專利名稱：鈉－氫交換劑1型抑制劑晶體的制作方法
技術領域：
本發明專利申請是依據2000年10月9日提交的國際申請號為PCT/IB00/01460、國際公開號為WO 01/30759的發明專利申請，即為于2002年4月22日在中國提交的申請號為00814674.8、發明名稱為“鈉-氫交換劑1型抑制劑晶體”的發明專利申請的分案申請。
背景技術：
本發明涉及鈉-氫交換劑1型(NHE-1)抑制劑，特別是這種抑制劑的晶體。
心肌缺血性損傷可以發生在門診以及在手術期間的處置中，并且能夠導致發生猝死、心肌梗死或充血性心力衰竭。存在一種未滿足的醫學需要，以防止或使心肌缺血性損傷、特別是手術期間的心肌梗死最小化。預期這種藥物能夠救生并減少住院治療，提高生活品質并降低高危病人的整個保健費用。
藥理學上的心臟保護可以減少這些外科處置中(手術期間)心肌梗死和機能不良的發生和發展。除了減少患有缺血性心臟病病人的心肌損傷并提高后缺血性心肌功能之外，心臟保護還將降低需要非心臟手術的″危險″病人(例如大于65歲，不耐鍛煉，冠狀動脈病，糖尿病，高血壓的病人)中發生的心臟死亡率和因心肌梗死和機能不良而導致死亡率。
對于在局部缺血和再充血之后觀察到的心肌損傷機理不是十分明白。
許多出版物已經公開使用胍衍生物用于治療例如心律不齊。
最近出版的專利申請，即1999年9月2日以WO 99/43663出版的PCT/IB99/00206公開了多種包括[5-環丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍的NHE-1抑制劑，其公開內容引入本文作為參考。該出版物還指出″前面化合物的優選鹽是一或二甲磺酸鹽″。
1998年6月25日出版的PCT/JP97/04650申請公開了N-[(取代的五元雜芳基)]胍化合物，并指出該化合物可以用作Na+/H+交換的抑制劑，因此，可以有效地治療多種疾病，如高血壓、心律不齊、心絞痛、心肌梗塞、動脈硬化和糖尿病并發癥等。
因此，在該技術領域中無疑需要并且持續尋求用于治療手術期間心肌缺血的化合物，以及這種化合物的新的晶體形式。
發明概述本發明提供下列1-38項1.一種具有式(I)的鹽形式的晶體
2.一種晶體，其為無水的N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽。
3.根據項1的晶體，其為無水的N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽。
4.根據項1的晶體，其為具有下列X射線衍射圖案的無水N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽(D)晶形D陽極CU-波長11.54056 波長21.54439(Rel強度0.500)范圍#1-偶合3.000至40.000 步長0.040 步時1.00平滑的寬度0.300臨界值1.0晶形D
5.根據項1的晶體，其為具有下列X射線衍射圖案的無水N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽(A)晶形A陽極CU-波長11.54056 波長21.54439(Rel強度0.500)范圍#1-偶合3.000至40.000 步長0.040 步時1.00平滑的寬度0.300 臨界值1.0晶形A
6.根據項1的晶體，其為N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽半水合物。
7.一種制備根據項4的晶體的方法，包括在約30℃～約60℃的溫度下，將N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍和N-甲基吡咯烷酮的丙酮溶液與甲磺酸混合，隨后冷卻至約室溫～約35℃。
8.一種制備根據項5的晶體的方法，包括在約20℃～約25℃的溫度下，于丙酮中二次漿化晶形(D)無水晶體，其中所述無水晶形D晶體具有下列X射線衍射圖案晶形D陽極CU-波長11.54056 波長21.54439(Rel強度0.500)范圍#1-偶合3.000至40.000 步長0.040 步時1.00平滑的寬度0.300 臨界值1.0晶形D
9.一種制備根據項6的晶體的方法，包括在約20℃～約26℃的溫度下，于乙醇或者異丙醇/水中二次漿化無水晶形A晶體，其中所述無水晶形A晶體具有下列X射線衍射圖案晶形A
陽極CU-波長11.54056 波長21.54439(Rel強度0.500)范圍#1-偶合3.000至40.000 步長0.040 步時1.00平滑的寬度0.300 臨界值1.0晶形A
10.根據項9的方法，其中所述范圍為約85％～約95％乙醇和約5％～約15％水。
11.[5-環丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍一甲磺酸鹽半水合物。
12.一種減輕因局部缺血或者缺氧引起的組織損傷的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的藥物組合物，其中所述組合物包括根據項1的晶體和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
13.根據項12的方法，其中所述組織是心臟、腦、肝臟、腎、肺、腸、骨骼肌、脾臟、胰腺、神經、脊髓、視網膜組織、脈管系統或腸組織。
14.根據項13的方法，其中式(I)晶體的量為約0.01毫克/千克/天～約10毫克/千克/天。
15.根據項14的方法，其中所述哺乳動物是女人或者男人。
16.根據項15的方法，其中所述組織是心臟組織。
17.根據項15的方法，其中所述組織是腦組織。
18.根據項15的方法，其中所述組織是肝臟組織。
19.根據項15的方法，其中所述組織是腎組織。
20.根據項15的方法，其中所述組織是肺組織。
21.根據項15的方法，其中所述組織是腸組織。
22.根據項15的方法，其中所述組織是骨骼肌組織。
23.根據項15的方法，其中所述組織是脾臟組織。
24.根據項15的方法，其中所述組織是胰腺組織。
25.根據項15的方法，其中所述組織是視網膜組織。
26.根據項15的方法，其中所述化合物以預防疾病的方式施用。
27.根據項15的方法，其中該藥物組合物在手術前施用。
28.根據項15的方法，其中該藥物組合物在心臟手術前施用。
29.根據項15的方法，其中該藥物組合物在手術過程中施用。
30.根據項15的方法，其中該藥物組合物在心臟手術過程中施用。
31.根據項15的方法，其中該藥物組合物在手術之后二十四小時內施用。
32.根據項15的方法，其中該藥物組合物在心臟手術之后二十四小時內施用。
33.根據項15的方法，其中因局部缺血引起的組織損傷是缺血性損傷，并且是在器官移植過程中引起的。
34.根據項15的方法，其中施用該藥物組合物是為了防治手術期間心肌的缺血性損傷。
35.一種藥物組合物，包括治療有效量的根據項1的晶體和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
36.一種用于減輕因局部缺血或者缺氧引起的組織損傷的藥物組合物，包括治療有效量的根據項1的晶體和藥學上可接受的載體、賦形劑或者稀釋劑。
37.根據項15的方法，其中該藥物組合物在手術之前、過程中以及之后施用。
38.根據項15的方法，其中該藥物組合物在心臟手術之前、過程中以及之后施用。
本發明涉及下面式(I)的晶體 作為選擇，上述鹽也稱之為N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽。
本發明的另一方面涉及式(I)鹽的無水晶形。
本發明的另一方面涉及具有下面表III所示X射線衍射d-間距的式(I)鹽的無水晶形。
本發明的另一方面涉及具有
圖1所示X射線粉末衍射圖案的式(I)鹽的無水晶形。
本發明的另一方面涉及具有下面表II所示X射線衍射d-間距的式(I)鹽的無水晶形D。
本發明的另一方面涉及具有圖2所示X射線粉末衍射圖案的式(I)鹽的無水晶形D。
本發明的另一方面涉及具有下面表IV所示X射線衍射d-間距的式(I)鹽的半水合物晶形。
本發明的另一方面涉及具有圖3所示X射線粉末衍射圖案的式(I)鹽的半水合物晶形。
在本文中，包括下列方法、藥物組合物、混合物以及藥盒均涉及式(I)的晶體。同時應當理解，如果晶體在溶液中，則不存在晶形(例如與干的片劑相反)，下面的方法、藥物組合物、混合物以及藥盒打算包括方法或由這種晶體產生的制劑(例如施用由晶體制成的I.V.溶液)。
本發明的一方面涉及通過給哺乳動物施用治療有效量的式(I)的晶體以治療患有NHE-1介導的疾病或癥狀的哺乳動物(例如人)的方法。
本發明的另一方面涉及減輕因局部缺血而引起的組織損傷的方法(例如基本上預防組織損傷，誘發組織保護)，包括給需要這種治療的哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
優選將缺血性組織單獨或作為整體來考慮，其中所述缺血性組織為心臟、腦、肝臟、腎、肺、腸、骨骼肌、脾臟、胰腺、神經、脊髓、視網膜組織、脈管系統或腸組織。
特別優選的缺血性組織是心臟組織。
特別優選施用該晶體以預防手術期間心肌的缺血性損傷。
優選本發明的晶體以預防疾病的方式施用。
缺血性的損傷可以發生在器官移植至器官或者移植至病人的過程中。
優選本發明的晶體在心臟手術或非心臟手術之前、期間和/或之后不久施用。
在本發明的一方面，式(I)的晶體局部施用。
優選的劑量為約0.001～100毫克/千克/天的式(I)的晶體。特別優選的劑量為約0.01～50毫克/千克/天的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及減少手術(例如冠狀動脈旁路移植(CABG)手術、血管手術、經皮冠狀動脈成形術(PTCA)、器官移植或其他非心臟手術)過程中心肌組織損傷的方法(例如基本上預防組織損傷，誘發組織保護)，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及減少正在發生心臟缺血(急性冠狀動脈并發癥，例如心肌梗死或不穩定的絞痛)或腦缺血(例如中風)的病人的心肌組織損傷的方法(例如基本上預防組織損傷，誘發組織保護)，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及減少診斷為冠心病(例如，前面的心肌梗死或不穩定的絞痛)或高危心肌梗死(例如，年齡＞65以及兩個或更多冠心病危險因素)的病人的心肌組織損傷的長效方法(例如基本上預防組織損傷，誘發組織保護)，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及預防缺血性損傷的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物長期口服治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療心血管疾病的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療動脈硬化的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療高血壓的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療心律不齊的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療心絞痛的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療心臟肥大的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療腎臟疾病的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療糖尿病并發癥的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療再狹窄(restenosis)的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療細胞增殖疾病的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療癌疾病的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療纖維變性疾病的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療腎小球性腎硬化的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療器官肥大或增生的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療肺纖維化的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療大腦缺血性病癥的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療心肌昏迷的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療心肌機能不良的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療腦血管疾病的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明的另一方面涉及治療器官肥大或增生的方法，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用治療有效量的式(I)的晶體。
本發明還涉及包括治療有效量的式(I)晶體和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
本發明還涉及用于減少由局部缺血引起的組織損傷的包括治療有效量的式(I)晶體和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
本發明的又一個方面是式(I)晶體與其他如下所述化合物的混合物。
本發明的又一個方面涉及治療有效量的包括式(I)晶體和心血管藥劑的藥物組合物及其減輕哺乳動物(例如人，男人或女人)因組織缺血而引起的組織損傷。
本發明的另一方面涉及減輕因局部缺血引起的或可以由局部缺血引起的組織損傷的方法(例如基本上預防組織損傷，誘發組織保護)，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用a.式(I)的晶體；和b.心血管藥劑，其中一定量的第一個和第二化合物產生治療作用。
本發明另一方面的是一種藥盒，該藥盒包括a.第一單位劑型中的式(I)的晶體和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；b.第二單位劑型中的心血管藥劑和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；和c.盛裝所述第一和第二劑型的包裝，其中一定量的第一個和第二化合物產生治療作用。
在上述混合組合物、混合方法和藥盒中，優選的心血管藥劑是例如β-阻滯劑(如醋丁酰心安、氨酰心安、吲苯酯心安、柳胺心定、甲吲哚心安、萘羥心安、心得平、吲哚心安、心得安、甲磺胺心定)，鈣通道阻滯劑(例如氨氯地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、異搏定)，鉀通道開啟劑(opener)，腺苷，腺苷激動劑，ACE抑制劑(如卡托普利、依那普利)，硝酸鹽(如二硝酸異山梨醇酯、一硝酸5-異山梨醇酯、硝酸甘油)，利尿劑(如雙氫克尿噻、吲達帕胺、吡咯他尼、希帕胺)，配糖體(如地高辛、甲地高辛)，溶解血栓劑(如tPA(三丙胺))，血小板抑制劑(如reopro)，阿斯匹林，雙嘧達莫，氯化鉀，可樂定，派唑嗪或腺苷A3受體激動劑。
本發明還涉及包括治療有效量成分的藥物混合物，該成分包括第一化合物，所述第一化合物是式(I)的晶體；第二化合物，所述第二化合物是糖原磷酸化酶抑制劑；和/或任選的藥物載體、賦形劑或稀釋劑。
本發明的另一方面涉及減輕因局部缺血引起的或可以由局部缺血引起的組織損傷的方法(例如基本上預防組織損傷，誘發組織保護)，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用a.第一化合物，所述第一化合物是式(I)的晶體；和b.第二化合物，所述第二化合物是糖原磷酸化酶抑制劑，其中一定量的第一和第二化合物產生治療作用。
本發明另一方面的是一種藥盒，其包括a.第一單位劑型中的式(I)的晶體和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；b.第二單位劑型中的糖原磷酸化酶抑制劑和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；及c.盛裝所述第一和第二劑型的包裝，其中一定量的第一和第二化合物產生治療作用。
在上述的混合組合物、混合方法和藥盒中，優選的糖原磷酸化酶抑制劑是5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羥基-二甲基氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]-酰胺，5，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸{(1S)-((R)-羥基-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基}-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸{(1S)-((R)-羥基-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-{(R)-羥基-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-2-苯基-乙基]-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸{(1S)-((R)-羥基-(甲基-吡啶-2-基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基}-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-{(R)-羥基-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酰基]-甲基}-2-苯基-乙基)-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-(2R)-羥基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺鹽酸鹽，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-(2R)-羥基-3-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-芐基-(2R)-羥基-3-異惡唑烷-2-基-3-氧代-丙基)-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-芐基-(2R)-羥基-3-[1，2]惡嗪-2-基-3-氧代-丙基)-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-(2R)-羥基-3-((3S)-羥基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-3-((3S，4S)-二羥基吡咯烷-1-基)-(2R)-羥基-3-氧代-丙基]-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-3-((3R，4S)-二羥基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羥基-3-氧代-丙基]-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-芐基-(2R)-羥基-3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(3-肟基-吡咯烷-I-基-2-氧代-乙基)-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(順-3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(順-3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-噻唑烷-3-基-乙基]-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟-芐基)-2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-((3RS)-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(2-氟-芐基)-2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-((3S，4S)-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(3-肟基-氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(4-肟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。
本發明還涉及包括治療有效量成分的藥物混合組合物，該成分包括第一化合物，所述第一化合物是式(I)晶體；第二化合物，所述第二化合物是醛糖還原酶抑制劑；和/或任選藥物載體、賦形劑或稀釋劑。
本發明的另一方面涉及減輕因局部缺血引起或可以由局部缺血引起的組織損傷的方法(例如基本上預防組織損傷，誘發組織保護)，包括給哺乳動物(例如女人或男人)施用a.第一化合物，所述第一化合物是式(I)的晶體；和b.第二化合物，所述第二化合物是醛糖還原酶抑制劑，其中一定量的第一個和第二化合物產生治療作用。
本發明另一方面的是一種藥盒，其包括a.第一單位劑型中的式(I)晶體和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；b.第二單位劑型中的醛糖還原酶抑制劑和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；及
c.盛裝所述第一和第二劑型的包裝，其中一定量的第一個和第二化合物產生治療作用。
在上述混合組合物、混合方法和藥盒中，優選的醛糖還原酶抑制劑是1-酞嗪乙酸3，4-二氫-4-氧代-3-[[5-三氟甲基]-2-苯并噻唑基]甲基]酯。
本發明還涉及包括治療有效量的式(I)晶體和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
本發明還涉及用于減輕因局部缺血而引起的組織損傷的藥物組合物，其包括治療有效量的式(I)晶體和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
術語″減輕″是指部分防治，或者雖強于沒有施用化合物或施用空白對照劑但小于100％的非全面的防治。
這里使用的術語″因局部缺血而引起的損傷″是指與流到組織的血流的減少直接相關的癥狀，例如因凝塊或向所屬組織供血的血管的梗阻而導致的向該組織的供氧的降低，組織性能損害及組織機能不良和/或壞死。另外，盡管血流量或器官灌注量在數量上或許是充分的，當血液的攜氧能力或器官灌注介質也許降低，例如在含氧量低的環境下，造成組織供氧降低，繼而發生組織性能損害，組織機能不良和/或組織壞死。
這里使用的術語″治療″包括預防性的(例如預防的)和緩解性的治療。
″藥學上可接受的″是指載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽必須與該制劑的其它成分相容，且對其接受者無害。
這里使用的措辭″反應-惰性的溶劑″和″惰性溶劑″是指溶劑或溶劑混合物，其不以影響所需產物產率的方式與原料、試劑、中間體或產物相互作用。
應當認識到本發明的化合物可以以放射性標記的形式存在，即該化合物可以包含一個或多個含有原子質量或質量數不同于實際上常見的原子質量或質量數的原子。氫、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分別包括3H、14C、32P、35S、18F和36Cl。含有那些放射性同位素和/或其他原子的放射性同位素的本發明的化合物在本發明的范圍之內。氚(3H)和碳-14(14C)放射性同位素由于容易制備和檢測而特別優選。放射性標記的式(I)化合物一般可以通過本領域技術人員所熟知的方法來制備。這種放射性標記的化合物可以方便地通過實施下面方案和/或實施例中所公開的步驟，用容易得到的放射性標記的試劑代替非放射性標記的試劑來制備。
其他特征和優點將從描述本發明的說明書和權利要求中清晰可見。
附圖簡述圖1是特征X射線粉末衍射圖案，表明晶形A即無水的N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽是結晶的。(縱軸強度(CPS)；橫軸2θ(刻度))圖2是特征X射線粉末衍射圖案，表明晶形D即無水的N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽是結晶的。(縱軸強度(CPS)；橫軸2θ(刻度))圖3是晶形C的特征X射線粉末衍射圖案，即N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽半水合物的特征X射線粉末衍射圖案。(縱軸強度(CPS)；橫軸2θ(刻度))發明詳述一般來說，本發明的晶體可以通過包括類似于化學領域中的那些已知的方法、特別是根據本文所描述的方法來制備。生產本發明晶體的特定方法作為本發明更進一步的特征來提供，并且通過下列反應方案來說明。其他方法在實驗部分描述。
方案I
根據方案I，式(II)化合物與過量的式(III)化合物(N，N-二甲基酰胺二甲基乙縮醛)，任選在酸催化劑例如對甲苯磺酸存在下，于純凈狀態下在約50℃～約110℃溫度下化合約1～約5小時，優選在約70℃～約80℃的溫度下化合約1～約2小時，以制備式(IV)化合物。該反應也可以在乙酸乙酯中進行。
式(IV)化合物與式(V)化合物在惰性溶劑如乙醇中，優選在胺堿例如三乙胺存在下，在約50℃～回流溫度(78℃)下環化約1～4小時，以制備式(VI)吡唑化合物。該反應也可以在乙酸乙酯和甲醇中進行。
式(VI)吡唑與堿例如氫氧化鈉在溶劑例如甲醇中，方便地在室溫、優選在升高的溫度(例如回流)下水解約1～約5小時，以制備式(VII)酸。
一般來說，式(VII)酸與胍在適宜的偶合劑存在下偶合。適宜的偶合劑是將羧酸轉化成具有反應活性的與胺反應時形成酰胺鍵的反應物的偶合劑。
該偶合劑可以與羧酸和胍一起混合時影響該一步法縮合的試劑。示例性的偶合劑是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽-羥基苯并三唑(EDC/HOBT)，二環己基碳二酰亞胺/羥基苯并三唑(HOBT)，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)和二乙基磷酰基氰化物。偶合在惰性溶劑優選非質子溶劑中，在約-20℃～約50℃的溫度下，在作為堿的過量胍的存在下進行約1～48小時。示例性的溶劑包括乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和氯仿或其混合物。
偶合劑可以是將羧酸轉化為活化中間體的試劑，該活化中間體在第一步中分離和/或形成，并在第二步中與胍反應。這種偶合劑和活化中間體的例子是形成酰氯的亞硫酰氯或草酰氯，形成酰氟的氰尿酰氟，或者氯甲酸烷基酯如氯甲酸異丁酯或異丙烯酯，或者形成羧酸混合酐的丙烷膦酸酐(PPA)(與叔胺堿)，或者形成酰基咪唑的羰基二咪唑。如果偶合劑是草酰氯，有利的是使用少量二甲基甲酰胺作為與另一溶劑(例如二氯甲烷)的助溶劑，以催化酰基氯的形成。該活化的酸衍生物可以通過在合適的溶劑中與中間體連同合適的堿一起混合進行偶合。適宜的溶劑/堿組合為例如其中存在過量胍作為堿存的二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈或它們的混合物。其他合適的溶劑/堿組合包括水或(C1-C5)醇或其混合物，連同一起存在的助溶劑(如二氯甲烷、四氫呋喃或二氧己環)，以及足量的用于消耗反應中所釋放的酸的堿(如鈉、鉀或鋰的氫氧化物)。這些偶合劑的使用以及適當溶劑和溫度的選擇對于本領域技術人員是已知的，或者可以從文獻中容易確定。可用于偶合羧酸的這些及其他的示例性條件描述在Houben-Weyl，Vol.XV，Part II，E.Wunsch，Ed.，G.Theime Verlag，1974，Stuttgart；M.Bodansky，Principles of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，Berlin 1984；and The Peptides，Analysis，Synthesis andBiology(ed.E.Gross and J.Meienhofer)，Vols.1-5(Academic Press，NY1979-1983)。
在優選的實施方案中，式(VII)酸用過量的亞硫酰氯(例如3～6當量)在非質子溶劑例如甲苯中在約60℃～約90℃溫度下活化約十五分鐘～約兩個小時，優選在約75℃溫度下活化約1～2小時。
所得式VIII的活化酰氯在無水四氫呋喃中與過量的鹽酸胍和無機堿(例如氫氧化鈉)的在無水四氫呋喃中的水溶液在約-20℃～約10℃溫度下化合約1～3小時，并在最后1小時升溫至室溫以制備式(IX)化合物。
式(IX)化合物與甲磺酸在非質子溶劑(優選丙酮和1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物，優選約90％～60％丙酮其余的為1-甲基-2-吡咯烷酮)中，在約40℃～80℃的溫度下化合約10分鐘～約1小時，隨后在約20℃～約30℃溫度下攪拌約3小時～約6小時，優選在約室溫和避光的情況下攪拌約5小時。優選固體在丙酮中二次漿化約6～約18小時。鹽的形成還可以在四氫呋喃中進行。通過這樣選擇溶劑，優選95％的乙醇二次漿液。
用于上述化合物的原料和試劑也可容易得到的或者可以通過本領域技術人員使用有機合成的常用方法容易地合成。例如，本發明所使用的許多化合物涉及或來源于常見的化合物，其中存在大的科學興趣和商業需要，因此許多這種化合物是市場上可買到的，或者在文獻中報導過，或者可容易地通過文獻中所報導的方法由其他常用物質來制備。
本發明化合物的無水晶形(D)可以通過將N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍和N-甲基吡咯烷酮的丙酮溶液與甲磺酸在約30℃～約60℃、優選約50℃溫度下化合約1～約10小時來制備，通常隨后攪拌冷卻至約5℃，優選小于10℃。可替代的溶劑包括有機溶劑例如甲醇、乙醇和異丙醇。根據需要，過濾產物并在真空下于55℃～60℃干燥24～72小時，直到通過氣相色譜法所測定的溶劑含量小于或等于0.5％。
本發明化合物的無水晶形(A)可以從上述晶形D晶形來制備，即用丙酮通過攪拌在約20℃～約25℃(優選室溫)下二次漿化(即混合部分溶解物的懸浮液)約2小時～約24小時，然后在約30℃～約60℃的溫度下干燥。可替代的溶劑包括惰性溶劑例如乙腈、乙酸乙酯和四氫呋喃。
本發明化合物的半水合物晶形(C)可以從90％純度的晶形A(可能含有N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基-胍二甲磺酸鹽雜質)通過在乙醇或者異丙醇/水中于約20℃～約25℃(優選室溫)下二次漿化約2小時～約24小時來制備，優選同時進行攪拌。通常的范圍為約85％～約95％乙醇和約5％～約15％水。優選的乙醇/水比例是91％∶9％。可替代的溶劑包括有機/水溶劑例如乙腈、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯與5％～10％水的溶劑。
下列表1詳述了四種晶形N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽無定形的；兩個無水晶形(A和B)；和半水合物晶形的重要特性。
表1
本領域技術人員將認識到式(I)鹽可以以幾種互變異構形式存在。所有這些互變異構形式均被認為是本發明的一部分。例如，式(I)鹽的羰基胍部分的所有互變異構形式均包括在本發明中。
任何醛糖還原酶抑制劑均可用作本發明的第二化合物(活化劑)用于組合治療。術語醛糖還原酶抑制劑是指這樣的化合物，該化合物通過醛糖還原酶催化抑制葡萄糖到山梨糖醇的生物轉化。本領域技術人員根據標準試驗(J.Malone，Diabetes，29861-864，1980.″Red Cell Sorbitol，an Indicator of DiabeticControl″)很容易確定這種抑制。許多醛糖還原酶抑制劑是本領域技術人員已知的。
可以使用對于本發明的活性有效量的醛糖還原酶抑制劑。一般來說，對本發明的醛糖還原酶抑制劑的有效劑量為約0.1毫克/千克/天～100毫克/千克/天的單次劑量或分劑量，優選0.1毫克/千克/天～20毫克/千克/天的單次劑量或分劑量。
任何糖原磷酸化酶抑制劑可以用作本發明的第二化合物。術語糖原磷酸化酶抑制劑指的是減少、阻止或消除糖原磷酸化酶酶催作用的任何物質或者試劑或者任何物質和/或試劑的組合。目前已知的糖原磷酸化酶的酶催作用是通過催化糖原大分子和無機磷酸鹽至葡糖-1-磷酸和比最初的糖原大分子短的一種葡糖基殘余物的糖原大分子的可逆反應(朝向糖原分解)來降解糖原這種作用通過本領域技術人員根據標準試驗很容易測定。許多化合物包括在下列公開的國際專利申請PCT申請公開WO 96/39384和WO96/39385。然而，糖原磷酸化酶抑制劑將是本領域技術人員已知的。
一般來說，用于本發明藥理學的混合組合物例如減少缺血性損傷活性的含有本發明糖原磷酸化酶抑制劑化合物的結合的糖原磷酸化酶抑制劑的有效劑量為0.005～50毫克/千克/天，優選為0.01～25毫克/千克/天，最優選為0.1～15毫克/千克/天。
本領域技術人員將認識到其他心血管試劑，例如β-阻滯劑(如醋丁酰心安、氨酰心安、吲苯酯心安、柳胺心定、甲吲哚心安、萘羥心安、心得平、吲哚心安、心得安、甲磺胺心定)，鈣通道阻滯劑(如氨氯地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、異搏定)，ACE抑制劑(如卡托普利、依那普利)，硝酸鹽(如二硝酸異山梨醇酯、一硝酸5-異山梨醇酯、硝酸甘油)，利尿劑(如雙氫克尿噻、吲達帕胺、吡咯他尼、希帕胺)，配糖體(如地高辛、甲地高辛)，溶解血栓劑(如tPA(三丙胺))，血小板抑制劑(如reopro)，阿斯匹林，雙嘧達莫，氯化鉀，可樂定，派唑嗪，醛糖還原酶抑制劑(如zopolrestat)和腺苷A3受體激動劑可以和本發明的晶體一同使用。
本發明的晶體可抑制鈉/質子(Na+/H+)交換運輸體系，因此可以作為治療或者預防性的藥劑，用于因鈉/質子(Na+/H+)交換運輸體系的加速而引起的疾病，例如心血管疾病[例如動脈硬化、高血壓、心律不齊(例如缺血性的缺血性的心律不齊、由于心肌梗死的心律不齊、PTCA或者血栓溶解之后的心律不齊等)、心絞痛、心臟肥大、心肌梗死、心力衰竭(例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心臟肥大等)、PTCA之后的再狹窄、休克(例如出血性休克、內毒素休克等)、腎臟疾病(例如糖尿病、糖尿病性的腎病、缺血性的急性腎衰竭等)、與局部缺血或者缺血性再灌注有關的器官病癥[(例如與心肌缺血性再灌注有關的病癥、急性腎衰竭或者由手術治療例如冠狀動脈旁路移植術(CABG)、血管手術、器官移植、非心臟手術或者經皮冠狀動脈成形術(PTCA)引起的病癥)、腦血管疾病(例如缺血性的中風、出血性的中風等)]、大腦缺血性病癥(例如與腦梗塞有關的病癥、在腦中風之后引起的病癥如后遺癥或者腦水腫)。本發明的晶體還可以被用作在冠狀動脈旁路移植術(CABG)、血管手術、經皮冠狀動脈成形術(PTCA)、器官移植或者非心臟手術過程中保護心肌的藥劑。
優選的是，本發明的晶體可以用作冠狀動脈旁路移植術(CABG)、血管手術、經皮冠狀動脈成形術(PTCA)、器官移植或者非心臟手術之前、期間或者之后的保護心肌的藥劑。
優選的是，本發明的晶體可用作正在出現心臟病(急性冠狀動脈綜合癥，例如心肌梗死或者不穩定的絞痛)或者腦缺血病癥(例如中風)的病人中保護心肌的藥劑。
優選的是，本發明的晶體可用作診斷為冠心病(例如前面的心肌梗死或者不穩定絞痛)或者處于高危心肌梗死(例如年齡大于65并且具有兩個或更多冠心病的危險因素)的病人中保護心肌的長效藥劑。
除此之外，本發明的晶體因為在細胞增殖例如成纖維細胞增殖和血管平滑肌細胞增殖中具有強的抑制作用而值得注意。因此，本發明的晶體是用于其中細胞增殖代表原發或者繼發性原因的疾病中有價值的治療劑，所以可以用作抗動脈粥樣硬化劑，及抗下述疾病的藥劑糖尿病晚期并發癥，癌癥，纖維化的疾病如肺纖維化、肝臟纖維化或者腎臟纖維化，腎小球性的腎硬化，器官肥大或者增生尤其是前列腺增生或者肥大，肺纖維化，在PTCA之后糖尿病并發癥或者復發性狹窄，或者由內皮細胞損傷所引起的疾病。
本發明的晶體作為醫療藥劑在治療疾病例如這里詳述的在哺乳動物(例如人)中的疾病的效用例如在手術過程中的心肌保護或者在出現進行中的心臟或者腦缺血反應現象的病人中的心肌保護或者對于被診斷冠心病的病人長期心臟保護，通過本發明晶體在常用的臨床使用前的心臟保護試驗中的活性來證明[參見在Klein，H.等人，循環(Circulation)92912-917(1995)中的體內試驗；在Scholz，W.等人，心血管研究(Cardiovascular Research)29260-268(1995)中的隔離的心臟試驗；在Yasutake M.等人，Am.J.Physiol.，36H2430-H2440(1994)中的抗心律失常藥試驗；在Kolke等人，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.112765-775(1996)中的核磁共振試驗]。這樣的試驗也提供這樣的方法即本發明晶體的活性能夠與其他已知的晶體的活性相比較。這些比較的結果可用于測定用于治療這樣的疾病的哺乳動物包括人中的劑量等級。
本發明晶體的給藥可以通過任何將本發明的晶體優先傳遞至希望的組織(例如肝臟和/或心臟組織)中的方法。這些方法包括口服途徑、胃腸外的、十二指腸內的途徑等。一般本發明的晶體以單個(例如每天一次)或者多劑量或者通過持續輸入例如等滲壓鹽溶液施用。
本發明的晶體可用于例如減少或者使直接影響任何組織的損傷減到最少，這些組織因為缺血性現象(例如心肌梗死)容易受到局部缺血/再灌注的傷害(例如心臟、腦、肺、腎、肝臟、腸、骨骼肌、視網膜)。因此活性化合物有效地作為預防性使用以即(預期地或者預防地)徹底地(to blunt or stem)預防處于局部缺血(例如心肌缺血)危險的病人中的組織損傷(例如心肌組織)。一般來說，本發明的晶體通過口服或者非腸道施用(例如靜脈內、肌內、皮下或者髓內)。
局部給藥也可以被指示，例如病人什么地方患有胃腸機能紊亂或者什么時侯藥療法最好應用于組織或者器官的表面，這由主治醫師決定。
當然晶體施用的量和時間將取決于被治療的患者、痛苦的嚴重程度、給藥的方式和開方醫師的判斷。因此，由于病人與病人的變異性，下面給出的劑量是一種指導，醫師可以用滴定法測量完成醫師考慮適合于病人的治療的藥物的劑量。在考慮希望的治療程度時，醫師必須權衡許多因素例如病人的年齡、先前存在的疾病以及其他疾病的存在(例如心血管病)。
因此，例如在一種給藥的方式中本發明的晶體可以正好在心臟手術之前(例如在手術前二十四小時內)、在心臟手術過程中或者之后(例如在手術后二十四小時內)施用，其中有心肌缺血的危險。在一特別優選的方式中，在手術之前施用輸液，載液劑量為約1分鐘～約1小時為1毫克～約300毫克，隨后在剩下的手術前、手術和后手術期間包括例如約2～約7天后手術治療中持續輸入約1毫克/千克/天～約100毫克/千克/天。本發明的化合物還可以長期每天的方式施用。
使用對于缺血性保護有效的量的本發明的晶體。優選的劑量是約0.001～100毫克本發明的晶體/千克/天。特別優選的劑量是約0.01～50毫克本發明的晶體/千克/天。
本發明的晶體一般以包括至少一個本發明晶體連同藥學上可接受的賦形劑或者稀釋劑的藥物組合物晶形施用。因此，本發明的晶體能夠以任何常用的口服的、胃腸外的、直腸的或者或者經皮膚的劑型單獨或者一起施用。
對于口服，藥物組合物可以采取溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、粉劑等晶形。合有不同的賦形劑例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑與不同的崩解劑例如淀粉、優選馬鈴薯或者木薯淀粉和特定的復合硅酸鹽一起，連同粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、凝膠和阿拉伯膠一起使用。
另外，潤滑劑例如硬脂酸鎂、月桂醇硫酸鈉和滑石對壓片目的常常非常有用。相似類型的固體組合物也作為填料用于軟和硬-填充的膠囊中；在這一點上優選的材料還包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。當口服希望水懸浮液和/或酏劑時，本發明的化合物可以與不同的甜味劑、增香劑、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑以及這樣的稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油和其不同的類似組合混合。
為了腸胃外用藥，可以使用例如在芝麻或者花生油或者在含水的丙二醇中的溶液，以及相應水溶鹽的無菌水溶液。如有必要，這樣的水溶液可以適當地緩沖，液體稀釋劑首先用足夠的鹽水或者葡萄糖使之變成等滲。這些水溶液特別適合于靜脈內、肌內、皮下和腹膜內注射的目的。在這一點上，使用的無菌的含水介質全部可通過本領域技術人員熟知的標準技術很容易獲得。
為了經皮膚(例如局部的)給藥，制備稀釋的無菌的、含水的或者部分含水的溶液(通常約0.1％～5％濃度)、另外類似于上述胃腸外的溶液。
制備不同的含有一定量活性成分的藥物組合物的方法對于本領域技術人員是已知的，或者根據該公開將很明顯。作為制備藥物組合物方法的例子，參見Reminqton′s Pharmaceutical Sciences，Mack出版社，Easter，Pa.，第15版(1975)。
根據本發明的藥物組合物可以含有例如0.0001％～95％本發明化合物。在任何情況下，被施用施用的組合物或者制劑將含有對于治療被治療患者的疾病/狀況有效的量的本發明的晶體。
本發明的晶體一般將以方便的制劑晶形施用。下列實施例是僅僅是說明性的，并不打算限制本發明的范圍。
在隨后的制劑中，″活性成分″是指本發明的化合物(晶體)。
制劑1膠囊使用下列成分制備硬膠囊成分 量(mg/膠囊)活性成分 0.25～100淀粉，NF 0～650淀粉可流動的粉末 0～50硅酮油350厘沲 0～15使用下列成分制備片劑制劑2片劑成分 量(mg/片劑)活性成分 0.25～100纖維素，微晶的 200～650二氧化硅，發煙的 10～650硬脂酸 5～15將組分混合然后壓縮形成片劑。
另外，每個含有0.25～100毫克活性成分的片劑制備如下制劑3片劑成分 量(mg/片劑)活性成分 0.25～100淀粉 45纖維素，微晶的 35聚乙烯吡咯烷酮(10％的水溶液) 4羧甲基纖維素鈉 4.5硬脂酸鎂 0.5滑石 1活性成分、淀粉和纖維素通過No.45目U.S.篩然后充分地攪拌。聚乙烯吡咯烷酮溶液與然后通過No.14目U.S.篩的得到的粉末混合。如此生成的顆粒在50～60℃下干燥然后通過No.18目U.S.篩。然后將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石、前面通過的No.60U.S.篩加入到攪拌之后在壓片機上壓縮生成片劑的顆粒中。
每個含有0.25～100毫克活性成分/5毫升劑量的懸浮液制備如下
制劑4懸浮液成分 量(毫克/5毫升)活性成分 0.25～100毫克羧甲基纖維素鈉 50毫克糖漿 1.25毫克苯甲酸溶液 0.10毫升調味劑 適量著色劑 適量凈化水 5毫升活性成分通過No.45目U.S.篩，與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成光滑的糊劑。
苯甲酸溶液、調味劑和著色劑用一些水稀釋然后攪拌下加入。然后加入足夠的水達到需要的體積。
制備含有下列成分的氣霧劑溶液制劑5氣霧劑成分量(重量％)活性成分0.25乙醇25.75推進劑22(氯二氟甲烷)74.00活性成分與乙醇混合，混合物加入到部分推進劑22中，冷卻至30℃，然后轉移到填料藥盒中。然后將需要的量送到不銹鋼容器中，用剩余的推進劑稀釋。然后將閥部件安裝到容器中。
栓劑制備如下制劑6栓劑成分 量(重量％)活性成分 250飽和脂肪酸甘油酯 2,000活性成分通過No.60目U.S.篩，然后懸浮在預先用最低的必需的熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入額定2克容量的栓劑模子中，使之冷卻。
靜脈內的制劑制備如下制劑7靜脈內的溶液成分 量活性成分 25毫克等滲鹽水 1,000毫升上述成分的溶液經靜脈內施用給病人。
上述活性成分也可以是藥劑的結合。
實施例1甲基-3-環丙基-3-氧代丙酸酯(15克，106毫摩爾，1當量)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(14.7毫升，111毫摩爾，1.05當量)在75℃、N2下加熱1.5小時。然后將橙色的油冷卻至室溫。
TLC分析(1∶1乙酸乙酯/己烷)顯示原料消失并且出現較小的較低極性的點和較多的較高極性的點(甲基-3-環丙基-2-二亞甲基氨基-3-氧代丙酸酯)。粗混合物照原樣用于下一步。
實施例2粗甲基-3-環丙基-2-二亞甲基氨基-3-氧代丙酸酯(20.9克，106毫摩爾，1.07當量)用乙醇(250毫升)稀釋。按順序地加入三乙胺(34.4毫升，247毫摩爾，2.5當量)，隨后加入喹啉-5-基-肼(22.9克，98.6毫摩爾，1當量)。當加入喹啉-5-基-肼時觀察到輕微的氣體放出。生成的多相混合物在回流(78℃)、N2下加熱2小時。在加熱約3分鐘后混合物變成均相而且顏色非常深。然后將混合物冷卻至室溫。TCL分析(1∶1乙酸乙酯/己烷)顯示輕微的較低極性的點(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯)。APCl質譜也顯示出希望的產物。然后濃縮反應混合物。向殘余物中加入乙酸乙酯(300毫升)和0.1N HCl(400毫升)。該乳濁液在室溫下攪拌10分鐘然后通過Celite(R)墊過濾除去固體。分離生成的雙相混合物。水層用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。合并的有機層用0.1N HCl(2×300毫升)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，濃縮。向該殘余物中加入熱異丙醚(80毫升)。該渾濁溶液攪拌2分鐘。然后加入己烷(125毫升)。使得固體成粒過夜。通過過濾收集固體獲得產物5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯，為橘黃色粉末(20.8克，2步，72％)。
實施例3向5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(20克，68.2毫摩爾，1當量)的甲醇(120毫升)溶液中加入2N NaOH(54.5毫升，109毫摩爾，1.6當量)。生成的溶液在回流(65℃)、N2下加熱1.5小時，然后使之冷卻至室溫。TLC分析(1∶1乙酸乙酯/己烷)顯示原料消失。在旋轉蒸發器上通過輕度加熱(35℃)真空除去甲醇。堿性水層然后用乙酸乙酯(2×100毫升)洗滌。得到的堿性水層用濃HCl緩慢地酸化至pH 1～2。產物在酸化過程中沉淀出。該淤漿在室溫下攪拌0.5小時，然后通過過濾收集固體。固體用1N HCI(2×25毫升)洗滌然后干燥獲得酸，為淺褐色固體(18.8克，99％)。
實施例4向攪拌的含有5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸(25克，89.5毫摩爾，1當量)的甲苯(250毫升)懸浮液中加入亞硫酰氯(32.6毫升，448毫摩爾，5當量)。得到的懸浮液在75℃、N2下加熱1.5小時。反應混合物在整個過程中保持多相。
通過過濾收集固體酰基氯。黃褐色固體用甲苯(3×50毫升)洗滌然后在真空下干燥。
將酰基氯在THF中的懸浮液冷卻至0℃。在N2下通過滴液漏斗用5～10分鐘加入鹽酸胍(17.1克，179毫摩爾，2當量)和2N NaOH(224毫升，448毫摩爾，5當量)的溶液。當加入胍的堿性水溶液時反應變成均勻和雙相。混合物在0℃下攪拌，用1小時緩慢升溫至室溫，然后在室溫下再攪拌1小時。TLC分析(4∶1二氯甲烷/甲醇)顯示出現更高極性的點(N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍)和微量原料酸。在真空下通過溫和加熱(35℃)除去THF，結果形成產物的沉淀。水層在室溫下攪拌1小時使得產物成粒狀。固體通過過濾收集、用水洗滌(2×50毫升)洗滌然后干燥。產物的顏色范圍為黃白色至中褐色。該批是中褐色。在甲醇中再漿化30分鐘得到希望的產物N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍(22.6克，79％收率)，為淺褐色固體。
實施例5將N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍(3.08千克，70.5 9.61毫摩爾，1當量)懸浮在丙酮中(30.8千克)。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(12.3千克)得到均相溶液。加入4.8千克丙酮用來提前清洗(特別地沒有過濾)。反應溶液加溫至50℃。加入甲磺酸(0.83千克，8.65摩爾，0.9當量)在丙酮(8.3千克)中的溶液同時保持溫度低于55℃。得到的淤漿在50℃下攪拌1～2小時，然后冷卻，過濾。濾餅用丙酮洗凈然后干燥獲得N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽(3.24千克，81％)，為黃白色固體。產物然后在真空下干燥獲得具有下列特性的無水晶體(晶形D)。
顯微鏡檢查雙折射片/等分的結晶程度完全結晶吸濕性不吸濕外觀黃白色結晶固體熔點215℃(開始溫度在5℃/分鐘)X射線衍射d間距提供于下列表II中。
表II晶形D陽極CU-波長11.54056 波長21.54439(Rel強度0.500)范圍#1-偶合3.000至40.000 步長0.040 步時1.00平滑的寬度0.300 臨界值1.0
實施例6向3.165千克實施例5的產物中加入123升(3.8體積)丙酮。淤漿在室溫下攪拌20小時。
過濾淤漿，在50℃下干燥固體。產物是具有下列特性的無水晶體(3.145千克，99％)(晶形A)。
顯微鏡檢查雙折射片/等分的結晶程度完全結晶吸濕性不吸濕外觀白色結晶固體熔點228℃(開始溫度在5℃/分鐘)X射線衍射d間距提供于下列表III中表III晶形A陽極CU-波長11.54056 波長21.54439(Rel強度0.500)范圍#1-偶合3.000至40.000 步長0.040 步時1.00平滑的寬度0.300 臨界值1.0
實施例7向0.25克1毫升近似90％純度的晶形A樣品(可能含有N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍二甲磺酸鹽雜質)中加入乙醇(乙醇含有約9％水)。淤漿在室溫下攪拌約21小時。然后過濾淤漿，在50℃、真空下干燥固體90分鐘獲得具有下列特性的半水合物晶體(晶形C)。
顯微鏡檢查雙折射片/等分的結晶程度完全結晶外觀米色的結晶固體熔點140℃～170℃去溶劑化，209℃(開始溫度在5℃/分鐘)X射線衍射d間距提供于下列表IV中表IV晶形C陽極CU-波長11.54056 波長21.54439(Rel強度0.500)范圍#1-偶合3.000至40.000 步長0.040 步時1.00平滑的寬度0.300 臨界值1.0
權利要求
1.一種具有式(I)的鹽形式的晶體
其中該晶體選自晶形C陽極CU-波長11.54056 波長21.54439(Rel強度0.500)范圍#1-偶合3.000至40.000 步長0.040 步時1.00平滑的寬度0.300 臨界值1.0
。
2.權利要求1的晶體，其為N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍一甲磺酸鹽半水合物晶形C陽極CU-波長11.54056 波長21.54439(Rel強度0.500)范圍#1-偶合3.000至40.000 步長0.040 步時1.00平滑的寬度0.300 臨界值1.0
。
3.制備權利要求2的晶體的方法，包括在20℃～26℃的溫度下，于乙醇/水或者異丙醇/水中二次漿化無水晶形A晶體，其中所述無水晶形A晶體具有下列X射線衍射圖案晶形A陽極CU-波長11.54056 波長21.54439(Rel強度0.500)范圍#1-偶合3.000至40.000 步長0.040 步時1.00平滑的寬度0.300 臨界值1.0晶形A
4.權利要求3的方法，其中所述乙醇/水為85％～95％乙醇和5％～15％水。
5.N-(5-環丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍一甲磺酸鹽半水合物。
全文摘要
式(I)的NHE－1抑制劑晶體，使用這種NHE－1抑制劑晶體的方法及包含這種NHE－1抑制劑晶體的藥物組合物。NHE－1抑制劑晶體可用于減少因組織缺血引起的組織損傷。
文檔編號C07D231/00GK1636991SQ20041009466
公開日2005年7月13日 申請日期2000年10月9日 優先權日1999年10月29日
發明者萊爾·R·布羅斯特羅姆, 特倫斯·J·康諾利, 李征, 蘇珊·L·奧里爾, 巴雷特·K·沙 申請人:輝瑞產品公司