專利名稱：2－脫氧－β－腺苷的合成方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學技術領域。具體涉及2-脫氧-β-腺苷的合成方法。
背景技術：
2-脫氧-β-腺苷是DNA的基本組成單元，在生物技術及制藥領域有非常廣泛的應用，需求量極大。一般的制備方法都存在立體選擇性較差，產品難以分離等缺點，因此難以實現工業化。文獻報道較多的有兩種方法一種方法據文獻是Biochimica et Biophysica Acta 1967，145，221.報道腺嘌呤與2-脫氧-D-核糖直接縮合得到等摩爾αβ異構體的混合物，但產品必須通過色譜分離，因而無法應用于工業生產。
另一種方法是J.Am.Chem.Soc.1983，105，4059.報道β-腺苷與1，3-二氯-1，1，3，3-四異丙基二硅氧烷(TPDS-Cl2)反應生成3’，5’-環狀化合物，將3’和5’位的羥基選擇性地保護起來，再脫去2’位的氧，最后脫去保護基。這種方法所用試劑較為昂貴，而且使用了劇毒的錫化合物，不適合工業生產。
第三種方法是Chem.Lett.1989，1365.和Ep 373919，20 Jun.，1990報道的把腺嘌呤用三甲基硅基保護，再與1-氯-2-脫氧-3，5-O-二(對氯苯甲酰基)-核糖反應生成帶保護基的2-脫氧β-腺苷與α異構體的混合物，柱色譜分離，然后脫保護。脫保護前的最高產率為46％，最高選擇性β∶α＝9∶1，脫保護一步的產率為89％。
第四種方法是Chem.Lett.1989，235.和Ep350292，10 Jan.，1990報道的將腺嘌呤9-位活潑氫取代使其轉化為負離子，再與1-氯-2-脫氧-3，5-O-二(對甲基苯甲酰基)-核糖反應生成帶保護基的2-脫氧β-腺苷與與α異構體的混合物，柱色譜分離，再脫保護。脫保護前的最高產率43％，脫保護一步的產率為89％。
以上方法都不能避免采用色譜分離法，產率也較低，無法適合工業生產的要求。
發明內容
本發明所要解決的問題在于克服上述不足之處，設計能適合工業化生產的方法。
本發明提供了一種2-脫氧-β-腺苷的合成方法，該方法包括下列步驟 (1)將0.96克脫氧核糖溶于18-22毫升無水甲醇中，加入0.07-0.09毫升1mol/L的干氯化氫甲醇溶液，保溫25-30℃攪拌1-1.5小時或加0.20-0.24毫升1mol/L的干氯化氫甲醇溶液，保溫25-30℃攪拌0.5小時，加0.015-0.017克碳酸氫鈉，再攪拌1小時，旋干，加2毫升甲苯和2毫升吡啶，旋干，所得糖漿狀物溶于5毫升吡啶中，冷卻至0-5℃，快速滴加2.1毫升對氯苯甲酰氯，再保溫40℃3-4小時，加20毫升水和20毫升異丙醚，攪拌片刻，轉移到分液漏斗中，搖勻，靜置，分出醚層，用約60毫升5％稀硫酸洗4次，再用約50毫升5％碳酸氫鈉溶液洗1次，無水硫酸鎂干燥，過濾，通入無水氯化氫約1小時，析出大量沉淀，繼續通1小時，抽濾，得腺嘌呤；(2)將0.493-0.573g腺嘌呤與0.139g氫氧化鈉加入到15-20ml無水甲醇中，加熱，固體完全溶解后，回流1h，旋干，加入少量無水甲苯共沸脫水2-3次，得到0.573g腺嘌呤鈉鹽；(3)將0.43g腺嘌呤鈉鹽懸浮于15ml丁酮中，加入0.784g1-氯-2-脫氧-3，5-O-二(對氯苯甲酰基)-核糖，室溫攪拌4-5小時，再加入部分乙酸乙脂攪拌10-12小時，然后將此懸濁液用水和飽和食鹽水洗，將溶劑蒸干，加甲苯，加熱溶解，攪拌下冷卻至室溫，抽濾，濾液蒸干得未脫保護的2-脫氧β-腺苷；(4)將0.550g上述化合物溶于10-12ml甲醇溶液中，在5℃以下通入氨氣至飽和，攪拌2h，然后再室溫攪拌15-20小時，除去溶劑，殘留固體溶于10ml氯仿和10ml水中，分液，水層用氯仿洗凈，蒸去水，殘留固體甲苯共沸脫水，得白色粉末，將此粉末用少量水溶解，重結晶，得白色晶體純的2-脫氧β-腺苷。
本發明與其他文獻方法相比具有以下特點產率和立體選擇性提高，無須色譜分離，中間產物不經提純直接進行下一步反應，簡化了工藝，降低了成本，工業應用價值提高。
具體實施例方式實例11-氯-2-脫氧-3，5-O-二(對氯苯甲酰基)-核糖的合成0.96克脫氧核糖溶于18毫升無水甲醇中，加入0.07毫升1mol/L的干氯化氫甲醇溶液，保溫25℃攪拌1小時或加0.20毫升1mol/L的干氯化氫甲醇溶液，保溫25℃攪拌0.5小時，加0.015克碳酸氫鈉，再攪拌1小時，旋干，加2毫升甲苯和2毫升吡啶，旋干，所得糖漿狀物溶于5毫升吡啶中，冷卻至0℃，快速滴加2.1毫升對氯苯甲酰氯，再保溫40℃3小時，加20毫升水和20毫升異丙醚，攪拌片刻，轉移到分液漏斗中，搖勻，靜置，分出醚層，用約60毫升5％稀硫酸洗4次，再用約50毫升5％碳酸氫鈉溶液洗1次，無水硫酸鎂干燥。
過濾，通入無水氯化氫約1小時，析出大量沉淀，繼續通1小時，抽濾，得白色粉末2.31克，產率75％，熔點115℃。此化合物不穩定，易分解，應置于放有五氧化二磷和氫氧化鈉的真空干燥器中放置。
實例2腺嘌呤鈉鹽的制備0.493g腺嘌呤與0.139g氫氧化鈉加入到15ml無水甲醇中，加熱，固體完全溶解后，回流1h，旋干，加入少量無水甲苯共沸脫水2次，得到0.573g腺嘌呤鈉鹽，為白色粉末，產率100％。
實例3未脫保護的2-脫氧β-腺苷將0.43g腺嘌呤鈉鹽懸浮于15ml丁酮中，加入0.784g1-氯-2-脫氧-3，5-O-二(對氯苯甲酰基)-核糖，室溫攪拌4小時，再加入部分乙酸乙脂攪拌10小時。然后將此懸濁液用水和飽和食鹽水洗，將溶劑蒸干，加甲苯，加熱溶解，攪拌下冷卻至室溫，抽濾，濾液蒸干得白色蠟狀固體0.530g，產率55％。
實例42-脫氧β-腺苷將0.550g上述化合物溶于10ml甲醇溶液中，在5℃以下通入氨氣至飽和，攪拌2h，然后再室溫攪拌15小時，除去溶劑，殘留固體溶于10ml氯仿和10ml水中，分液，水層用氯仿洗凈，蒸去水，殘留固體甲苯共沸脫水，得白色粉末0.243g，產率94％，將此粉末用少量水溶解，重結晶，得白色晶體0.214g，產率88％，m.p.183.5℃，經核磁檢驗為純的2-脫氧β-腺苷。
權利要求
1.一種2-脫氧-β-腺苷的合成方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)將0.96克脫氧核糖溶于18-22毫升無水甲醇中，加入0.07-0.09毫升1mol/L的干氯化氫甲醇溶液，保溫25-30℃攪拌1-1.5小時或加0.20-0.24毫升1mol/L的干氯化氫甲醇溶液，保溫25-30℃攪拌0.5小時，加0.015-0.017克碳酸氫鈉，再攪拌1小時，旋干，加2毫升甲苯和2毫升吡啶，旋干，所得糖漿狀物溶于5毫升吡啶中，冷卻至0-5℃，快速滴加2.1毫升對氯苯甲酰氯，再保溫40℃3-4小時，加20毫升水和20毫升異丙醚，攪拌片刻，轉移到分液漏斗中，搖勻，靜置，分出醚層，用約60毫升5％稀硫酸洗4次，再用約50毫升5％碳酸氫鈉溶液洗1次，無水硫酸鎂干燥，過濾，通入無水氯化氫約1小時，析出大量沉淀，繼續通1小時，抽濾，得腺嘌呤；(2)將0.493-0.573g腺嘌呤與0.139g氫氧化鈉加入到15-20ml無水甲醇中，加熱，固體完全溶解后，回流1h，旋干，加入少量無水甲苯共沸脫水2-3次，得到0.573g腺嘌呤鈉鹽；(3)將0.43g腺嘌呤鈉鹽懸浮于15ml丁酮中，加入0.784g 1-氯-2-脫氧-3，5-O-二(對氯苯甲酰基)-核糖，室溫攪拌4-5小時，再加入部分乙酸乙脂攪拌10-12小時，然后將此懸濁液用水和飽和食鹽水洗，將溶劑蒸干，加甲苯，加熱溶解，攪拌下冷卻至室溫，抽濾，濾液蒸干得未脫保護的2-脫氧β-腺苷；(4)將0.550g上述化合物溶于10-12ml甲醇溶液中，在5℃以下通入氨氣至飽和，攪拌2h，然后再室溫攪拌15-20小時，除去溶劑，殘留固體溶于10ml氯仿和10ml水中，分液，水層用氯仿洗凈，蒸去水，殘留固體甲苯共沸脫水，得白色粉末，將此粉末用少量水溶解，重結晶，得白色晶體純的2-脫氧β-腺苷。
全文摘要
本發明屬于藥物化學技術領域。本發明公開了一種2－脫氧－β－腺苷的合成方法。將2－脫氧－D－核糖制成1－氯－2－脫氧－3，5－O－二(對氯苯甲酰基)－核糖后與腺嘌呤鈉鹽在丁酮和乙酸乙酯的混合溶劑中反應，再由甲醇/氨溶液脫保護可得純的2－脫氧－β－腺苷。本發明與其他方法相比具有以下特點立體選擇性高，無須色譜分離，產率高，成本低，操作簡單，適合工業生產。
文檔編號C07H19/00GK1789275SQ200410093220
公開日2006年6月21日 申請日期2004年12月17日 優先權日2004年12月17日
發明者徐勝平, 孟繼本, 李金亮, 季奇, 黃飛, 郭輝 申請人:上海迪賽諾醫藥發展有限公司