專利名稱：一種伊維菌素的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種伊維菌素的制備方法，屬于生物藥物的制備領域。
背景技術：
伊維菌素是一種新型的大環內酯抗生素類驅蟲藥，具有高效、廣譜、低毒等優點。目前被廣泛用于人體、動物和植物的殺蟲劑、驅螨劑等，因此是具有很大發展潛力的生物農藥之一。它的驅蟲活性是通過抑制r-氨基丁酸(GABA)受體，從而使神經傳導受阻來達到的，可以防治那些對普通藥劑已產生抗藥性的寄生蟲。
伊維菌素是通過Wilkinson催化劑在氫氣作用下將阿維菌素分子中C22和C23之間的碳碳雙鍵選擇性地加氫得到的二氫化產物，即22，23-dihydroavermectin B1。
在美國專利US 4,199,569公開了一種分子式為RhX(PR3)3的催化劑能滿足選擇加氫要求，其中尤以烴溶性的催化劑RhCl(PPh3)3催化加氫效果顯著。美國專利US6,072,052用銠鹽和烴溶性的膦配體在肼或肼鹽還原原位生成催化劑用于阿維菌素加氫制伊維菌素。而在歐洲專利EP A0,059,616在催化劑RhCl(PPh3)3催化阿維菌素加氫反應完成后，提出了一種回收催化劑的方法，盡可能的使貴金屬從反應產物中分離出來。現在工業上多采用該法制備伊維菌素以及分離產物中的銠膦催化劑。
均相催化體系中的阿維菌素選擇加氫反應的缺點是貴金屬銠催化劑的用量較大，催化劑和阿維菌素的相對用量為每摩爾阿維菌素對應的催化劑0.05-0.5摩爾，或催化劑和底物的質量比高達1∶10。催化反應完成后經過復雜的過程將催化劑破壞、沉淀等分離手段，將金屬銠和膦配體從產物中分離，致使催化劑不能循環，同時金屬銠和膦配體對產品的污染而很難清除，這不僅使得產物伊維菌素的品質受到影響，而且生產成本高。
在現有的技術中，WO9,838,201用[RhCl(COD)]2和TPPMS(單磺化三苯基膦鈉鹽)組成的原位催化體系，在使用醇作溶劑的均相催化體系，或水和有機溶劑組成的兩相催化體系中在叔丁基溴化銨存在下，加氫反應的轉化率可達到100％，選擇性為98％以上。但采用該方法制備伊維菌素所用的催化劑量高達底物重量的30％，使用的膦配體水溶性較差，而且具有較高的烴溶性，所生成的銠配合物催化劑不可避免地會進入有機層，不能從根本上解決催化劑與產物的分離，以及催化劑對產物的污染問題。
發明內容
本發明的目的是針對現有技術的不足而提供的一種伊維菌素的制備方法，其特點是將阿維菌素加氫制伊維菌素反應在水-有機兩相催化體系中進行。選擇水溶性很好的膦配體三磺化三苯基膦三鈉鹽(TPPTS)或/和二磺化三苯基膦二鈉鹽(TPPDS)與RhX3，RhX(L1)3、RhX(L2)3和RhX2 水溶性良好的銠化合物或銠膦配合物作為催化劑，在長鏈烷烴表面活性劑存在下，實現了阿維菌素選擇加氫制備伊維菌素。
本發明的目的由以下技術措施實現，其中所述原料份數除特殊情況外均為重量份數。
伊維菌素的制備方法將銠化合物或銠膦配合物催化劑1份與膦配體1～40份，表面活性劑0.1～5份，溶劑水100～500份，有機溶劑100～500份，阿維菌素10～200份，加入帶有攪拌器、溫度計和氫氣出入口的反應釜中，調節pH＝2～12，在反應前向釜中通入氫氣置換空氣，然后將氫氣壓力升至0.1～5Mpa，于溫度為40～150℃反應6～24小時，產物用HPLC分析，得知阿維菌素的轉化率96.0～99.8％，選擇性為91.9～95.1％。
其中銠化合物或銠膦配合物催化劑為RhX3、RhX(L1)3、RhX(L2)3和RhX2 中至少一種。X為F、Cl、Br、I，L1為三-(間-磺酸鹽苯基)膦，L2為二-(間-磺酸鹽苯基)苯基膦，磺酸鹽為堿金屬鹽或銨鹽。
膦配體為三-(間-磺酸鹽苯基)膦、二-(間-磺酸鹽苯基)苯基膦或三-(間-磺酸鹽苯基)膦和二-(間-磺酸鹽苯基)苯基膦混合物中的任一種。
表面活性劑為陽離子表面活性劑十二烷基三甲基溴化銨，十四烷基三甲基溴化銨，十四烷基卞基二甲基溴化銨，十六烷基三甲基溴化銨，十二烷基三甲基溴化磷，十四烷基三甲基溴化磷或十六烷基三甲基溴化磷中的任意一種。
溶解催化劑的溶劑為水，溶解反應物的有機溶劑為環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯或二甲苯中的任意一種。
本發明具有如下優點阿維菌素反應完成后，催化劑和膦配體溶于水相，產物溶于有機相，通過簡單的靜置分離即實現銠化合物或銠膦配合物催化劑、膦配體和產物的分離，有效地解決了上述催化劑和產物的分離困難，也解決了重金屬和膦配體對產物的污染問題。這不僅簡化了生產過程，降低了生產成本，提高了產品質量；采用水作為溶劑既安全又便宜，是對環境友好的“綠色化學”過程。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發明進行具體描述，有必要在此指出的是本實施例只用于對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，該領域的技術熟練人員可以根據上述本發明的內容作出一些非本質的改進和調整。
實施例1、將阿維菌素150mg，銠化合物RhCl3.3H3O 3.0mg，膦配體TPPTS 39.0mg，十六烷基三甲基溴化銨5.0mg，環己烷2.5ml、水2.5ml，加入60ml的高壓釜中。在反應前向釜中通入氫氣置換空氣，然后將氫氣壓力升至4MPa，加熱攪拌，于溫度80℃反應6小時。產物用HPLC分析得知，阿維菌素的轉化率為99.2％，選擇性為91.9％。
2、將阿維菌素150mg，銠配合物RhCl2 5.0mg，膦配體TPPDS 65.0mg，十四烷基芐基二甲基溴化銨2.0mg，甲基環己烷2.5ml、水2.5ml，加入60ml的高壓釜中。在反應前向釜中通入氫氣置換空氣，然后將氫氣壓力升高到3MPa，加熱攪拌，于溫度90℃反應6小時。產物用HPLC分析得知，阿維菌素的轉化率為98.8％，選擇性為94.0％。
3、將阿維菌素3.0g，銠膦配合物RhCl(TPPDS)3160.0mg，膦配體TPPTS和TPPDS的混合物0.31g，十四烷基芐基二甲基溴化銨60.0mg，甲苯15.0ml、水20.0ml，加入100ml的高壓釜中。在反應前向釜中通入氫氣置換空氣，然后將氫氣壓力升至3.0MPa，加熱攪拌，于溫度60℃反應12小時。產物用HPLC分析得知，阿維菌素的轉化率為98.3％，選擇性為96.1％。
4、將阿維菌素5.0g，銠化合物RhCl3.3H2O 30mg，膦配體TPPTS 0.40g，十二烷基三甲基溴化銨60.0mg，苯15.0ml、pH為2.0的鹽酸水溶液30.0ml，加入100ml的高壓釜中。在反應前向釜中通入氫氣置換空氣，然后將氫氣壓力升至1.0MPa，加熱攪拌，于溫度90℃反應12小時。產物用HPLC分析得知，阿維菌素的轉化率為98.5％，選擇性為94.5％。
5、將阿維菌素6.0g，銠化合物RhCl3.3H2O 30mg，膦配體TPPTS 0.40g，十二烷基三甲基溴化銨60.0mg，二甲苯15.0ml、pH為10.0的水溶液10.0ml，加入100ml的高壓釜中。在反應前向釜中通入氫氣置換空氣，然后將氫氣壓力升至1.0MPa，加熱攪拌，于溫度90℃反應6小時。產物用HPLC分析得知，阿維菌素的轉化率為98.0％，選擇性為92.5％。
6、將阿維菌素3.0g，銠化合物RhCl3.3H2O 40mg，膦配體三-(間-磺酸鉀苯基)膦1.50g，十六烷基三甲基溴化磷100.0mg，甲苯15.0ml、水15.0ml，加入100ml的高壓釜中。在反應前向釜中通入氫氣置換空氣，然后將氫氣壓力升至5.0MPa，加熱攪拌，于溫度120℃反應12小時。產物用HPLC分析得知，阿維菌素的轉化率為96.0％，選擇性為95.5％。
7、將阿維菌素30.0g，銠配合物RhCl2 0.5g，TPPTS和TPPDS的混合物4.5g，十四烷基芐基溴化磷0.15g，甲苯200ml、水200ml，加入1000ml的高壓釜中。在反應前向釜中通入氫氣置換空氣，然后將氫氣壓力升至2.0MPa，加熱攪拌，于溫度90℃反應18小時。產物用HPLC分析得知，阿維菌素的轉化率為98.2％，選擇性為93.4％。
8、將阿維菌素50.0g，銠膦配合物RhCl(TPPDS)31.5g，十四烷基芐基溴化銨0.15g，甲苯300ml、水200ml，加入1000ml的高壓釜中。在反應前向釜中通入氫氣置換空氣，然后將氫氣壓力升至3.0MPa，加熱攪拌，于溫度90℃反應24小時。產物用HPLC分析得知，阿維菌素的轉化率為99.2％，選擇性為94.6％。
權利要求
1.一種伊維菌素的制備方法，其特征是將銠化合物或銠膦配合物催化劑1重量份與膦配體1～40重量份，表面活性劑0.1～5重量份，溶劑水100～500重量份，有機溶劑100～500重量份，阿維菌素10～200重量份，加入帶有攪拌器、溫度計和氫氣出入口的反應釜中，調節pH＝2～12，在反應前向釜中通入氫氣置換空氣，然后將氫氣壓力升至0.1～5Mpa，于溫度為40～150℃反應6～24小時，產物用HPLC分析，得知阿維菌素的轉化率96.0～99.8％，選擇性為91.9～95.1％。
2.如權利要求1所述伊維菌素的制備方法，其特征在于銠化合物或銠膦配合物催化劑為RhX3、RhX(L1)3、RhX(L2)3和 中的至少一種，X為F、Cl、Br、I，L1為三-(間-磺酸鹽苯基)膦，L2為二-(間-磺酸鹽苯基)苯基膦，磺酸鹽為堿金屬鹽或銨鹽。
3.如權利要求1所述伊維菌素的制備方法，其特征在于膦配體為三-(間-磺酸鹽苯基)膦、二-(間-磺酸鹽苯基)苯基膦或三-(間-磺酸鹽苯基)膦和二-(間-磺酸鹽苯基)苯基膦混合物中的任一種。
4.如權利要求1所述伊維菌素的制備方法，其特征在于表面活性劑為陽離子表面活性劑十二烷基三甲基溴化銨，十四烷基三甲基溴化銨，十四烷基卞基二甲基溴化銨，十六烷基三甲基溴化銨，十二烷基三甲基溴化磷，十四烷基三甲基溴化磷或十六烷基三甲基溴化磷中的任意一種。
5.如權利要求1所述伊維菌素的制備方法，其特征在于溶劑為水，有機溶劑為環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯或二甲苯中的任意一種。
全文摘要
一種伊維菌素的制備方法，其特點是將銠化合物或銠膦配合物催化劑1重量份與膦配體1～40重量份，表面活性劑0.1～5重量份，溶劑水100～500重量份，有機溶劑100～500重量份，阿維菌素10～200重量份，加入帶有攪拌器、溫度計和氫氣出入口的反應釜中，調節pH＝2～12，在反應前向釜中通入氫氣置換空氣，然后將氫氣壓力升至0.1～5MPa，于溫度40～150℃反應6～24小時，產物用HPLC分析，得知阿維菌素的轉化率96.0～99.8％，選擇性為91.9～95.1％。
文檔編號C07H17/00GK1651449SQ20041008139
公開日2005年8月10日 申請日期2004年12月6日 優先權日2004年12月6日
發明者李賢均, 李瑞祥, 黎耀忠, 陳華 申請人:四川大學