專利名稱：一種喹啉衍生物、制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種喹啉基烯丙醇衍生物和制備方法，以及在制備非甾體抗炎鎮痛新藥中的應用。
背景技術：
喹啉類藥物在醫藥行業具有重要的作用，喹啉衍生物也是許多藥物的重要中間體，開展喹啉類新藥及其相應藥物中間體的合成研究是非常重要的。2-芳基丙酸是一類廣泛使用的非甾體抗炎藥，具有優良的解熱、消炎和鎮痛作用。萘普生和布洛芬是典型的代表，2-萘基烯丙醇是合成該類藥物的重要中間體，2-(3′-喹啉基)烯丙醇與2-萘基烯丙醇具有類似的結構，并且具有喹啉母體環，開發該化合物有著廣闊的應用前景。這也是近十年來不對稱合成研究和藥物開發中的一個重要分支。
Heck反應是在金屬鈀催化下由鹵代芳烴合成烯基取代芳烴化合物的重要方法。離子液體作為新興的綠色化學溶劑，不揮發，不易燃易爆，對有機物和無機物有良好的溶解性，使反應可在均相進行，對水和空氣穩定，便于反應操作和處理，易回收。離子液體還可催化加速化學反應的過程及提高反應的選擇性。同時使用離子液體為反應介質，合成具有末端烯烴的化合物，也是一種有應用前景的的綠色合成技術。在離子液體反應介質中，利用Heck反應有選擇性的合成2-(3′-喹啉基)烯丙醇至今尚未見報道。
發明內容本發明目的在于提供一種喹啉衍生物及其制備方法，本發明另一目的在于提供該衍生物在制備抗炎鎮痛新藥中的應用。
本發明所述的喹啉衍生物，其化學名稱為2-(3′-喹啉基)烯丙醇，結構如式(I)所示 上述喹啉衍生物按如下步驟制備如式(II)所示的3-鹵代喹啉與烯丙醇在離子液體中，在鈀催化劑、配體、有機胺存在下，于20℃～150℃下攪拌反應1～50小時，分離處理得產物2-(3′-喹啉基)烯丙醇； 其中式(II)中，X代表氯或溴或碘；所述的離子液體為如式(III)所示的3-甲基咪唑無機酸鹽或1-烷基-3-甲基咪唑無機酸鹽[Bmim]+L-，式(III)中R表示H或含碳原子數為1～18的烷基，L為下列之一BF4、PF6、OAC、CF3SO3、N(SO2CF3)2，優選為BF4(即離子液體為四氟硼酸鹽)，最優選為下列之一①1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽 ②1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽。
所述的配體為1，2-雙(二苯基瞵)乙烷、或1，3-雙(二苯基瞵)丙烷或1，4-雙(二苯基瞵)丁烷；所述的鈀催化劑為二價或零價的鈀化合物，優選為下列之一醋酸鈀(Pd(OAc)2)、氯化鈀(PdCl2)、鈀的二亞芐基丙酮絡合物(Pd(dba)2)，最優選為醋酸鈀。
所述的有機胺優選為三乙胺。
所述的反應溫度優選為50℃～140℃，反應時間優選為5～40小時。
本發明所述的喹啉衍生物推薦按以下配比進行反應3-鹵代喹啉、烯丙醇、鈀催化劑、配體、有機胺的摩爾比為1∶2.5∶0.04∶0.08∶0.16，對應1毫摩爾3-鹵代喹啉所使用的離子液體為2毫升。
本發明所述的2-(3′-喹啉基)烯丙醇優選按以下步驟制備將3-鹵代喹啉1毫摩爾，醋酸鈀0.04毫摩爾，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷0.08毫摩爾，烯丙醇2.5毫摩爾，三乙胺0.16毫摩爾，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽2毫升，置于10毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在110℃反應30個小時。反應結束后，冷卻，分離處理，將產物用核磁共振譜和質譜進行鑒定。
上述反應的反應式為 本發明所述的分離處理可以是將反應液分層除去離子液體，二氯甲烷萃取得產物2-(3′-喹啉基)烯丙醇。
所述的鈀催化劑和離子液體反應結束后，可回收循環使用。
本發明所述的喹啉衍生物可以用來制備非甾體抗炎鎮痛藥物。
本發明所述的喹啉衍生物的制備方法，制備工藝簡單、收率高，易操作，對環境污染小。由該喹啉衍生物開發新藥或進行傳統工藝的改造，有著重要的學術意義和廣闊的應用前景。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，但本發明的保護范圍并不限于此。
實施例1由3-溴喹啉制備2-(3′-喹啉基)烯丙醇將3-溴喹啉208毫克(1毫摩爾)，醋酸鈀9毫克(0.04毫摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷33毫克(0.08毫摩爾)，烯丙醇290毫克(5毫摩爾)，三乙胺17毫克(0.16毫摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽2毫升，置于500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在120℃反應30個小時。反應結束后，冷卻，反應液分層除去離子液體，二氯甲烷萃取得產物2-(3′-喹啉基)烯丙醇148毫克，收率80％。
1H NMR(CDCl3)δppm1.98(w，1H)，4.67(t，J＝0.64，0.58Hz，2H)，5.56(d，J＝0.58Hz，1H)，5.68(d，J＝0.51Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.68(m，1H)，7.81(m，1H)，8.09(m，1H)，8.19(m，1H)，9.01(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δppm65.20，115.31，127.40，128.08，128.48，129.34，129.93，131.64，132.93，144.83，147.74，149.41。MS(m/z)185(M+)。
實施例2 由3-氯喹啉制備2-(3′-喹啉基)烯丙醇將3-氯喹啉164毫克(1毫摩爾)，醋酸鈀9毫克(0.04毫摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷33毫克(0.08毫摩爾)，烯丙醇290毫克(5毫摩爾)，三乙胺17毫克(0.16毫摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽2毫升，置于500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在120℃反應30個小時。反應結束后，冷卻，反應液分層除去離子液體，二氯甲烷萃取得產物2-(3′-喹啉基)烯丙醇148毫克，收率69％。
實施例3 由3-碘喹啉制備2-(3′-喹啉基)烯丙醇將3-碘喹啉255毫克(1毫摩爾)，醋酸鈀9毫克(0.04毫摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷33毫克(0.08毫摩爾)，烯丙醇290毫克(5毫摩爾)，三乙胺17毫克(0.16毫摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽2毫升，置于500毫升三口燒瓶中，攪拌加熱，在120℃反應30個小時。反應結束后，冷卻，反應液分層除去離子液體，二氯甲烷萃取得產物2-(3′-喹啉基)烯丙醇151毫克，收率82％。
實施例4 由3-溴喹啉制備2-(3′-喹啉基)烯丙醇離子液體采用實施例1回收的離子液體，其它反應物用量和步驟同實施例1，得產物2-(3′-喹啉基)烯丙醇148毫克，收率80％。
權利要求
1.一種喹啉衍生物，其化學名稱為2-(3′-喹啉基)烯丙醇，結構如式(I)所示
2.一種如權利要求1所述喹啉衍生物的制備方法，其特征在于按如下步驟進行如式(II)所示的3-鹵代喹啉與烯丙醇在離子液體中，在鈀催化劑、配體、有機胺存在下，于20℃～150℃下攪拌反應1～50小時，分離處理得產物2-(3′-喹啉基)烯丙醇； 其中式(II)中，X代表氯或溴或碘；所述的離子液體為如式(III)所示的3-甲基咪唑無機酸鹽或1-烷基-3-甲基咪唑無機酸鹽[Bmim]+L-，式(III)中R表示H或含碳原子數為1～18的烷基，L為下列之一BF4、PF6、OAC、CF3SO3、N(SO2CF3)2；所述的配體為1，2-雙(二苯基瞵)乙烷、或1，3-雙(二苯基瞵)丙烷或1，4-雙(二苯基瞵)丁烷；所述的鈀催化劑為二價或零價的鈀化合物。
3.根據權利要求2所述的喹啉衍生物的制備方法，其特征在于所述的鈀催化劑為下列之一醋酸鈀、氯化鈀、鈀的二亞芐基丙酮絡合物。
4.根據權利要求3所述的喹啉衍生物的制備方法，其特征在于所述的鈀催化劑為醋酸鈀。
5.根據權利要求3所述的喹啉衍生物的制備方法，其特征在于所述的有機胺為三乙胺。
6.根據權利要求3所述的喹啉衍生物的制備方法，其特征在于所述的L為BF4。
7.根據權利要求6所述的喹啉衍生物的制備方法，其特征在于所述的離子液體為下列之一①1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽②1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽。
8.根據權利要求1～7之一所述的喹啉衍生物的制備方法，其特征在于所述的3-鹵代喹啉、烯丙醇、鈀催化劑、配體、有機胺的摩爾比為1∶2.5∶0.04∶0.08∶0.16，對應1毫摩爾3-鹵代喹啉所使用的離子液體為2毫升。
9.根據權利要求8所述的喹啉衍生物的制備方法，其特征在于所述的反應溫度為50℃～140℃，反應時間為5～40小時。
10.權利要求1所述喹啉衍生物在制備非甾體抗炎鎮痛藥中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種如式(I)所示的喹啉基烯丙醇衍生物、制備方法，以及其在制備非甾體抗炎鎮痛新藥中的應用。由該喹啉基烯丙醇衍生物開發新藥或進行醫藥傳統工藝的改造，有著重要的學術意義和廣闊的應用前景。所述的喹啉基烯丙醇衍生物按照以下步驟制備鹵代喹啉化合物與烯丙醇化合物在離子液體中，在鈀催化劑、配體、有機胺存在下，于20℃～150℃下攪拌反應1～50小時，分離處理得產物；本發明所述的喹啉基烯丙醇衍生物的制備工藝簡單、收率高，易操作，對環境污染小。
文檔編號C07D215/14GK1648121SQ20041006680
公開日2005年8月3日 申請日期2004年9月29日 優先權日2004年9月29日
發明者裴文, 孫莉, 肖建良 申請人:浙江工業大學