專利名稱：喹諾酮7－((4－((z)－2－(2－氨基－4－噻唑基)－2－甲氧亞胺乙酰基)－1－哌嗪基 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種雜環化合物，尤其是一種喹諾酮7-((4-((Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酰基)-1-哌嗪基)化合物及其制備方法。
背景技術：
氟喹諾酮類化合物是廣泛應用于臨床的廣譜、高效、低毒的抗感染藥物，是新型抗菌藥物研究中的活躍領域之一。但其對革蘭陽性菌、厭氧菌、支原體等活性相對較低，一些品種具有光毒性，如何克服這些缺點，有待進一步研究。對已有品種進行結構修飾是尋找新的抗菌氟喹諾酮類化合物的方法之一。藥物化學雜志[J Med Chem，31221-227(1998)]和藥物雜志[Drugs，49(Supl2)16-18(1995)]分別報道氟喹諾酮類抗菌藥的7位取代基對該類化合物的抗菌活性有很大影響，它與藥物對細菌細胞膜的滲透能力及對DNA的親和力有關，改變7-位取代基有可能獲得抗菌性更理想的藥物。
發明內容
鑒于上述，本發明經多年的試驗，改變7-位取代基的氟喹諾酮類化合物，研制一種喹諾酮7-((4-((Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酰基)-1-哌嗪基)的化合物及這種化合物的制備方法。
本發明的目的是通過以下技術方案來實現通式(I)化合物用以下列化學反應式表示
試劑和條件是(1)95％乙醇，三乙胺，4h，(2)鹽酸(PH＝2-3)，(3)DMF(重結晶)其中，式中X代表N、C-R1；Y代表C-R2，N或與1位相連的環狀結構；R代表烷基，芳香基或與1位相連的環狀結構；其中C-R1代表C-H或C-F；其中，式中Y代表與1位相連的一甲基取代的六環狀結構；其中R2代表F、H、Cl、硝基或C1～4的烷氧基；其中R2代表甲氧基；其中，式中R代表C1～4的烷基，取代苯環基或與一甲基取代的六環狀結構；其中R代表乙基、環丙基、4-氟取代苯環基。
喹諾酮7-((4-((Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酰基)-1-哌嗪基)的制備方法是在攪拌下將2-硫代-苯并噻唑-2-(Z)-(2-氨基噻唑基-4)-2-甲氧亞胺乙酸酯(MAEM)1.97g(0.0055mol)和喹諾酮(0.005mol)加入到80mL 95％乙醇250mL燒瓶中，在加入三乙胺1.01g(0.01mol，1.5mL)后，維持反應溫度在20～25℃，反應混合物繼續攪拌3～5小時。然后加入10mL95％乙醇稀釋的濃鹽酸0.8g(0.7mL)，混合物強烈攪拌約1.0h。過濾，95％乙醇洗，稀鹽酸洗，水洗至PH＝6.5～7.5，95％乙醇洗，干燥。以DMF重結晶，結晶以丙酮洗，干燥，得白色結晶純品。
本發明具有的特點和產生的有益效果是結構式(I)所示結構的化合物，其藥學上認可的鹽，可生物水解的酯，可生物水解的酰胺或溶劑化物，可以廣泛應用于臨床的廣譜、高效、低毒的抗感染藥物。
本發明熔點采用XT-4雙目顯微熔點儀測定(北京泰克儀器有限公司)，溫度未校正；核磁共振譜用Varian INOVA 400定，TMS為內標，CDCl3，SO(CD3)，為溶劑；紅外光譜用Thermo Nicolet Nexus FTIR-470紅外光譜儀測定，KBr壓片；質譜用ZAB-HS質譜儀；紫外光譜用UV-240分光光度儀(shimadzu)來表征化合物。
具體實施例方式
實施例1化合物11-乙基-6-氟-7-[4-((2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酰基)-1-哌嗪基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(1)(如(I)所示結構，化合物1為X代表C-F；Y代表C-H；R代表乙基)在攪拌下將2-硫代-苯并噻唑-2-(Z)-(2-氨基噻唑基-4)-2-甲氧亞胺乙酸酯(MAEM)1.97g(0.0055mol)和1-乙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸1.60g(0.005mol)加入到95％乙醇30mL和無水乙醇10mL的150mL燒瓶中，在加入三乙胺1.01g(0.01mol，1.5mL)后，維持反應溫度在20℃，反應混合物繼續攪拌4小時。然后加入10mL95％乙醇稀釋的濃鹽酸0.8g(0.7mL)，混合物強烈攪拌0.5h。過濾，95％乙醇洗，稀鹽酸洗，水洗至PH＝7，95％乙醇洗，干燥。以DMF-H2O重結晶，結晶以丙酮洗，干燥，得白色結晶純品2.45g(0.00488mol)，收率97.6％。m.p.290-292℃；λmax(DMF)/nm261，283，315，330；υmax(KBr)/cm-1705，746，806，1004，1050，1205，1254，1384，1439，1478，1622，1665，1711，1720；δH(DMSO-d6)1.400(3H，t，CH3of NCH2CH3)，3.271-3..771(8H，m，4×CH2of piperizinyl)，3.867(3H，s，OCH3)，4.580(2H，br，q，CH2of NCH2CH3)，6.875(1H，s，S-CH＝C of thiazolyl)，7.205(1H，d，J＝7.2Hz，Ar)，7.243(2H，br，s，NH2)，7.927(1H，d，J＝13.2Hz，Ar)，8.952(1H，s，C2-H)，15.314(1H，s，COOH)；FAB-MS503.2(M+1)。
實施例2化合物21-環丙基-6-氟-7-[4-((2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酰基)-1-哌嗪基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(2)(如(I)所示結構，化合物2為X代表C-F；Y代表C-H；R代表環丙基)在攪拌下將2-硫代-苯并噻唑-2-(Z)-(2-氨基噻唑基-4)-2-甲氧亞胺乙酸酯(MAEM)3.93g(0.011mol)和1-環丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸3.29g(0.01mol)加入到95％乙醇40mL的100mL燒瓶中，在加入三乙胺2.03g(0.02mol，3.0mL)后，維持反應溫度在20℃，反應混合物繼續攪拌2小時。然后加入20mL95％乙醇稀釋的濃鹽酸1.5g(1.3mL)，混合物強烈攪拌0.8h。過濾，95％乙醇洗，稀鹽酸洗，水洗至PH＝7.1，95％乙醇洗，干燥。以DMF-H2O重結晶，結晶以丙酮洗，干燥，得白色結晶純品4.50g(0.00875mol)，收率87.5％。m.p.308-309℃；λmax(DMF)/nm261，283，315，330；υmax(KBr)/cm-1624，709，746，804，832，938，1004，1047，1179，1253，1443，1337，1381，1467，1494，1545，1630，1658，1722，3420；δH(DMSO-d6)1.173-1.320(4H，2×m，2×CH2of cyclopropyl)，3.284-3..868(9H，2×m，4×CH2of piperizinyl and CH of cyclopropyl)，3.871(3H，s，OCH3)，6.883(1H，s，S-CH＝C of thiazolyl)，7.239(2H，br，s，NH2)，7.578(1H，d，J＝7.2Hz，Ar)，7.929(1H，d，J＝13.2Hz，Ar)，8.659(1H，s，C2-H)，15.176(1H，s，COOH)；FAB-MS515.1(M+1)。
實施例3化合物31-(4-氟-1-苯基)-6-氟-7-[4-((2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酰基)-1-哌嗪基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(3)(如(I)所示結構，化合物3為X代表C-F；Y代表C-H；R代表4-氟取代苯環基)
在攪拌下將2-硫代-苯并噻唑-2-(Z)-(2-氨基噻唑基-4)-2-甲氧亞胺乙酸酯(MAEM)0.99g(0.00275mol)和1-(4-氟-1-苯基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸0.959g(0.0025mol)加入到95％乙醇20mL和無水乙醇10mL的100mL燒瓶中，在加入三乙胺0.55g(0.005mol，0.8mL)后，維持反應溫度在20℃，反應混合物繼續攪拌5小時。然后加入8M鹽酸至PH＝2-3，混合物強烈攪拌0.5h。過濾，95％乙醇洗，水洗至PH＝6.9，95％乙醇洗，干燥。以DMF重結晶，結晶以丙酮洗，干燥，得白色結晶純品0.70g(0.00123mol)，收率49.2％。m.p.275-276℃；λmax(DMF)/nm261，285，317，330；υmax(KBr)/cm-1539，805，1005，1049，1218，1253，1329，1380，1461，1499，1622，1661，1727，2932，3060，3364；δH(DMSO-d6)3.047-3.713(8H，m，4×CH2of piperizinyl)，3.808(3H，s，OCH3)，6.406(1H，d，J＝7.2Hz，Ar-H)，6.835(1H，s，S-CH＝C of thiazolyl)，7.212(2H，br，s，NH2)，7.528(2H，t，Ar-H)，7.780(2H，q，Ar-H)，8.065(1H，d，J＝12.8Hz，Ar-H)，8.650(1H，s，C2-H)，15.095(1H，s，COOH)；FAB-MS569.1(M+1)。
權利要求
1.下述通式(I)化合物 其中，X代表N、C-R1；Y代表C-R2，N或與1位相連的環狀結構；R代表烷基，芳香基或與1位相連的環狀結構；
2.按照權利要求1所述的化合物，其中C-R1代表C-H或C-F；
3.按照權利要求1所述的化合物，其中Y代表與1位相連的一甲基取代的六環狀結構；
4.按照權利要求1或3所述的化合物，其中R2代表F、H、Cl、硝基或C1～4的烷氧基；
5.按照權利要求4所述的化合物，其中C1～4的烷氧基代表甲氧基；
6.按照權利要求1所述的化合物，其中R代表C1～4的烷基，取代苯環基或與一甲基取代的六環狀結構；
7.按照權利要求1或6所述的化合物，其中R代表乙基、環丙基、4-氟取代苯環基；
8.如權利要求1所述的喹諾酮7-((4-((Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酰基)-1-哌嗪基)的制備方法，其特征是在攪拌下將2-硫代-苯并噻唑-2-(Z)-(2-氨基噻唑基-4)-2-甲氧亞胺乙酸酯(MAEM)1.97g(0.0055mol)和喹諾酮(0.005mol)加入到80mL 95％乙醇250mL燒瓶中，在加入三乙胺1.01g(0.01mol，1.5mL)后，維持反應溫度在20～25℃，反應混合物繼續攪拌3～5小時。然后加入10mL95％乙醇稀釋的濃鹽酸0.8g(0.7mL)，混合物強烈攪拌約1.0h。過濾，95％乙醇洗，稀鹽酸洗，水洗至PH＝6.5～7.5，95％乙醇洗，干燥。以DMF重結晶，結晶以丙酮洗，干燥，得白色結晶純品。
全文摘要
本發明公開一種喹諾酮7－((4－((Z)－2－(2－氨基－4－噻唑基)－2－甲氧亞胺乙酰基)－1－哌嗪基)的化合物，其中X代表N、C－R
文檔編號C07D417/12GK1778801SQ20041007333
公開日2006年5月31日 申請日期2004年11月22日 優先權日2004年11月22日
發明者李劍勇, 魯潤華, 張繼瑜 申請人:中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所