專利名稱：一種阿奇霉素的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿奇霉素原料藥的精制方法。
背景技術(shù)：
阿奇霉素(Azithromycin)CAS83905-01-5，化學(xué)名是(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖環(huán))氧化]-2-乙基-3，4，10-三羥基-3，5，6，8，10，12，14-庚甲基-11-[[3，4，6，-三脫氧-3-(二甲胺)-β-D-木-己吡喃糖環(huán)]氧化]-1-氧-6-十五烷氮雜-15-酮，為第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥。通過阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成而殺滅細(xì)菌。對革蘭氏陽性菌、部分革蘭氏陰性菌、厭氧菌、支原體、螺旋體、衣原體均有較強(qiáng)抗菌作用，對呼吸道感染療效顯著。阿奇霉素生物利用度高、體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)、組織滲透性強(qiáng)、療效顯著、安全性及耐受性好。人體藥動學(xué)表明，阿奇霉素生物半衰期非常長，具有很好的臨床使用價(jià)值。阿奇霉素現(xiàn)有片劑與注射劑。而制劑尤其是注射劑的外觀、穩(wěn)定性及產(chǎn)品的純度受阿奇霉素粗品的精制方法影響較大。阿奇霉素的精制方法國內(nèi)外報(bào)道較少。US0082527報(bào)道的用甲醇和水或丙酮和水常規(guī)方法精制，所得產(chǎn)品雜質(zhì)較多，不適用于注射劑。本專利主要是通過用一種新的精制方法，除去紅霉素A等雜質(zhì)，以適用于注射用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服發(fā)明一種產(chǎn)品雜質(zhì)少，外觀好且穩(wěn)定的更適用于生產(chǎn)注射劑的阿奇霉素。
本發(fā)明的目的可通過如下技術(shù)措施來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明提供了一種阿奇霉素的精制方法，包括將1重量份含雜質(zhì)的阿奇霉素溶于2-8重量份，優(yōu)選4-6重量份的C1-8烷基醇中，采用硅膠柱吸附，以選自N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃的有機(jī)溶劑與低級醇的混合溶劑洗脫，收集洗脫液，經(jīng)活性炭脫色處理，過濾，減壓蒸餾至所加醇量的三分之一，冷至室溫，加水析出固體，過濾，用水洗滌，真空干燥，得到阿奇霉素白色晶體。
在本發(fā)明的方法中，所述C1-8烷基醇優(yōu)選為甲醇或乙醇。
根據(jù)本發(fā)明的方法，使用的硅膠柱為60-120目硅膠柱，優(yōu)選60-100目硅膠柱，特別是60-80目硅膠柱或80-100目硅膠柱。
在本發(fā)明的方法中，所述有機(jī)溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。所述低級醇優(yōu)選為甲醇或乙醇。有機(jī)溶劑與低級醇的比例為2-3∶1，優(yōu)選3∶1。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，優(yōu)選加入基于含雜質(zhì)的阿奇霉素的重量0.4-0.8‰的活性炭。
本發(fā)明制得的阿奇霉素穩(wěn)定性外觀好，純度好，精制方法簡便，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)主要在于除去了雜質(zhì)紅霉素A，減少了臨床的副反應(yīng)，適用于注射用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1.
在250ml燒杯中加入粗品阿奇霉素(含量94.2％)10克、無水乙醇100ml攪拌，溶解，用60-80目硅膠柱吸附，以N，N-二甲基甲酰胺∶甲醇＝3∶1的混合溶劑洗脫，收集洗脫液，洗脫液用0.5g活性炭脫色處理，過濾，減壓蒸餾至殘留物約30ml，冷卻至室溫，加水50ml，有固體析出，過濾，用去離子水洗滌，真空干燥的白色結(jié)晶6.5g(含量99.7％)。
實(shí)施例2.
在250ml燒杯中加入粗品阿奇霉素(含量94.2％)10克、無水乙醇80ml攪拌，溶解，用80-100目硅膠柱吸附，以N，N-二甲基甲酰胺∶甲醇＝2∶1的混合溶劑洗脫，收集洗脫液，洗脫液用0.4g活性炭脫色處理，過濾，減壓蒸餾至殘留物約30ml，冷卻至室溫，加水50ml，有固體析出，過濾，用去離子水洗滌，真空干燥的白色結(jié)晶6.0g(含量99.5％)。
實(shí)施例3.
在50L搪瓷反應(yīng)釜內(nèi)，加粗品阿奇霉素(含量94.2％)5kg、無水乙醇30L攪拌，溶解，用80-100目硅膠柱吸附，以N，N-二甲基甲酰胺∶甲醇＝3∶1的混合溶劑洗脫，收集洗脫液，洗脫液用0.4kg活性炭脫色處理，過濾，減壓蒸餾至殘留物約10L，冷卻至室溫，加水20kg，有固體析出，過濾，用去離子水洗滌，真空干燥的白色結(jié)晶3.1kg(含量99.4％)。
實(shí)施例4.
按實(shí)施例1所制得的阿奇霉素與US0082527報(bào)道的用甲醇和水或丙酮和水常規(guī)方法精制所得的阿奇霉素雜質(zhì)比較。
雜質(zhì)檢驗(yàn)方法為硅膠GF254，展開劑為二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝90∶9∶0.5。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示紅霉素A的Rf值為0.34，按實(shí)施例1精制所得產(chǎn)物阿奇霉素只有一個(gè)斑點(diǎn)，其Rf值為0.41。按US0082527報(bào)道的用甲醇和水或丙酮和水常規(guī)方法精制所得產(chǎn)物阿奇霉素中明顯有兩個(gè)斑點(diǎn)，其Rf值分別為0.34和0.41。
權(quán)利要求
1.一種阿奇霉素的精制方法，包括將1重量份含雜質(zhì)的阿奇霉素溶于2-8重量份的C1-8烷基醇中，采用硅膠柱吸附，以選自N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃的有機(jī)溶劑與低級醇的混合溶劑洗脫，收集洗脫液，經(jīng)活性炭脫色處理，過濾，減壓蒸餾至所加醇量的三分之一，冷至室溫，加水析出固體，過濾，用水洗滌，真空干燥，得到阿奇霉素白色晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述C1-8烷基醇為甲醇或乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述硅膠柱為60-120目硅膠柱。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述硅膠柱為60-100目硅膠柱。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述低級醇為甲醇或乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑與低級醇的比例為2-3∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑與低級醇的比例為3∶1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑是N，N-二甲基甲酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于將1重量份含有雜質(zhì)的阿奇霉素溶于4-6重量份的C1-8烷基醇中。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿奇霉素的精制方法，其特征在于加入基于含雜質(zhì)的阿奇霉素的重量0.4-0.8‰的活性炭。
全文摘要
本發(fā)明提供一種阿奇霉素的精制方法，包括將1重量份含雜質(zhì)的阿奇霉素溶于2－8重量份的C
文檔編號C07H17/02GK1629172SQ200410073819
公開日2005年6月22日 申請日期2004年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月3日
發(fā)明者張倉, 張文萍 申請人:南京圣和藥業(yè)有限公司