專利名稱：結(jié)晶阿洛西林鈉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)晶阿洛西林鈉及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿洛西林鈉是一種廣譜、高效的半合成青霉素。它的化學(xué)名為(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-(2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-甲酸鈉鹽。分子式為C20H22N5NaO6S，結(jié)構(gòu)式為 關(guān)于阿洛西林鈉的制備方法一般是把阿洛西林酸與氫氧化鈉溶液反應(yīng)制得阿洛西林鈉溶液，然后通過凍干得到產(chǎn)品。這種方法得到的往往是無定形粉末，產(chǎn)品穩(wěn)定性較差，而且生產(chǎn)周期長，成本也較高。另外還可通過溶媒法來制備阿洛西林鈉，溶媒法是指產(chǎn)品在溶媒中成鹽后再以結(jié)晶形式直接從溶媒中析出來或加入不良溶劑使產(chǎn)品析出來的方法，由這種方法得到的產(chǎn)品通常比凍干法得到的產(chǎn)品具有更高的純度和更好的穩(wěn)定性。如德國專利DE 2104580是在制備阿洛西林酸的過程中不經(jīng)分離直接把阿洛西林的乙酸乙酯溶液與異辛酸鈉的甲醇-乙醚溶液反應(yīng)得到阿洛西林的鈉鹽，但事實上阿洛西林在乙酸乙酯中的溶解度很小，因此該法并無多大的實用價值。另外美國專利US3959258采用的方法是把阿洛西林酸溶于二甲基乙酰胺中，然后再與溶于乙醚-甲醇混合液中的異辛酸鈉反應(yīng)，最后將由此得到的反應(yīng)液加入到乙醚-甲醇的混合液中析出產(chǎn)品，該法同樣使用了大量的混合有機(jī)溶劑，從而使得溶劑的回收非常困難，增加了生產(chǎn)成本。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)晶阿洛西林鈉，其純度高，比無定形粉末更穩(wěn)定。
本發(fā)明的另一目的是提供一種結(jié)晶阿洛西林鈉的制備方法。
本發(fā)明的再一目的是提供一種含有結(jié)晶阿洛西林鈉的組合物。
本發(fā)明所述結(jié)晶阿洛西林鈉的圖譜特征如下1)、根據(jù)差示掃描量熱計測得的熱流曲線具有224±1℃以上的分解點2)使用Cu-Kα1、λ＝1.5406埃射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中的2θ、d-面間距和相對強(qiáng)度具有如下數(shù)值
本發(fā)明所述結(jié)晶阿洛西林鈉的制備方法，是將阿洛西林酸懸浮于水或水和有機(jī)溶劑醇類、C3-6低級脂肪酮、C2-6腈類、醚類其中的一種形成的溶液中，加入有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)制得阿洛西林鈉溶液，然后再加入有機(jī)溶劑醇類、C3-6低級脂肪酮、C2-6腈類、醚類其中的一種或它們的混合物，至結(jié)晶阿洛西林鈉析出，分離，干燥，粉碎得結(jié)晶阿洛西林鈉。所述的結(jié)晶阿洛西林鈉的制造方法中，其中有機(jī)或無機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉和異辛酸鈉。
其中阿洛西林酸與無機(jī)或有機(jī)堿的當(dāng)量比為1∶1.0～1.5；阿洛西林酸與有機(jī)溶劑醇類、C3-6低級脂肪酮、C2-6腈類、醚類其中的一種或它們的混合物的重量體積比為1∶30-70。
本發(fā)明所述含有結(jié)晶阿洛西林鈉的組合物，含有結(jié)晶阿洛西林鈉和其藥學(xué)上可接受的賦形劑或其他活性成分。
藥學(xué)上可接受的賦形劑可以是粉針用支架劑、抗氧劑以及其他的敷料，其他活性成分是指與阿洛西林鈉配伍有效的任何藥物，也可理解為含有結(jié)晶阿洛西林鈉的復(fù)方制劑。
由本發(fā)明制備的結(jié)晶阿洛西林鈉含量高、穩(wěn)定性好，穩(wěn)定性實驗按照《中華人民共和國藥典》附錄藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則，符合要求。
附圖1結(jié)晶阿洛西林鈉的X-射線粉末衍射圖附圖2阿洛西林鈉凍干粉的X-射線粉末衍射圖具體實施方式
本發(fā)明結(jié)晶阿洛西林鈉的制備方法中，以下為優(yōu)選參數(shù)反應(yīng)溫度控制在0～20℃，特別是控制在0～10℃；其中無機(jī)堿優(yōu)選碳酸鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉；優(yōu)選的有機(jī)溶劑分別是丙酮、乙醇、四氫呋喃，或它們的混合物。
優(yōu)選方式制備的結(jié)晶阿洛西林鈉，不僅含量高，穩(wěn)定性好，而且流動性極好，適合于粉針劑的規(guī)?；a(chǎn)。
實施例一 制備結(jié)晶阿洛西林鈉向反應(yīng)瓶中加入15ml水和5克阿洛西林酸，攪拌降溫至0～5℃，加入0.58克無水碳酸鈉，于0～5℃保溫攪拌4小時，過濾，濾液在攪拌下加入250ml丙酮，繼續(xù)攪拌半小時，靜置4小時。過濾，用30ml丙酮洗滌2次，抽干，減壓干燥，得結(jié)晶阿洛西林鈉4.2克。純度99.13％使用DSC差示掃描量熱計測定，測得的阿洛西林鈉熱流曲線顯示具有224℃以上的分解點。
使用D/Max-RC X-衍射儀，用Cu-Kα1、λ＝1.5406A射線測量，阿洛西林鈉晶體的X-射線粉末衍射圖(見附圖1)按2θ、d-面間距和大于40％的相對強(qiáng)度表示如下
實施例二 制備結(jié)晶阿洛西林鈉向反應(yīng)瓶中加入15ml水和5克阿洛西林酸，攪拌降溫至0～5℃，加入0.95克碳酸氫鈉，保溫攪拌5小時，過濾，攪拌下加入300ml無水乙醇，繼續(xù)攪拌半小時，靜置4小時，過濾，用20ml無水乙醇洗滌2次，抽干，減壓干燥，得結(jié)晶阿洛西林鈉3.6克。純度98.82％實施例三 制備結(jié)晶阿洛西林鈉向反應(yīng)瓶中加入15ml水和5克阿洛西林酸，攪拌降溫至0～5℃，滴加5M的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0～8.0，過濾，濾液在攪拌下加入320ml四氫呋喃，繼續(xù)攪拌半小時，靜置4小時。過濾，用20ml四氫呋喃洗滌2次，抽干，減壓干燥，得結(jié)晶阿洛西林鈉3.8克。純度98.67％實施例四 制備結(jié)晶阿洛西林鈉向反應(yīng)瓶中加入15ml水和5克阿洛西林酸，攪拌降溫至0～5℃，滴加5M的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0～8.0，過濾，濾液在攪拌下加入300ml丙酮/四氫呋喃(1∶1)，繼續(xù)攪拌半小時，靜置4小時。過濾，用30ml丙酮洗滌2次，抽干，減壓干燥，得結(jié)晶阿洛西林鈉4.3克。純度98.89％所得結(jié)晶的X-射線與實施例一的一致。
實施例五 制備結(jié)晶阿洛西林鈉向反應(yīng)瓶中加入10ml水和10ml丙酮，攪拌5分鐘，然后加入5克阿洛西林酸，攪拌降溫至0～5℃，加入0.58克無水碳酸鈉，保溫反應(yīng)4小時。過濾，濾液在攪拌下加入250ml丙酮，繼續(xù)攪拌半小時，靜置4小時。過濾，用25ml丙酮洗滌2次，抽干，減壓干燥，得結(jié)晶阿洛西林鈉4.3克。純度99.05％所得結(jié)晶的X-射線與實施例一的一致。
以下是關(guān)于阿洛西林鈉的檢測方法有關(guān)物質(zhì) 取本品適量，精密稱定，加流動相溶解并稀釋成每1ml中含0.5mg的溶液作為供試品溶液；精密量取適量，加流動相制成每1ml中含10μg的溶液作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰高為記錄儀滿量程的10％～15％；再分別精密量取對照溶液和供試品溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，任何雜質(zhì)峰峰面積都應(yīng)不得大于對照溶液主峰峰面積(2.0％)，各雜質(zhì)峰峰面積的總和，不得大于對照溶液主峰峰面積的1.75倍(3.5％)[含量測定]照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸鹽緩沖液(無水磷酸氫二鉀4.09g與磷酸二氫鉀0.58g，加水使溶解并稀釋至1000ml)—乙腈(82∶18)為流動相，檢測波長210nm。理論板數(shù)按阿洛西林峰計算應(yīng)不低于1500，阿洛西林峰和其他雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合規(guī)定。
測定法取本品適量，精密稱定，加流動相溶解并稀釋成每1ml中含0.5mg的供試品溶液，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取阿洛西林對照品適量，精密稱定，加0.5％碳酸氫鈉溶液5ml溶解，用流動相稀釋至刻度，同法測定；按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)晶阿洛西林鈉，其特征是1)、根據(jù)差示掃描量熱計測得的熱流曲線具有224±1℃以上的分解點；2)、使用Cu-Kα1、λ＝1.5406埃射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中的2θ、d-面間距和相對強(qiáng)度具有如下數(shù)值
2.一種結(jié)晶阿洛西林鈉的制備方法，其特征是將阿洛西林酸懸浮于水或水和有機(jī)溶劑醇類、C3-6低級脂肪酮、C2-6腈類、醚類其中的一種形成的溶液中，加入有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)制得阿洛西林鈉溶液，然后再加入有機(jī)溶劑醇類、C3-6低級脂肪酮、C2-6腈類、醚類其中的一種或它們的混合物，至結(jié)晶阿洛西林鈉析出，分離，干燥，粉碎得結(jié)晶阿洛西林鈉。
3.按照權(quán)利要求2所述，其特征是醇類優(yōu)選乙醇。
4.按照權(quán)利要求2所述，其特征是C3-6低級脂肪酮優(yōu)選丙酮。
5.按照權(quán)利要求2所述，其特征是醚類優(yōu)選四氫呋喃。
6.按照權(quán)利要求2所述，其特征是有機(jī)或無機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉和異辛酸鈉。
7.按照權(quán)利要求2所述，其特征是其中阿洛西林酸與無機(jī)或有機(jī)堿的當(dāng)量比為1∶1.0～1.5；
8.按照權(quán)利要求2所述，其特征是阿洛西林酸與有機(jī)溶劑醇類、C3-6低級脂肪酮、C2-6腈類、醚類其中的一種或它們的混合物的重量體積比為1∶30-70。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)晶阿洛西林鈉及其制備方法，該結(jié)晶在差示掃描量熱計和X－射線粉末衍射圖上，顯示如說明書中所述的特征數(shù)據(jù)，該制備方法簡便易控、制備成本低廉，生產(chǎn)周期較短，得到的結(jié)晶阿洛西林鈉比凍干法得到的無定形粉末穩(wěn)定，而且純度好。
文檔編號C07D499/04GK1778804SQ200410096008
公開日2006年5月31日 申請日期2004年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月26日
發(fā)明者侯建平, 趙凱, 苑洪忠, 闕日明 申請人:北京市圣普華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司