供胃內(nèi)(intra-gastro)喂食。將5ac溶于1∶1的PEG400和消毒蒸餾水中制得1.20g/kg，10ml/kg溶液以備胃內(nèi)喂食。將6ac溶于1∶1的PEG400和消毒蒸餾水中制得1.28g/kg，10ml/kg溶液以備胃內(nèi)喂食。這樣選擇溶液的濃度是為了給每一個動物接受相當于0.8g/kg葛根素。
3.1.2陽性對照鹽酸普萘洛爾(propranolol hydrochloride)10mg/片，來源于汕頭金獅醫(yī)藥公司(中國，批號020802)。鹽酸普萘洛爾是治療心肌缺血得處方藥。它可降低心肌缺血過程的心電圖中的T波升高(Twave elevation)。將藥片溶于蒸餾水中制得0.2mg/ml，10ml/kg溶液以備胃內(nèi)喂食。
3.1.3儀器生理記錄儀RM6240B(成都儀器制造股份有限公司)3.2試驗動物無特定病原(SPF)等級SD大鼠，雌雄重量都在200±20g范圍內(nèi)，喂食由廣州中醫(yī)藥大學動物試驗中心提供的鼠糧。這些大鼠的品質(zhì)證明號是廣東科學委員會試驗動物檢測研究所粵鑒證字2002A005。為適應(yīng)環(huán)境，大鼠在正常條件下圈養(yǎng)一周。
3.3試驗方法和結(jié)果60只無特殊病原(SPF)等級的SD大鼠，雌雄重量都是200±20g，按性別和體重平均分成6組，按下列方法喂養(yǎng)a)常規(guī)蒸餾水10ml/kg；b)陽性對照鹽酸普萘洛爾0.2片/ml，10ml/kgc)葛根素溶液葛根素0.8g/kg，10ml/kg；d)葛根素衍生物4ac溶液1.12g/kg，10ml/kg；e)葛根素衍生物5ac溶液1.20g/kg，10ml/kgf)葛根素衍生物6ac溶液1.28g/kg，10ml/kg.
這些大鼠用上述方法分別連續(xù)喂養(yǎng)五天。在第六天，治療后一小時，用3％戊巴比妥鈉以40mg/kg的劑量腹腔內(nèi)給藥麻醉。把他們與兩個終端連接以記錄正常的心電圖。
心電圖讀出穩(wěn)定后，在尾部靜脈注射1u/kg垂體后葉提取物(來源于南京Xintian生物化學醫(yī)藥有限公司，批號020601)。垂體后葉提取物引發(fā)急性心肌缺血。心電圖上顯示提取液導致T波升高，變平，且有時顛倒。它也提高了ST片段和延長PR和QT間隔。記錄心電圖30分鐘。計算并統(tǒng)計分析T波的變化。結(jié)果如表6所示(在分頁)。
表6顯示在t＝15s，30s，2min and 5min時用陽性對照，葛根素，4ac，5ac以及6ac的組對急性心肌缺血的反應(yīng)與對照組相比有明顯差異。
數(shù)據(jù)顯示葛根素及其衍生物4ac，5ac，6ac在改善由垂體后葉提取物注射引發(fā)的心肌缺血方面有效。
3.4結(jié)論劑量分別是0.8g/kg，1.12g/kg，1.20g/kg和1.28g/kg(后三種劑量等量于0.8g/kg葛根素)的葛根素及其衍生物4ac，5ac，6ac能有效抵抗由垂體后葉提取物注射引發(fā)的大鼠心肌缺血。
葛根素的乙?；苌锉雀鸶鼐哂懈叩纳锢枚龋戎挥酶鸶乇憩F(xiàn)出更好的效果。但是發(fā)明人也確定乙酰化葛根素也存在一個最佳用量問題。
作為葛根素的衍生物，乙?；鸶匮苌镌谡{(diào)節(jié)血脂，擴大冠狀和大腦動脈，降低心肌細胞的耗氧量，提高微循環(huán)，防止血小板凝聚方面也有效。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員清楚包含葛根素或者它的衍生物的化合物或者包含這個化合物的藥物應(yīng)該在治療心肌缺血方面有效。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員也應(yīng)該清楚，當特定制藥方法找到并給出后，在不偏離本發(fā)明的精神與范圍的同時，可以對本發(fā)明進行一些修改或變化。
實施例中使用的技術(shù)的參考文獻該申請的引用文獻是把所有的引用文獻合在一起。
a)Technical Requirement in Pharmacology and Toxicology Study ofNew Drug from TCM.State Drug Administration.(實施例2 & 3)b)Xu SY et.Methodology of Pharmacological Experiments.Peoples’Hygiene Press，Beijing.2002.(實施例3)c)Chen Q.et.Methodology of TCM Pharmacology Study.Peoples’Hygiene Press，Beijing.1993.(實施例3)d)Wang BY et.Technology and Methodology of Research andDevelopment of New Drug from TCM.Shanghai Science andTechnology Press，Shanghai.2001.(實施例2 & 3)
表6.葛根素及其衍生物對由垂體后葉提取液注射引發(fā)的大鼠心肌缺血的T波變化的影響
**相對于對照組P＜0.01*P＜0.05表權(quán)利要求
1.具有下式的化合物，其中R1是2-5個碳原子的?；籖2選自氫原子和酰基，所述?；?-5個碳原子；R3是氫原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是乙酰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是乙?；?br>
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2都是乙酰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是四乙?；鸶?4ac)，結(jié)構(gòu)如下圖
6.一種含有下式的藥物組合物 其中R1是2-5個碳原子的?；籖2選自氫原子和?；?，所述?；?-5個碳原子；R3是氫原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中R1是乙?；?br>
8.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中R2是乙酰基。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中R1和R2都是乙?；?br>
10.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中化合物是四乙?；鸶?4ac)，結(jié)構(gòu)如下所示
11.含有下式的藥物組合物 其中R1是2-5個碳原子的?；?；R2選自氫原子和?；?，所述酰基含2-5個碳原子；R3是氫原子，并且藥物組合物用于心肌缺血的治療。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中R1是乙酰基
13.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中R2是乙?；?br>
14.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中R1和R2都是乙?；?。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，化合物是四乙酰基葛根素(4ac)，結(jié)構(gòu)如下所示
16.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1的化合物的方法，包括a)乙?；鸶兀迫∷?，五及六-乙?；鸶?；b)從混合物中去掉可溶于有機溶劑的物質(zhì)；并c)用柱色譜分離四，五及六-乙?；鸶亍?br>
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中在a)中的乙?；ㄊ褂弥辽僖环N乙?；瘎﹣硪阴；鸶氐倪^程。
18.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中乙?；瘎┻x自乙酸酐和乙酰氯。
19.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中用到的有機溶劑選自二氯甲烷。
20.一種提高葛根素生物利用度的方法，其中葛根素的結(jié)構(gòu)如下面方程式 其方法包括用至少一個含2-5個碳原子的?；〈鶵1。
21.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，該方法還進一步包括用至少一個含2-5個碳原子的?；〈鶵2。
22.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，該方法還進一步包括用一個氫原子取代R2。
23.含下式的化合物在制備治療疾病的藥物中的應(yīng)用 其中R1是含2-5個碳原子的?；籖2選自氫原子和?；?，所述酰基含2-5個碳原子；R3是氫原子。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中疾病為心急缺血。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中R1是乙?；?br>
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中疾病是心肌缺血。
27.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中R2是乙?；?br>
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中疾病是心肌缺血。
29.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中R1和R2都是乙?；?。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中疾病是心肌缺血。
31.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中化合物是四?；鸶?4ac)，結(jié)構(gòu)如下式
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中疾病為心肌缺血。
全文摘要
本發(fā)明提供具有更高生物利用度的葛根素的乙?；苌铮⒂绕溥m于口服。本發(fā)明同時教導用含乙酰化葛根素的衍生物做的藥劑，可用于治療心肌缺血，調(diào)節(jié)血脂，擴大冠狀和腦動脈和心血管，降低心肌細胞的耗氧量，提高微循環(huán)并防止血小板凝聚。
文檔編號C07H17/07GK1763030SQ200410096209
公開日2006年4月26日 申請日期2004年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月20日
發(fā)明者楊大堅, 李月明, 陳士林, 陳新滋 申請人:香港賽馬會中藥研究院有限公司