專利名稱：用于制備三環(huán)化合物的中間產(chǎn)品的合成的制作方法
本申請是申請日為2001年4月17日，申請?zhí)枮?1808228.9的發(fā)明專利申請的分案申請。
背景技術(shù)：
本發(fā)明提供了一種改進的制備中間產(chǎn)品的工藝，該中間產(chǎn)品用于制備為抗組胺劑的三環(huán)化合物。尤其是，本發(fā)明的化合物可用于制備例如專利US4,282,233和US5,151,423中公開的那些抗組胺劑，特別是氯雷他定和阿扎他定。
1998年10月1日出版的WO98/42676號PCT出版物公開了下面的制備三環(huán)中間產(chǎn)品的工藝 其中，R、R1、R2、R3和R4分別選自氫或鹵素，R5和R6分別選自氫、烷基、芳基或雜芳基，其中R5和R6不都是氫，并且R7是Cl或Br。該工藝有一些不理想的方面，包括必須在高壓下利用有毒的一氧化碳氣體來制備酰胺化合物2，以及必須使用昂貴的鈀催化劑的事實。本發(fā)明提供了避免這些不理想方面的制備三環(huán)甲酮的有效工藝。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了用來制備式(I)化合物的方法， 它包括(a)將式(II)化合物 與分子式為R1NCO的異氰酸酯反應(yīng)以產(chǎn)生式(III)的化合物 (b)任選地水解式(III)化合物以形成式(IV)的酰胺
(c)使式(III)化合物或(IV)的酰胺與式(V)的化合物 在強堿存在時反應(yīng)以產(chǎn)生式(VI)的化合物 (d)使式(VI)的化合物環(huán)化以得到式(I)的化合物，其中R是H或Cl，M選自Li、Na、K、MgX、ZnRA和Al(RA)2；RA是烷基；X是鹵素；R1選自烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基；并且L是離去基團。
本發(fā)明還提供了一種制備式(VIII)化合物的方法
它包括使式(II)的化合物 與CO2和質(zhì)子化劑反應(yīng)以得到式(VIII)的化合物，其中M選自Li、Na、K、MgX、ZnRA和Al(RA)2，其中RA是烷基并且X是鹵素。
發(fā)明詳述本文所用的術(shù)語“烷基”是指1-10個碳原子的直或支鏈烴，優(yōu)選1-6個碳原子，任選地被一個或多個選自C1-C6烷氧基、鹵素或CF3的取代基取代。
“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基團。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘基團。
“芳基”是指苯基或聚芳環(huán)(例如萘基)，它們?nèi)芜x地被一個或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素或CF3的取代基取代；“芳烷基”是指具有式-R-芳基的基團，其中R是烷基；“雜芳基”是指具有一個或兩個氮原子的5-或6-元芳環(huán)(例如吡啶基、嘧啶基、咪唑基或吡咯基)，它們?nèi)芜x地被一個或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素或CF3的取代基取代；“雜芳烷基”是指具有式-R-雜芳基的基團，其中R是烷基；“環(huán)烷基”是指3-6個碳原子的非芳香碳環(huán)，它們?nèi)芜x地被一個或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素或CF3的取代基取代；“環(huán)烷基烷基”是指具有式-R-環(huán)烷基的基團，其中R是烷基；“雜環(huán)烷基”是指具有1-3個選自O(shè)、S和N的雜原子的3-6元非芳香環(huán)，其中環(huán)的其它位是碳原子，它們?nèi)芜x地被一個或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素或CF3的取代基取代；“雜環(huán)烷基烷基”是指具有式-R-雜環(huán)烷基的基團，其中R是烷基。
R優(yōu)選為Cl。
M優(yōu)選選自Li、Na、K和MgX。
R1優(yōu)選是烷基或芳基。R1最優(yōu)選是叔丁基、苯基或4-氯苯基。
合適的離去基團L的例子包括但不限于Cl、Br、I、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、二烷基磷酸鹽、二芳基磷酸鹽和RBOC(O)O-，其中RB是烷基或芳基。L優(yōu)選選自Cl、Br、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、triflate和-OP(OC2H5)2。
本文引用了一些取代基、溶劑和試劑的下述縮寫二異丙酰胺鋰(LDA)；正丁基鋰(n-BuLi)；四氫呋喃(THF)；和苯基(Ph)。
由本發(fā)明方法制備的式(I)化合物可用作US5,151,423所述步驟中的中間產(chǎn)品，從而得到其中哌啶環(huán)是N-取代的理想化合物。使用這些步驟時，式(I)化合物可與取代的哌啶反應(yīng)，哌啶結(jié)構(gòu)式為 其中L1是Cl或Br，以得到下式的化合物
該化合物被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的亞哌啶基，氮被脫保護，并且化合物被還原成哌啶基的形式。然后可使哌啶基的氮與許多化合物例如酰基化合物比如酯或酰基氯反應(yīng)，從而形成所需要的酰胺。
根據(jù)本發(fā)明制備的式(VIII)化合物可用于制備式(IV)的酰胺，通過使其與有機堿比如三乙胺反應(yīng)，然后與?；壤缛谆阴Ｂ然蚵燃姿狨ト鏑2H5OCOCl在合適的溶劑如二氯甲烷中、在約-30℃-0℃的溫度下反應(yīng)得到混合酸酐，并且使混合酸酐與式NH2R1的胺在-30℃-0℃的溫度下反應(yīng)以得到式(IV)的酰胺。
熟知本領(lǐng)域的人員會認識到由式(III)代表的化合物將顯示出如下所示的共振 本文所述的式(III)化合物意欲代表這兩種共振結(jié)構(gòu)以及這些結(jié)構(gòu)的共振混合物。
式(II)的原料化合物或是本領(lǐng)域已知的，或是本領(lǐng)域技術(shù)人員用常規(guī)的方法可以很容易制備的化合物。優(yōu)選地，由2-鹵3-甲基吡啶例如2-溴3-甲基吡啶在原地制備式(II)的原料化合物。例如，當M是Li、Na或K時，可通過使2-溴3-甲基吡啶與烷基或芳基鋰、鈉或鉀化合物、優(yōu)選與正丁基鋰、鈉或鉀反應(yīng)來制備式(II)化合物。當M是MgX時，可通過使2-溴3-甲基吡啶與烷基或芳基格林尼亞(Grignard)化合物反應(yīng)來制備(II)化合物。當M是ZnRA或Al(RA)2時，可通過使2-溴3-甲基吡啶與Zn(RA)2或Al(RA)3反應(yīng)來制備式(II)化合物。
在本方法的步驟(a)中，將式(II)的化合物與分子式為R1NCO的異氰酸酯反應(yīng)，以產(chǎn)生式(III)的化合物。優(yōu)選步驟(a)中所用的異氰酸酯的量為1.0-2.0當量，更優(yōu)選1.0-1.5當量，最優(yōu)選1.0-1.1當量。步驟(a)的反應(yīng)優(yōu)選在有機溶劑中進行，更優(yōu)選為非質(zhì)子有機溶劑。合適的溶劑的例子包括但不限于THF、乙二醇二甲醚、二乙醚、甲基叔丁基醚、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺及其混合物。特別優(yōu)選THF、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺和THF與乙二醇二甲醚的混合物。步驟(a)優(yōu)選在-110至-40℃的溫度下進行，更優(yōu)選-90℃至-60℃，最優(yōu)選-80℃至-70℃。
可任選地將式(III)化合物水解以形成式(IV)的酰胺(步驟(b)。任選的水解優(yōu)選通過用飽和氯化銨水溶液使由步驟(a)得到的反應(yīng)混合物急冷來進行。也可選擇用稀釋的HCl或稀釋的硫酸來代替氯化銨。優(yōu)選水解反應(yīng)在-20℃-20℃的溫度下進行，更優(yōu)選在-10℃-10℃下進行，最優(yōu)選在0-5℃下進行。
在步驟(c)中，在強堿存在下使式(III)的化合物或式(IV)的酰胺與式(V)的化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生式(VI)的化合物。強堿的例子包括但不限于丁基鋰、二異丙酰胺鋰(LDA)、六甲基二甲硅烷酰胺鋰和氨基鈉。優(yōu)選強堿是丁基鋰或LDA。步驟(c)中所用的強堿的量優(yōu)選為2.0-2.5當量，更優(yōu)選2.0-2.2當量，最優(yōu)選2.0-2.05當量。步驟(c)中所用的化合物(V)的量優(yōu)選為1.0-1.5當量，更優(yōu)選1.0-1.2當量，最優(yōu)選1.0-1.1當量。步驟(c)優(yōu)選在-80℃-20℃的溫度下進行，更優(yōu)選在-60℃至-10℃下進行，最優(yōu)選在-40至-30℃下進行。
在一個特別優(yōu)選的實施方式中，沒有進行步驟(b)，并且在進行步驟(c)之前沒有將步驟(a)產(chǎn)生的產(chǎn)物分離，即以單罐工藝(one-potprocess)實施步驟(a)和(c)。
在步驟(d)中，將式(VI)的化合物環(huán)化以得到式(I)的化合物。優(yōu)選環(huán)化在有機溶劑中進行，有機溶劑優(yōu)選為非質(zhì)子有機溶劑。非質(zhì)子有機溶劑優(yōu)選選自二氯乙烷、二氯甲烷、苯和鹵代芳族溶劑，例如氯苯、二氯苯、三氯苯和三氟甲苯。
優(yōu)選通過使式(VI)的化合物與脫水劑反應(yīng)以產(chǎn)生式(VII)的亞胺化合物
并且水解該式(VII)的亞胺以產(chǎn)生式(I)的化合物，由此進行了環(huán)化作用。脫水劑優(yōu)選選自P2O5、P2O3、P2O3Cl4、POCl3、PCl3、PCl5、C6H5P(O)Cl2(苯基膦酰二氯)、PBr3、PBr5、SOCl2、SOBr2、COCl2、H2SO4、超酸和超酸的酸酐。更優(yōu)選脫水劑選自P2O5、P2O3Cl4、PBr3、PCl5、POCl3、C6H5P(O)Cl2、(CF3SO2)2O和(CF3CF2SO2)2O。
(VI)化合物與脫水劑的反應(yīng)優(yōu)選在10＝120℃的溫度下進行，更優(yōu)選為15-90℃，最優(yōu)選為20-90℃。反應(yīng)時間的范圍為1-60小時，優(yōu)選2-40小時，最優(yōu)選5-35小時。
特別優(yōu)選通過使式(VI)化合物與脫水劑的反應(yīng)混合物與助劑接觸來形成亞胺，該助劑選自路易斯酸或超酸。路易斯酸的例子包括AlCl3、FeCl3、ZnCl2、AlBr3、ZnBr2、TiCl4和SnCl4。上述之中，AlCl3、FeCl3、ZnCl2和ZnBr2是特別優(yōu)選的。超酸的例子包括CF3SO3H、 和HF/BF3。上述超酸之中，特別優(yōu)選的是CF3SO3H。用路易斯酸或超酸接觸時，可在將脫水劑與式(VI)的化合物接觸之前、接觸的同時或接觸之后將其加入而進行。特別優(yōu)選的脫水劑與路易斯酸或超酸的組合包括P2O5/CF3SO3H、PCl5/AlCl3、PCl5/FeCl3、POCl3/ZnCl2和POCl3/ZnBr2。
當使用酸酐以外的脫水劑時，優(yōu)選脫水劑的使用量范圍為1.0-20當量，更優(yōu)選為1.0-10當量，最優(yōu)選為1.0-8.0當量。當脫水劑是超酸的酸酐時，優(yōu)選其使用量范圍為0.5-10當量，更優(yōu)選為1.0-5.0當量，最優(yōu)選為1.2-2.0當量。當除脫水劑以外還使用路易斯酸時，優(yōu)選路易斯酸的使用量范圍為1-20當量，更優(yōu)選為1.5-10當量，最優(yōu)選為2-5當量。當除脫水劑以外還使用超酸時，優(yōu)選超酸的使用量范圍為0.5-10當量，更優(yōu)選為1-5當量，最優(yōu)選為2-4當量。
優(yōu)選通過添加水使(VII)的亞胺水解，優(yōu)選水量的范圍相對于式(VI)化合物的量為1-10體積，更優(yōu)選1.5-7體積，最優(yōu)選2-5體積。水解優(yōu)選在20-120℃的溫度下進行，更優(yōu)選在30-100℃下進行，最優(yōu)選在40-80℃下進行。
通過使式(II)化合物與CO2和質(zhì)子化劑反應(yīng)以形成式(VIII)的化合物，實施了式(II)化合物轉(zhuǎn)化為式(VIII)化合物的工藝。該反應(yīng)優(yōu)選在-110至0℃的溫度下進行，更優(yōu)選在-80至-20℃下進行，最優(yōu)選在-60至-40℃下進行。質(zhì)子化劑優(yōu)選是水或酸。優(yōu)選CO2是干冰態(tài)或氣態(tài)。優(yōu)選CO2的使用量為1-10當量，更優(yōu)選為1-5當量，最優(yōu)選為1-2當量。最優(yōu)選式(II)化合物與CO2在有機溶劑中反應(yīng)，并且通過用水急冷使反應(yīng)混合物質(zhì)子化。
上述工藝所用的異氰酸酯(R1NCO)和式(V)化合物是已知化合物或是本領(lǐng)域技術(shù)人員利用已知的方法很容易制備的化合物。
除非有其它的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解到如果需要可將在各工藝步驟中產(chǎn)生的化合物從其反應(yīng)混合物中分離，并且用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)將其離析并且提純。例如，可通過沉淀、色譜法(例如柱)、相分離(萃取)和蒸餾來實現(xiàn)分離。接著可將所需要的產(chǎn)品干燥并且通過再結(jié)晶提純。
下面的實施例將解釋上述發(fā)明，但是這些實施例不應(yīng)該解釋為是對本發(fā)明范圍的限制。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本發(fā)明范圍內(nèi)的其它可選擇的試劑和類似的工藝是很顯然的。
實施例1
將正丁基鋰(2.5M，己烷中，11.0ml，27.6毫摩爾)滴入-55℃的2-溴3-甲基吡啶(5g，27.6毫摩爾)的THF(50ml)溶液中。5分鐘后，將苯基異氰酸酯(29.0毫摩爾，3.1ml)逐滴加入。在-55℃下攪拌該混合物10分鐘并且逐滴加入第二份等量的正丁基鋰(2.5M，己烷中，11.0ml，27.6毫摩爾)。在-55℃下攪拌該混合物10分鐘并且逐滴加入3-氯芐基氯(3.6ml，27.6毫摩爾)。使溫度升至25℃并且使該反應(yīng)物進入氯化銨飽和水溶液中(50ml)急冷。將該產(chǎn)物用乙酸乙酯(20ml)萃取兩次。用HPLC(1.8g，20％)估算了復合有機溶液中產(chǎn)生的產(chǎn)物。也用1HNMR分析了粗制品并且與產(chǎn)品的可靠試樣作了比較。1HNMR(CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.48(dd，J＝4.6，1.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝0.8，8.4Hz，2H)，7.48(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.12-7.39(m，8H)，3.50-3.54(m，2H)，2.98-3.02(m，2H)。
實施例2
在-50℃，將正丁基鋰(2.5M，己烷中，12.0ml，30.4毫摩爾)加入THF(40ml)和乙二醇二甲醚(2.5ml)中。在-50℃，在5分鐘內(nèi)將2-溴3-甲基吡啶(5g，27.6毫摩爾)的THF(10ml)溶液逐滴加入正丁基鋰溶液中。15分鐘后，將苯基異氰酸酯(31.8毫摩爾，3.5ml)在5分鐘內(nèi)逐滴加入，同時將溫度升至-45℃。將該混合物升溫至-10℃并且進入50ml的氯化銨飽和水溶液中急冷。將該產(chǎn)物用叔丁基甲醚(50ml)萃取兩次。將該復合有機溶液用MgSO4干燥并且濃縮至干。接著將粗制品通過硅膠過濾提純以得到5.1g(88％)的白色固體。熔點為66-67℃。1HNMR(CDCl3)δ10.23(bs，1H)，8.37(dd，J＝4.6，0.8Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.62(dd，J＝6.9Hz，1H)，7.31-7.36(m，3H)，7.10(t，J＝7.4Hz，1H)，2.79(s，3H)。13C NMR(CDCl3)δ163.5，146.7，145.2，141.2，138.0，136.1，128.9，125.9，123.9，119.6，20.8。
實施例3 將2.5M的丁基鋰己烷溶液(74ml，190毫摩爾)滴入-40℃的式1化合物(20g，92.45毫摩爾)的THF(200ml)溶液中。5分鐘后，將得到的二價陰離子用3-氯芐基氯(12.5ml，97.0毫摩爾)急冷。使該混合物升溫至0℃，并且在1小時后使其進入NH4Cl(200ml)的飽和水溶液中急冷。分離各相并且用叔丁基甲醚(100ml)萃取含水層。通過溶劑的濃縮和在異丙醇(60ml)中結(jié)晶得到了27.0g(86.1％)的偶聯(lián)產(chǎn)物。熔點為80-81℃。1H NMR(CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.48(dd，J＝4.6Hz，1.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝0.8Hz，8.4Hz，2H)，7.48(dd，J＝7.9Hz，1.5Hz，1H)，7.12-7.39(m，8H)，3.50-3.54(m，2H)，2.98-3.02(m，2H)。13C NMR(CDCl3)δ164.09，147.63，146.72，144.63，141.91，140.16，138.97，134.98，130.55，130.05，129.82，128.03，127.16，127.03，125.17，120.84，38.30，36.77.IR2930(s)，1690(m)cm-1。
實施例4 在25℃下將式2化合物(15g，43.7毫摩爾)溶解于氯苯(45ml)中。加入五氯化磷(11.8g，56.9毫摩爾)并且將該混合物在35℃下攪拌2小時。將得到的稠懸浮物冷卻至10℃并且將氯化鐵(III)(10.6g，65.6毫摩爾)分批添加，同時溫度保持在30℃以下。緩慢地將該溶液加熱至85℃并且在氮氣流條件下攪拌一整夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至25℃并且倒入鹽水溶液中(60g/250ml)。將該產(chǎn)物用乙酸乙酯(60ml)萃取。相分離后，用鹽水溶液(45g/200ml)洗滌有機層兩次。接著將該有機溶液過濾并且用丙酮(15ml)稀釋。加入48％的氫溴酸水溶液(8ml)并且將該混合物在25℃下攪拌16小時。將產(chǎn)物按鹽過濾并且在50℃下真空爐中干燥以得到8.3g(59％)的產(chǎn)物。熔點為261-263℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.93(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，8.57(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，8.11(d，J＝7.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，3.40(m，4H)。13C NMR(DMSO-d6)δ186.1，147.2，145.4，145.1，143.9，141.8，139.3，134.3，133.7，130.1，129.5，127.6，32.7，32.0。
實施例5 將2.5M的正丁基鋰的己烷溶液(11.0ml，27.6毫摩爾)加入-55℃的2-溴3-甲基吡啶(5g，27.6毫摩爾)的THF(50ml)溶液中。10分鐘后，將12g的干冰丸(CO2)加入該混合物中。接著將溫度升至25℃。并且使該反應(yīng)物進入水中(250ml)急冷并且用乙酸乙酯萃取。將含水層用3.0N的鹽酸中和至pH為5-6之間并且濃縮至干。用NMR分析粗制品(3.6g)。1HNMR(D2O)δ8.10(d，J＝3.8Hz，1H)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝5.9，6.9Hz，1H)，2.19(s，3H)。13C NMR(D2O)δ174.9，155.0，144.8，141.9，131.2，125.1，18.6。
雖然結(jié)合上述具體實施方式
描述了本發(fā)明，但是對熟知本領(lǐng)域的人員而言，許多替代、修正及其變化是顯然的。所有的這些替代、修正和變化均落在本發(fā)明的實質(zhì)和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備式(VIII)化合物的方法， 它包括使式(II)的化合物 與CO2和質(zhì)子化劑反應(yīng)以得到式(VIII)的化合物，其中M選自Li、Na、K、MgX、ZnRA和Al(RA)2，其中RA是烷基并且X是鹵素。
全文摘要
提供了一種制備式(VIII)化合物的工藝，它包括使式(II)的化合物與CO
文檔編號C07B61/00GK1636982SQ20041009237
公開日2005年7月13日 申請日期2001年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月18日
發(fā)明者M·博伊里爾, 黃以誠, G·G·吳 申請人:先靈公司