支鏈氨基酸依賴性氨基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑及其在治療糖尿病性視網(wǎng)膜病中的應(yīng)用的制作方法

專利名稱：：支鏈氨基酸依賴性氨基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑及其在治療糖尿病性視網(wǎng)膜病中的應(yīng)用的制作方法本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2000年11月8日，發(fā)明名稱為“支鏈氨基酸依賴性氨基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑及其在治療糖尿病性視網(wǎng)膜病中的應(yīng)用”的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)No.00805267.0的分案申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
：在美國(guó)，有超過一千四百萬(wàn)的人患有糖尿病。所有糖尿病患者都有發(fā)生視網(wǎng)膜并發(fā)癥的危險(xiǎn)。然而，患有I型糖尿病、即胰島素依賴性糖尿病的患者所面臨的發(fā)生嚴(yán)重視力損失的危險(xiǎn)性比患有II型糖尿病、即非胰島素依賴性糖尿病的患者要大。視網(wǎng)膜病是視網(wǎng)膜的任一非炎性疾病。糖尿病性視網(wǎng)膜病是與任一類型糖尿病有關(guān)的任一視網(wǎng)膜病。在糖尿病患者中，高血糖水平首先引起患者眼睛中的生長(zhǎng)因子增多。該病理狀況被稱為“糖尿病性視網(wǎng)膜病前階段”，并且如果不進(jìn)行預(yù)防性治療的話，可導(dǎo)致完全的糖尿病性視網(wǎng)膜病。視網(wǎng)膜病將在某種程度上終生影響大多數(shù)糖尿病患者。當(dāng)今，視網(wǎng)膜病是導(dǎo)致年齡在20-74歲之間的美國(guó)人失明的主要原因，并且預(yù)計(jì)在美國(guó)將損害大約三分之一糖尿病患者的視力。在美國(guó)，在糖尿病患者人群當(dāng)中，每年新發(fā)生多至40000例失明(CDC，未公開出版的數(shù)據(jù)，1993)。糖尿病患者由于視網(wǎng)膜病而失明的可能性比一般人群高25倍。糖尿病性視網(wǎng)膜病有兩個(gè)階段—一般首先發(fā)生的非增殖階段、和增殖階段。非增殖階段也稱為“背景糖尿病性視網(wǎng)膜病”，其特征是基底膜增厚、視網(wǎng)膜周皮細(xì)胞喪失、大血管異常、視網(wǎng)膜微內(nèi)動(dòng)脈瘤、視網(wǎng)膜出血(也稱為“斑點(diǎn)”出血)、視網(wǎng)膜水腫、特別是糖尿病性斑點(diǎn)水腫、與視網(wǎng)膜缺血或不良視網(wǎng)膜灌注(即不良血管生成)有關(guān)的毛細(xì)血管封閉、以及軟和硬的滲出物。增殖階段估計(jì)影響著700,000美國(guó)人(Chen等人，J.Miss.StateMed.Assoc.36(7)201-208(1995))，其特征是從視網(wǎng)膜或遍及視網(wǎng)膜或視神經(jīng)盤的內(nèi)表面的視神經(jīng)或到達(dá)玻璃體腔內(nèi)的新血管生成和維管組織生長(zhǎng)(即涉及神經(jīng)膠質(zhì)和纖維成分的瘢痕形成)。增殖階段可導(dǎo)致潮紅性或新血管性青光眼。不論在哪個(gè)階段都有可能發(fā)生斑點(diǎn)水腫，并且其與視網(wǎng)膜新血管生成的并發(fā)癥一起是導(dǎo)致糖尿病相關(guān)性視力損失的兩個(gè)主要視網(wǎng)膜原因。雖然糖尿病性視網(wǎng)膜病的病理階段已充分描述過，但是人們對(duì)作為糖尿病性視網(wǎng)膜病基礎(chǔ)的分子事件知道的很少。這部分是由于根據(jù)給定個(gè)體，這種疾病會(huì)發(fā)展10-30年。嚴(yán)格控制血糖和高血壓以及糖尿病的眼睛篩分似乎有益于預(yù)防該疾病。目前的治療由眼科醫(yī)師定期檢查、激光光致凝固法和玻璃體手術(shù)組成。增厚或牽涉斑點(diǎn)中心的斑點(diǎn)水腫是用病灶性斑點(diǎn)光致凝固法進(jìn)行治療的。小的(直徑小于50mu)低強(qiáng)度激光灼傷的靶區(qū)域是斑點(diǎn)的滲漏區(qū)域(Murphy，Amer.FamilyPhysician51(4)785-796(1995))。如果斑點(diǎn)水腫持續(xù)的話，可能需要再次治療?；加袊?yán)重-非常嚴(yán)重非增殖性視網(wǎng)膜病的患者和有高度增殖性視網(wǎng)膜病危險(xiǎn)性的患者或者已經(jīng)患有早期或晚期增殖性視網(wǎng)膜病的患者是用散射或全視網(wǎng)膜(panretinal)光致凝固法治療。全視網(wǎng)膜光致凝固法包括1500-2000個(gè)激光灼傷，這些激光灼傷的直徑為500mu，在視網(wǎng)膜的外周中間和外周部分(Murphy(1995)見上文)。對(duì)于糖尿病小血管并發(fā)癥的發(fā)展，得到最充分證明的生化機(jī)制是山梨醇途徑。在山梨醇途徑中，醛糖還原酶催化葡萄糖轉(zhuǎn)化成山梨醇，和催化半乳糖轉(zhuǎn)化成半乳糖醇。醛糖還原酶對(duì)葡萄糖的底物親和力很低。因此，當(dāng)葡萄糖濃度正常時(shí)，該途徑?jīng)]有活性。在高血糖期間，山梨醇途徑變得有活性。對(duì)于視網(wǎng)膜周皮細(xì)胞，例如對(duì)于葡萄糖穿透不需要胰島素的視網(wǎng)膜周皮細(xì)胞，該山梨醇途徑的激活很重要。類似地，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管細(xì)胞似乎含有大量醛糖還原酶(Ferris，HospitalPractice79-89(May15，1993))。由于糖尿病性視網(wǎng)膜病的流行，需要對(duì)該疾病進(jìn)行有效的預(yù)防和治療。因此，本發(fā)明的主要目的是提供預(yù)防和治療糖尿病性視網(wǎng)膜病的方法，包括在糖尿病性視網(wǎng)膜病前階段，非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病階段和增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病階段進(jìn)行治療。本發(fā)明的這個(gè)目的和其它目的可從本文提供的詳細(xì)描述中清楚地看出。發(fā)明概述本發(fā)明涉及預(yù)防和治療糖尿病性視網(wǎng)膜病的方法，包括在糖尿病性視網(wǎng)膜病前階段，非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病階段和增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病階段進(jìn)行治療。該方法包括施用支鏈氨基酸依賴性氨基轉(zhuǎn)移酶途徑抑制劑。支鏈氨基酸依賴性氨基轉(zhuǎn)移酶途徑(BCAT)抑制劑優(yōu)選為式I、II和/或III化合物、或其可藥用鹽、酯、前藥、或酰胺其中R9是H；烷基；環(huán)烷基；含有鹵素、胺、烷氧基、環(huán)烷基、或羥基的取代烷基；烯丙基；炔基；鏈烷?；?；烷氧基烷?；换酋；槐交?；芐基；或芳基烷基；m和n獨(dú)立地為1-3的整數(shù)；R1-R8和R10-R14獨(dú)立地為H、烷基、或取代烷基；且X＝NR14、O或S。這些化合物可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，并且每個(gè)不對(duì)稱中心可以是外消旋(R&S)或手性的(R或S)。優(yōu)選的化合物是定義如下的式I、II或III化合物其中m和n是1；X是NR14；R9是H；R4是甲基；R4和R5是甲基；R8是甲基；R10是甲基；R7和R8是甲基；R4和R8是甲基；R1-R8和R10-R13是H；R9是烷基；R9是芐基；R14是烷基；R9是芳基烷基；R9是環(huán)烷基；R1-R8是H；R1-R8和R10-R11是H；R1-R2和R7-R8是H；或R2是甲基。更優(yōu)選的化合物是定義如下的式II化合物其中R3是烷基，R1-R2和R4-R11以及R14是氫，m和n是1，且X是NR14；R3和R11是烷基，R1-R2和R4-R10以及R14是氫，m和n是1，且X是NR14；R3和R11是烷基，R1-R2和R4-R10以及R14是氫，m和n是1，R9是烷基；且X是NR14；和R1-R11和R14是氫，m和n是1，且X是0。尤其優(yōu)選的化合物選自(1-烯丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；(1-丙-2-炔基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；{1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；{1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-烯丙基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；反式-((1R，3R)-1-烯丙基氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-{1-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-1-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]-3-甲基環(huán)己基}乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-乙基氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-丁基氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-羥基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸；1α，3β，5β-{1-[(羥基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二乙基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；反式-(1R，3R)(1-氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-2-甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-3，3-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(±)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸，鹽酸鹽；(順式/反式)-(3R)-(1-氨基甲基-3-甲基環(huán)戊基)乙酸，鹽酸鹽；(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸，鹽酸鹽；(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-芐基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-二甲基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-丁基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{1-[(芐基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[1-(乙?；被谆?-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸；1α，3β，5β-(1-(異丁基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[3，5-二甲基-1-(苯乙基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環(huán)丁基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-(異丙基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；1-氨基甲基-1-環(huán)己烷乙酸；1-氨基甲基-1-環(huán)戊烷乙酸；1-氨基甲基-1-環(huán)戊烷乙酸，鈉鹽；1-(羥基甲基)環(huán)己烷乙酸，鈉鹽；{1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-乙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丁基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丙基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-環(huán)己基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(芐基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[環(huán)戊基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環(huán)己基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸；[1-(乙酰基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸；((3R，5S)-1-環(huán)丁基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-3，5-二甲基-1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環(huán)戊基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環(huán)己基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-環(huán)己基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羧基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；順式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-二甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-丁基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(芐基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(苯乙基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；{1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鈉鹽；((3R，5S)-1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-乙基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-丙基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；[(1R，3R)-1-(芐基氨基甲基)-3-甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；{(1R，3R)-1-[(芐基甲基氨基)甲基]-3-甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；和((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽。一些式I、II和III化合物是已知的。美國(guó)專利4024175及其分案4087544公開了式A化合物其中R1是氫或低級(jí)烷基，且n是4、5或6。所公開的應(yīng)用有抗氨基硫脲誘導(dǎo)的痙攣的保護(hù)作用；抗卡地阿唑痙攣的保護(hù)作用；腦疾病、癲癇、衰弱發(fā)作、運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退、和顱創(chuàng)傷；和腦功能改善。這些化合物可用于老年患者。這兩篇專利引入本發(fā)明以作參考。美國(guó)專利5563175及其各個(gè)分案公開了式B化合物或其可藥用鹽其中R1是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2是氫或甲基；且R3是氫、或羧基。這些專利引入本發(fā)明以作參考。本發(fā)明還公開了式IV新化合物、或其可藥用鹽、酯、前藥、或酰胺其中R1-R4是氫或烷基；X是NR5或O；R5是氫或烷基；R6是氫、烷基、芐基、鏈烷?；?、烷氧基烷酰基、芳基烷基、烷氧基、環(huán)烷基、烯丙基、烷基環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、三取代的鹵代烷基，并且當(dāng)R1-R4分別是氫時(shí)，則R6不是氫或甲基。象式I、II和III化合物一樣，本發(fā)明式IV化合物也可以預(yù)防和治療糖尿病性視網(wǎng)膜病，包括在糖尿病性視網(wǎng)膜病前階段，非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病階段和增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病階段進(jìn)行治療。優(yōu)選的化合物是定義如下的式IV化合物其中R2和R4是氫，且R1和R3是烷基；R2和R4是氫，且R1和R3是甲基；R1-R4是氫；R1是烷基，且R2-R4是氫；R1是甲基，且R2-R4是氫；R5是氫；X是NR6；X是O；R6是烷基；R6是芐基；R6是乙?；?；R6是苯基烷基；R6是環(huán)烷基；R6是三氟烷基；R6是烷基環(huán)烷基；R6是烷氧基；和R6是烯丙基。其它優(yōu)選的化合物是定義如下的式IV化合物，其中R2和R4是氫，且R1和R3是甲基；R1-R4是氫；R1是甲基，且R2-R4是氫；R5是氫，X是NR6；R6是烷基；R6是芐基；R6是乙酰基；R6是苯基烷基；R6是環(huán)烷基；R6是三氟烷基；R6是烷基環(huán)烷基；R6是烷氧基；和R6是烯丙基。尤其優(yōu)選的化合物選自(1-烯丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；(1-丙-2-炔基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；{1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；{1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-烯丙基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；反式-((1R，3R)-1-烯丙基氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-{1-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-1-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]-3-甲基環(huán)己基}乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-乙基氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-丁基氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-羥基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸；1α，3β，5β-{1-[(羥基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二乙基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-芐基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-二甲基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-丁基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{1-[(芐基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[1-(乙酰基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸；1α，3β，5β-(1-(異丁基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[3，5-二甲基-1-(苯乙基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環(huán)丁基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-(異丙基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-乙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丁基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丙基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-環(huán)己基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(芐基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[環(huán)戊基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環(huán)己基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸；[1-(乙酰基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸；((3R，5S)-1-環(huán)丁基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-3，5-二甲基-1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環(huán)戊基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環(huán)己基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-環(huán)己基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羧基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；順式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-二甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-丁基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(芐基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(苯乙基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；{1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鈉鹽；((3R，5S)-1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-乙基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-丙基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；[(1R，3R)-1-(芐基氨基甲基)-3-甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；{(1R，3R)-1-[(芐基甲基氨基)甲基]-3-甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；和((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中包含治療有效量的一種或多種式IV化合物和可藥用載體。式II化合物，例如加巴噴丁可用于治療多種病癥，例如神經(jīng)變性疾病(US5084479)、抑郁癥(US5025035)、焦慮/恐慌(US5792796)、躁狂/兩極性障礙(US5510381)、抗炎性疾病(WO98158641)、胃腸道損傷(WO99108670)、青光眼、和疼痛。因?yàn)槭絀I和式IV化合物都能影響B(tài)CAT途徑，和影響在每一上述適應(yīng)征中所涉及的谷氨酸的合成，式IV化合物還可用于治療這些適應(yīng)癥。因此，本發(fā)明還涉及式IV化合物在治療各種或一種以上神經(jīng)變性疾病(包括但不限于ALS、帕金森氏病、和阿耳茨海默氏病)、抑郁癥、焦慮/恐慌、躁狂/兩極性障礙、抗炎性疾病、青光眼、疼痛、或胃腸道損傷中的應(yīng)用。附圖簡(jiǎn)述附圖1.表明視網(wǎng)膜中BCAT穿梭的圖。其中突出顯示了適當(dāng)穿梭，并且該穿梭表明了神經(jīng)膠質(zhì)中的支鏈氨基酸如何能夠?qū)ⅵ?酮基戊二酸氨基轉(zhuǎn)移以形成谷氨酸。BCKA產(chǎn)物越過小間隙(以灰色表示)擴(kuò)散到神經(jīng)元中，在神經(jīng)元中通過經(jīng)由BCATc與谷氨酸發(fā)生氨基轉(zhuǎn)移作用而轉(zhuǎn)化回支鏈氨基酸?？s寫如下BCAA＝支鏈氨基酸；GLU＝谷氨酸；GLN＝谷氨酰胺；Gln’ase＝谷氨酰胺酶；pyr＝丙酮酸；PC＝丙酮酸羧基酶，αKG＝α-酮基戊二酸，BCATm＝線粒體支鏈氨基轉(zhuǎn)移酶；BCATc＝胞漿支鏈氨基轉(zhuǎn)移酶；BCKA＝支鏈酮酸；GDH＝谷氨酸脫氫酶。附圖2.丙酮酸濃度對(duì)來(lái)自體內(nèi)的視網(wǎng)膜將H14CO3摻合到谷氨酸+谷氨酰胺(A)和丙酮酸+乳酸(B)中的影響。將半側(cè)視網(wǎng)膜在具有25mMH14CO3的標(biāo)準(zhǔn)條件下于37℃培養(yǎng)20分鐘。培養(yǎng)基中的丙酮酸濃度為0.2或5mM。所示的值以平均值±SEM表示(n＝4，*p＜0.05)。縮寫gln+glu＝標(biāo)記的谷氨酸+谷氨酰胺的總和；pyr+lact＝標(biāo)記的丙酮酸+乳酸的總和。附圖3.在大鼠視網(wǎng)膜中BCAT同工酶的表達(dá)。如本文所述，使用ECL檢測(cè)試劑盒進(jìn)行組織提取、SDS-PAGE、和免疫印跡。使用免疫親和純化的大鼠抗-BCATc肽抗體(1∶1000)和人抗BCATm抗體(1∶1000)。附圖4.加巴噴丁(GBP)和支鏈氨基酸對(duì)來(lái)自體內(nèi)的視網(wǎng)膜將H14CO3摻合到谷氨酸+谷氨酰胺中的影響。將半側(cè)視網(wǎng)膜在具有25mMH14CO3和0.2mM丙酮酸的標(biāo)準(zhǔn)條件下于37℃培養(yǎng)20分鐘。在一些情況下，培養(yǎng)基中含有加巴噴丁(1mM)，在其它情況下，培養(yǎng)基分別含有GBP(1mM)+所有三種支鏈氨基酸(0.2mM)。所示的值以在20分鐘內(nèi)摻入到谷氨酸+谷氨酰胺中的H14CO3的平均值±SEM表示(n＝4，*p＜0.001，**p＜0.01)?？s寫gln+glu＝標(biāo)記的谷氨酸+谷氨酰胺的總和。附圖5.加巴噴丁(GBP)濃度對(duì)來(lái)自體內(nèi)的視網(wǎng)膜將H14CO3摻合到谷氨酸+谷氨酰胺中的影響。條件類似于附圖4的條件，但是GBP濃度不同。所示的值以平均值±SEM表示(n＝6-7，*p＜0.05)?？s寫GLN+GLU＝谷氨酸+谷氨酰胺的總和；LACT+TCA＝乳酸+TCA循環(huán)中間體的總和。發(fā)明詳述本發(fā)明是基于下述發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)注射谷氨酸會(huì)引起神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損失，這與早期糖尿病性視網(wǎng)膜病有關(guān)(Vorwerk等人.IOVS371618-1624(1996))，支鏈氨基酸依賴性氨基轉(zhuǎn)移酶途徑的抑制劑例如加巴噴丁能有效地抑制谷氨酸合成，因此能預(yù)防糖尿病性視網(wǎng)膜病。因此本發(fā)明提供了預(yù)防和治療糖尿病性視網(wǎng)膜病的方法，包括在糖尿病性視網(wǎng)膜病前階段，非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病階段和增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病階段進(jìn)行治療。“預(yù)防”是表示完全或部分保護(hù)個(gè)體不發(fā)生糖尿病性視網(wǎng)膜病、特別是糖尿病性斑點(diǎn)水腫?！爸委煛笔潜硎靖纳铺悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病，并完全或部分保護(hù)患者以使得糖尿病性視網(wǎng)膜病、特別是糖尿病性斑點(diǎn)水腫不進(jìn)一步惡化。本發(fā)明方法包括以能足夠預(yù)防或治療視網(wǎng)膜病的量施用支鏈氨基酸依賴性氨基轉(zhuǎn)移酶途徑抑制劑。在本發(fā)明方法中，可以使用任意支鏈氨基酸依賴性氨基轉(zhuǎn)移酶途徑抑制劑，只要其安全有效即可。在本文中，“支鏈氨基酸依賴性氨基轉(zhuǎn)移酶(BCAT)抑制劑”是指能在該途徑的任意和所有點(diǎn)影響支鏈氨基酸依賴性氨基轉(zhuǎn)移酶途徑的化合物，并且旨在包括所有這樣的化合物。BCAT抑制劑優(yōu)選為上述式I、II和/或III化合物，或其可藥用BCAT途徑抑制類似物或其前藥，或它們的可藥用鹽、酯、或酰胺。除非另有說(shuō)明，否則下述定義在本文中始終適用?！巴榛笔侵妇哂?-10個(gè)碳原子(除非另有說(shuō)明)的直鏈或支鏈烴基，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等?！胞u素”包括氟、氯、溴、和碘?！版溝┗笔侵妇哂?-6個(gè)碳原子和一個(gè)雙鍵的直鏈和支鏈烴基，包括乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-己烯-1-基等?！叭不笔侵妇哂?-6個(gè)碳原子和一個(gè)三鍵的直鏈和支鏈烴基，包括乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基、3-戊炔-1-基等?！碍h(huán)烷基”是指單環(huán)或多環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)丁基、金剛烷基、降蒎烷基、十氫萘基、降冰片烷基、環(huán)己基、和環(huán)戊基。這樣的基團(tuán)可以被基團(tuán)例如羥基、酮基等取代。還包括其中有1-3個(gè)雜原子代替碳的環(huán)。這樣的基團(tuán)稱為“雜環(huán)基”，是指攜帶至少一個(gè)選自O(shè)、S、或NR2的雜原子的環(huán)烷基，例如取代或未取代的環(huán)氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃、哌嗪基、?；哙夯?、吡咯烷基、和嗎啉?！巴檠趸笔侵竿ㄟ^氧鍵合的上述烷基，包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。此外，烷氧基還包括聚醚例如-O-(CH2)2-O-CH3等?！版溚轷；笔侵竿ㄟ^羰基連接的烷基，即C1-C5-C(O)-。這樣的基團(tuán)包括甲?；⒁阴；?、丙?；⒍□；⒑彤惗□；?。“?；笔侵竿ㄟ^羰基鍵合的烷基或芳基(Ar)，即R-C(O)-。例如，?；–1-C6鏈烷?；?，包括取代的鏈烷?；渲型榛糠挚杀籒R4R5或羧基或雜環(huán)基取代。典型的?；ㄒ阴；⒈郊柞；取Ｉ鲜鐾榛?、鏈烯基、烷氧基、和炔基可任選被取代，優(yōu)選被1-3個(gè)選自下述的基團(tuán)取代NR4R5、苯基、取代苯基、硫代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、鹵素、腈、環(huán)烷基、和5元或6元碳環(huán)或具有1或2個(gè)選自氮、取代氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)?！叭〈笔侵笖y帶C1-C6烷基或(CH2)nPh的氮，其中n為1、2或3。還包括全鹵代或多鹵代。取代烷基的實(shí)例包括2-氨基乙基、五氯乙基、三氟甲基、2-二乙基氨基乙基、2-二甲基氨基丙基、乙氧基羰基甲基、3-苯基丁基、甲基硫基甲基、甲氧基甲基、3-羥基戊基、2-羧基丁基、4-氯丁基、3-環(huán)丙基丙基、五氟乙基、3-嗎啉基丙基、哌嗪基甲基、和2-(4-甲基哌嗪基)乙基。取代炔基的實(shí)例包括2-甲氧基乙炔基、2-乙基乙炔基、4-(1-哌嗪基)-3-(丁炔基)、3-苯基-5-己炔基、3-二乙基氨基-3-丁炔基、4-氯-3-丁炔基、4-環(huán)丁基-4-己烯基等。代表性的取代烷氧基包括氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羥基丙氧基、6-羧基己氧基等。此外，取代的烷基、鏈烯基、和炔基的實(shí)例包括二甲基氨基甲基、羧基甲基、4-二甲基氨基-3-丁烯-1-基、5-乙基甲基氨基-3-戊炔-1-基、4-嗎啉基丁基、4-四氫吡啶基丁基、3-咪唑烷-1-基丙基、4-四氫噻唑-3-基丁基、苯基甲基、3-氯苯基甲基等。術(shù)語(yǔ)“Ar”和“芳基”是指取代和未取代的芳基。雜芳基具有4-9個(gè)環(huán)原子，其中有1-4個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自O(shè)、S和N。優(yōu)選的雜芳基在5元或6元芳環(huán)中具有1或2個(gè)雜原子。芳基和雜芳基的定義中包括單環(huán)和二環(huán)芳香環(huán)系。典型的芳基和雜芳基包括苯基、3-氯苯基、2，6-二溴苯基、吡啶基、3-甲基吡啶基、苯并噻吩基、2，4，6-三溴苯基、4-乙基苯并噻吩基、呋喃基、3，4-二乙基呋喃基、萘基、4，7-二氯萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基等。優(yōu)選的芳基是苯基和被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)取代的苯基烷基、烷氧基、巰基、烷硫基、羥基、羰基、氨基、式NR4R5胺、和T(CH2)mQR4或T(CH2)mCO2R4，其中m是1-6，T是O、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y、或CR4R5，Q是O、S、NR5、N(O)R5、或NR5R6Y，其中R4和R5如上所述，且R7是烷基或取代烷基，例如甲基、三氯乙基、二苯基甲基等。所述烷基和烷氧基可如上所述被取代。例如，代表性基團(tuán)有羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、羥基烷氧基、和烷氧基烷基。符號(hào)“-”表示一個(gè)鍵。術(shù)語(yǔ)“患者”是指包括人在內(nèi)的所有動(dòng)物。患者的實(shí)例包括人、牛、狗、貓、山羊、綿羊、和豬。本發(fā)明化合物可以以非溶劑合物以及溶劑合物的形式存在，包括水合物形式。包括水合物形式在內(nèi)的溶劑合物形式一般等同于非溶劑合物形式，并且包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。一些本發(fā)明化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且每個(gè)手性中心可以呈R(D)或S(L)構(gòu)型。本發(fā)明包括所有對(duì)映體異構(gòu)和異構(gòu)體形式，及其適當(dāng)混合物。式I、II和III化合物能進(jìn)一步形成可藥用類似物，包括鹽、酯、酰胺、和前藥。本文所用術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽、酯、酰胺、和前藥”是指本發(fā)明化合物的羧酸鹽、氨基酸加成鹽、酯、酰胺、和前藥，從合理的醫(yī)用角度來(lái)看，它們適用于和患者的組織接觸而不引起任何不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、變態(tài)反應(yīng)等，具有合理的有益/危險(xiǎn)比例，能有效地實(shí)現(xiàn)其預(yù)期應(yīng)用，并且可能的話，還包括本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語(yǔ)“鹽”是指本發(fā)明化合物的相對(duì)無(wú)毒性的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可在化合物的最終分離和純化期間在原位制得，或者通過將純化的游離堿形式的化合物與合適的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸單獨(dú)反應(yīng)，并分離出由此形成的鹽來(lái)制得，包括但不限于式I、II和III化合物的酸加成鹽和/或堿加成鹽、溶劑合物和N-氧化物。本發(fā)明還提供了藥物制劑，其中包含式I、II或III化合物和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。所有這些形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。式I、II和III化合物的可藥用酸加成鹽包括用無(wú)機(jī)酸制成的鹽，所述無(wú)機(jī)酸有例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸等，和用有機(jī)酸制成的鹽，所述有機(jī)酸有例如脂族一元羧酸和二元羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。因此，這樣的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽酸、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還包括氨基酸鹽例如精氨酸鹽、葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等；參見例如Berge，等人的“PharmaceuticalSalts，”J.ofPharmaceuticalScience，1977；661-19。堿性化合物的酸加成鹽可通過將游離堿形式的化合物與足量的所需酸以常規(guī)方式接觸，以生成鹽來(lái)制備。游離堿形式可這樣再生出來(lái)將鹽形式與堿接觸，并通過常規(guī)方法分離出游離堿。游離堿形式與其各自的鹽形式在一些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解性方面多少有幾分不同，但是對(duì)于本發(fā)明目的，鹽與其各自的游離堿等同。可藥用堿加成鹽是用金屬或胺，例如堿金屬和堿土金屬氫氧化物、或有機(jī)胺形成的。用作陽(yáng)離子的金屬的實(shí)例有鈉、鉀、鎂、鈣等。合適的胺的實(shí)例有N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、和普魯卡因；參見例如上文中的Berge等人的文獻(xiàn)。酸性化合物的堿加成鹽可通過將游離酸形式的化合物與足量的所需堿以常規(guī)方式接觸，以生成鹽來(lái)制備。游離酸形式可這樣再生出來(lái)將鹽形式與酸接觸，并通過常規(guī)方法分離出游離酸。游離酸形式與其各自的鹽形式在一些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解性方面多少有幾分不同，但是對(duì)于本發(fā)明目的，鹽與其各自的游離酸等同。本發(fā)明化合物的可藥用無(wú)毒酯的實(shí)例包括C1-C6烷基酯，其中所述烷基是直鏈或支鏈?？伤幱悯ミ€包括C5-C7環(huán)烷基酯以及芳基烷基酯，例如但不限于芐基酯。C1-C4烷基酯是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的酯可依據(jù)常規(guī)方法制得。本發(fā)明化合物的可藥用無(wú)毒酰胺的實(shí)例包括用氨、C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺制得的酰胺，其中所述烷基是直鏈或支鏈。就仲胺而言，胺還可以是含有一個(gè)氮原子的5元或6元雜環(huán)的形式。用氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺制得的酰胺是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的酰胺可依據(jù)常規(guī)方法制得。術(shù)語(yǔ)“前藥”是指在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化、例如通過在血液中水解來(lái)轉(zhuǎn)化以生成上式母化合物的化合物。T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugsasNovelDeliverySystems，Vol.14，oftheA.C.S.SymposiumSeries，和BioreversibleCarriersinDrugDesign，ed.EdwardB.Roche，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987中對(duì)前藥作了充分論述，二者引入本發(fā)明以作參考。前藥一般是這樣的藥物進(jìn)行過化學(xué)修飾，在其作用位點(diǎn)可能沒有生物活性，但是可通過一個(gè)或多個(gè)酶作用或其它體內(nèi)過程降解或轉(zhuǎn)變成具有生物活性的母形式。治療有效量是指當(dāng)施用時(shí)能改善疾病癥狀的式I、II或III化合物的量。優(yōu)選為式I、II和/或III化合物，式I、II和/或III的BCAT途徑抑制類似物，式I、II和/或III的BCAT途徑抑制前藥，或它們可藥用鹽的BCAT抑制劑可依據(jù)本發(fā)明方法通過任意合適途徑給藥。合適的給藥途徑包括系統(tǒng)給藥，例如口服或通過注射給藥、局部、眼內(nèi)、眼周(例如眼球筋膜下)、結(jié)膜下、視網(wǎng)膜下、脈絡(luò)膜上、和眼球后給藥。BCAT抑制劑的給藥方式部分取決于視網(wǎng)膜病的治療是預(yù)防性治療還是治療性治療。為了治療視網(wǎng)膜病，BCAT抑制劑的給藥方式部分取決于視網(wǎng)膜病的病因。例如，當(dāng)糖尿病是視網(wǎng)膜病的主要病因時(shí)，一旦檢查到糖尿病性視網(wǎng)膜病的癥狀，即預(yù)防性地施用BCAT抑制劑。為了預(yù)防性地治療由糖尿病引起的視網(wǎng)膜病，優(yōu)選系統(tǒng)施用，例如口服或通過注射施用BCAT抑制劑。為了治療性地治療非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病，可系統(tǒng)施用，例如口服或通過注射或眼內(nèi)給藥來(lái)施用BCAT抑制劑。可通過例如眼內(nèi)、局部、結(jié)膜下或眼周(例如眼球筋膜下)施用BCAT抑制劑來(lái)治療性地治療增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病。為了預(yù)防或治療糖尿病性視網(wǎng)膜病，優(yōu)選在通過手術(shù)將由于在增殖性糖尿病階段的新血管生成期間所生成的瘢痕組織從眼睛中除去之前、期間或之后，眼內(nèi)、局部、結(jié)膜下或眼周(例如眼球筋膜下)施用BCAT抑制劑。優(yōu)選一旦確定了動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物，尤其是人正處于視網(wǎng)膜病(預(yù)防性治療)危險(xiǎn)中或者已經(jīng)開始發(fā)展視網(wǎng)膜病(治療性治療)，即盡可能早地施用BCAT抑制劑。治療將部分取決于所用的特定BCAT抑制劑、BCAT抑制劑的給藥量、給藥途徑、病因、以及如果有的話視網(wǎng)膜病的程度。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可采用能用于本發(fā)明方法中的BCAT抑制劑的合適的給藥方法。雖然有一種以上的給藥途徑可用于施用特定的BCAT抑制劑，但是與另一途徑相比，特定給藥途徑可提供更迅速和更有效的反應(yīng)。因此，所描述的給藥途徑僅是舉例說(shuō)明，并決不是限制性的。施用給動(dòng)物、特別是人的劑量應(yīng)當(dāng)足以在合適的時(shí)間內(nèi)在動(dòng)物中產(chǎn)生所需反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，劑量取決于多種因素，包括所用特定BCAT抑制劑的強(qiáng)度、動(dòng)物的年齡、種屬、病癥或疾病、和體重、以及將被或者事實(shí)上被視網(wǎng)膜病影響的視網(wǎng)膜的量。劑量還取決于給藥途徑、時(shí)間和頻率，和施用特定BCAT抑制劑所可能發(fā)生的不利副作用的存在、性質(zhì)、和程度，以及所需的生理作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，各種病癥或疾病，特別是慢性病癥或疾病可能需要采用多次給藥的長(zhǎng)期治療。合適的劑量和給藥方案可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)范圍確定技術(shù)來(lái)確定。一般用小于化合物最佳劑量的較小劑量開始治療。然后，以很小的增量增加劑量直至在該劑量下達(dá)到最佳效果。在本發(fā)明方法中，如果系統(tǒng)給藥的話，給藥劑量一般為約1mg/kg/天-約100mg/kg/天、優(yōu)選為約15mg/kg/天-約50mg/kg/天。對(duì)于眼內(nèi)給藥，劑量一般為總共約0.1mg-總共約5mg、優(yōu)選為總共約0.5mg-總共約1mg。局部給藥的優(yōu)選濃度為100muM。在本發(fā)明方法中使用的組合物優(yōu)選包含可藥用載體和足以預(yù)防或治療視網(wǎng)膜病的BCAT抑制劑。載體可以是任意常用載體，并且僅由化學(xué)物理方面的考慮例如溶解度和不與化合物反應(yīng)以及給藥途徑限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，除了下述藥物組合物以外，可將BCAT抑制劑配制成包含復(fù)合物例如環(huán)糊精包埋復(fù)合物、脂質(zhì)體、微球、微膠囊等的聚合物組合物(參見例如美國(guó)專利4997652、5185152和5718922)。BCAT抑制劑可以以可藥用酸加成鹽的形式配制?？捎糜谒幬锝M合物中的可藥用酸加成鹽的實(shí)例包括用無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸制成的鹽，和用有機(jī)酸例如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、和芳基磺酸例如對(duì)甲苯磺酸制成的鹽。本文所描述的可藥用賦形劑例如載體、輔料、賦形劑或稀釋劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并且易于為公眾所得?？伤幱幂d體優(yōu)選為對(duì)于BCAT抑制劑是化學(xué)惰性的載體和在使用條件下沒有任何有害副作用或毒性的載體。賦形劑的選取部分取決于特定BCAT抑制劑、以及施用組合物所采用的特定方法。因此，對(duì)于本發(fā)明藥物組合物，有眾多合適的制劑。下述制劑僅是舉例說(shuō)明，而決不是限制性的。依據(jù)本發(fā)明方法，注射劑是優(yōu)選的。對(duì)于注射組合物，對(duì)有效藥物載體的要求是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的(參見PharmaceuticsandPharmacyPractice，J.B.LippincottCo.，Philadelphia，Pa.，BankerandChalmerseds.，第238-250頁(yè)(1982)，和ASHPHandbookonInjectableDrugs，Toissel，4thed.，第622-630頁(yè)(1986))。這樣的注射組合物優(yōu)選肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、或腹膜內(nèi)給藥。局部施用制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。在本發(fā)明上下文中，這樣的制劑適于施用在皮膚上。使用貼劑、角膜罩(參見例如美國(guó)專利5185152)、和眼用溶液(參見例如美國(guó)專利5710182)和膏劑例如滴眼劑也是本領(lǐng)域常識(shí)。適于口服給藥的制劑可包括(a)液體溶液，例如溶于稀釋劑如水、鹽水、或橙汁中的有效量的化合物；(b)分別含有固體或顆粒形式的預(yù)定量活性成分的膠囊、小藥囊、片劑、錠劑、和糖錠劑；(c)粉劑；(d)在適當(dāng)液體中的懸浮劑；和(e)合適的乳劑。液體制劑可包含稀釋劑例如水和醇如乙醇、苯甲醇、和聚乙二醇，其中加入或未加入可藥用表面活性劑、懸浮劑、或乳化劑。膠囊劑型可以呈常規(guī)硬或軟明膠殼類型，其中含有例如表面活性劑、潤(rùn)滑劑、和惰性稀釋劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣、和玉米淀粉。片劑可包含一種或多種乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、瓜爾膠、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、和其它賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩沖劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、防腐劑、矯味劑、以及藥物配伍賦形劑。錠劑可在矯味劑、通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中含有活性成分，和在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分的軟錠劑，以及除了活性成分以外還含有本領(lǐng)域已知賦形劑的乳劑、凝膠劑等。口服施用的藥物的有效性取決于藥物越過粘膜上皮運(yùn)輸?shù)男Я捌湓谀c肝循環(huán)中的穩(wěn)定性。非胃腸道給藥后有活性、但是口服后活性較差的藥物，或者血漿半衰期太短的藥物可化學(xué)修飾成前藥形式。適于非胃腸道給藥的制劑包括可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、和使得制劑與預(yù)定接受者血液等滲的溶質(zhì)的水和非水等滲無(wú)菌注射液，和可含有懸浮劑、助溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、和防腐劑的水或非水無(wú)菌懸浮劑。本發(fā)明抑制劑可在處于藥物載體中的生理可接受稀釋劑中給藥，所述稀釋劑有例如無(wú)菌液體或液體混合物，包括水，鹽水，葡萄糖水溶液，和相關(guān)的糖溶液，醇例如乙醇、異丙醇、或鯨蠟醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，二甲亞砜，甘油酮縮醇例如2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油三酯，或乙?；舅岣视王?，其中加入或未加入可藥用表面活性劑例如肥皂或洗滌劑，懸浮劑例如果膠、卡泊姆、甲基纖維素、羥丙基纖維素、或羧甲基纖維素，或乳化劑和其它藥物輔料?？捎糜诜俏改c道給藥制劑中的油包括石油、動(dòng)物、植物或合成油。油的具體實(shí)例包括花生油、豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄欖油、凡士林、和礦物油。適用于非胃腸道給藥制劑的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、和異硬脂酸。合適的脂肪酸酯的實(shí)例是油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。適用于非胃腸道給藥制劑的肥皂包括脂肪堿金屬、銨、和三乙醇胺鹽，合適的洗滌劑包括(a)陽(yáng)離子洗滌劑例如二甲基二烷基銨鹵化物、和烷基吡啶鹵化物，(b)陰離子洗滌劑例如烷基、芳基和烯烴磺酸鹽，烷基、烯烴、醚、和一甘油硫酸鹽，和磺基琥珀酸鹽，(c)非離子表面活性劑例如脂肪胺氧化物、脂肪酸鏈烷醇酰胺、和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)兩性洗滌劑例如烷基-p-氨基丙酸鹽、和2-烷基咪唑啉季銨鹽，和(e)它們的混合物。非胃腸道給藥制劑一般在溶液中含有約0.5-約25％重量的活性成分?？墒褂梅栏瘎┖途彌_劑。為了將在注射位點(diǎn)的刺激作用減至最小或消除該刺激作用，這樣的組合物可含有一種或多種親水親油平衡值(HLB)為約12-17的非離子表面活性劑。表面活性劑在非胃腸道給藥制劑中的含量一般為約5％-約15％重量。合適的表面活性劑包括聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，例如脫水山梨醇一油酸酯、和氧化乙烯與通過將氧化丙烯和丙二醇縮合而形成的疏水基質(zhì)的高分子量加成物。非胃腸道給藥制劑可以在單位劑量或多劑量密封容器例如安瓿或小瓶中呈送，并且可以在冷凍干燥(凍干)條件下貯存，僅需要在臨用前加入無(wú)菌液體賦形劑例如注射用水即可。臨時(shí)的注射液和懸浮液可用如上所述的無(wú)菌粉劑、粒劑、和片劑制得。這樣的組合物可配制成眼內(nèi)施用制劑、緩釋制劑或裝置(參見例如美國(guó)專利5378475)。例如，明膠、硫酸軟骨素、或聚磷酸酯例如對(duì)苯二甲酸二(2-羥基乙基)酯(BHET)、或聚乳酸-乙醇酸(各種比例)可用于配制緩釋制劑。可使用植入物(參見例如美國(guó)專利5440505、4853224和4997652)、裝置(參見例如美國(guó)專利5554187、4863457、5098443和5725493)例如可植入裝置如機(jī)械貯藥庫(kù)、眼內(nèi)裝置或具有眼內(nèi)導(dǎo)管(例如直徑為100mu-1mm)的眼外裝置、或由如上所述的聚合組合物制成的植入物或裝置。本發(fā)明方法還可以涉及與其它藥物活性化合物聯(lián)合給藥?！奥?lián)合給藥”是指在施用上述BCAT抑制劑之前、之后施用其它藥物活性化合物，或者與BCAT抑制劑同時(shí)施用，例如與BCAT抑制劑在同一制劑或在隔開的制劑中施用。例如，可聯(lián)合使用皮質(zhì)類固醇例如強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松、地塞米松或去炎松縮丙酮，或非甾體抗炎化合物例如布洛芬或氟比洛芬。同樣，也可以聯(lián)合使用維生素和無(wú)機(jī)物例如鋅、抗氧化劑例如類胡蘿卜素(例如葉黃素、類胡蘿卜素樣玉米黃質(zhì)或黃體素)、和微量營(yíng)養(yǎng)素。制備式I-IV化合物的一般合成方案。實(shí)施例1反式-(1R，3R)(1-氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽(i)EtO2CCH2CN，NH4Ac，AcOH，甲苯120℃(ii)a.NaCN，EtOH(95％)，H2O，115℃，b.HCl(g)(iii)EtOH，HCl(g)，甲苯(iv)HCl，H2O(v)H2，EtOH/NH3，阮內(nèi)Ni，30-50℃(vi)HCl，H2O，140℃步驟i2-氰基-((R)-3-甲基亞環(huán)己基)乙酸乙酯將3-(R)-甲基環(huán)己酮(125mmol)、氰基乙酸乙酯(124mmol)、乙酸銨(12.5mmol)和冰醋酸(24mmol)的混合物在迪安斯榻克分水器中回流24小時(shí)。將該混合物冷卻，并用水洗滌。用甲苯萃取該水洗滌液。將該甲苯萃取液與最初的有機(jī)層合并，用硫酸鎂干燥，并將溶劑蒸發(fā)。通過Kugelrohr蒸餾純化油狀粗產(chǎn)物，獲得了油狀物(Bpt烘箱溫度150-160℃)。收率86％。1HNMR(CDCl3)400MHzδ1.01-1.05(3H，m)，1.17-1.32(1H，m)，1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.42-2.30(6H，m)，2.98(1H，d，J＝13Hz)，3.74(1H，d，J＝13Hz)，4.27(2H，q，J＝7Hz)MS(CI)m/z208(MH+)元素分析C12H17NO2計(jì)算值C69.54H8.27N6.76；實(shí)測(cè)值C69.44H8.22N6.76。步驟ii反式-(1R，3R)-1-氰基甲基-3-甲基環(huán)己烷甲腈向NaCN(40mmol)在6mL水和160mL乙醇(95％)內(nèi)的溶液中加入2-氰基-((R)-3-甲基亞環(huán)己基)乙酸乙酯(40mmol)?；亓?2小時(shí)后，將該冷卻的溶液過濾，用HCl氣體將濾液酸化，并再次過濾。除去溶劑，通過柱色譜法純化油狀粗產(chǎn)物，獲得了淺黃色固體結(jié)晶。收率88％。1HNMR(CDCl3)400MHzδ0.90(1H，m)，0.98(3H，d，J＝6Hz)，1.11(1H，t，J＝12Hz)，1.38(1H，dt，J＝4，9Hz)，1.60-1.90(4H，m)，2.07(2H，m)，2.68(2H，s)MS(CI)m/z163(MH+)元素分析C10H14N2計(jì)算值C74.04H8.70N17.27；實(shí)測(cè)值C74.05H8.71N17.25。步驟iii反式-2-((1R，3R)-1-氰基-3-甲基環(huán)己基)亞氨乙酸乙酯向反式-(1R，3R)-1-氰基甲基-3-甲基環(huán)己烷甲腈(6.2mmol)在30mL乙醇(無(wú)水)內(nèi)的溶液中加入30mL無(wú)水甲苯。將該溶液在冰中冷卻，同時(shí)用HCl氣體飽和。然后將該塞住的溶液在室溫放置24小時(shí)。除去溶劑，用乙醚研制該固體殘余物，獲得了沉淀，將其干燥，獲得了白色固體結(jié)晶。收率50％。Mp118-120℃1HNMR(DMSO)400MHzδ0.8-0.89(1H，m)，0.91(3H，d，J＝6.3Hz)，1.06-1.12(1H，m)，1.24-1.35(1H，m)，1.37(3H，t，J＝7Hz)，1.41-1.95(6H，m)，3.02(2H，s)，4.49(2H，q，J＝7Hz)MS(CI)m/z195(MH-)元素分析C12H20N2O.1.08MHCl計(jì)算值C58.19H8.58N11.31；實(shí)測(cè)值C58.25H8.59N11.59。步驟iv反式-((1R，3R)-1-氰基-3-甲基環(huán)己基)乙酸乙酯將反式-2-((1R，3R)-1-氰基-3-甲基環(huán)己基)亞氨乙酸乙酯(1.1mmol)溶于冰冷的水(40mL)中，用1NHCl將pH調(diào)節(jié)至pH1.5。將該溶液在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。加入乙酸乙酯(30mL)，用水洗滌有機(jī)層，干燥，除去溶劑，獲得了澄清的油狀物。收率82％。1HNMR(CDCl3)400MHzδ0.78-0.90(1H，m)，0.93(3H，d，J＝6Hz)，0.97-1.00(1H，m)，1.23-1.25(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.59-1.80(4H，m)，2.05-2.08(2H，Brt)，2.54(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)MS(CI)m/z210(MH+)元素分析C12H19NO2計(jì)算值C68.87H9.15N6.69；實(shí)測(cè)值C68.87H9.11N6.90。步驟v反式-(5R，7R)-7-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮在250mLParr燒瓶?jī)?nèi)，將反式-((1R，3R)-1-氰基-3-甲基環(huán)己基)乙酸乙酯(8.9mmol)與預(yù)洗滌(依次用水和乙醇洗滌)的阮內(nèi)鎳一起溶于NH3/EtOH(7％，40mL)中。將該溶液在30℃、46psi壓力下氫化24小時(shí)。將該冷卻的溶液經(jīng)由硅藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌。從濾液中除去溶劑，獲得了白色固體。收率30％。Mp92-98℃1HNMR(DMSO)400MHzδ0.75-0.82(1H，m)，0.84(3H，d，J＝6.4Hz)，0.88-0.94(1H，m)，1.14-1.19(1H，m)，1.20-1.50(2H，m)，1.50-1.63(4H，m)，1.91(2H，s)，3.03(2H，s)，7.42(1H，s)MS(CI)m/z168(MH+)元素分析C10H17NO計(jì)算值C71.81H10.25N8.37；實(shí)測(cè)值C71.80H10.29N8.31。步驟vi反式-((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽將反式-(5R，7R)-7-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(2.17mmol)溶于10MHCl(5mL)與水(5mL)的溶液中，將該混合物在大約140℃回流5小時(shí)。用10mL水和10mLDCM稀釋該冷卻的溶液，并用2×15mLDCM進(jìn)一步洗滌水層。然后將水層減壓干燥，獲得了白色固體。收率76％。Mp148-155℃.[α]D＝-2.5(T＝20℃，c＝1，MeOH).一種異構(gòu)體(RR).1HNMR(CDCl3)400MHzδ0.69-0.79(1H，m)，0.82(3H，d，J＝6Hz)，0.87-0.90(1H，m)，1.12-1.20(1H，dt，J＝4.5，13.3Hz)，1.34-1.50(3H，m)，1.60-1.63(3H，m)，2.30(2H，s)，3.01(2H，s)，7.93(3H，Brs)MS(CI)m/z186(MH+)元素分析C10H19NO2.1.1HCl計(jì)算值C53.29H8.99N6.21；實(shí)測(cè)值C53.23H8.99N6.45。實(shí)施例2(1-氨基甲基-2-甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽(i)EtO2CCH2CN，NH4Ac，AcOH，甲苯，120℃(ii)a.NaCN，EtOH(95％)，H2O，115℃，b.HCl(g)(iii)EtOH，HCl(g)，甲苯(iv)HCl，H2O(v)H2，EtOH/NH3，阮內(nèi)Ni，30-50℃(vi)HCl，H2O，140℃步驟i2-氰基-(2-甲基亞環(huán)已基)乙酸乙酯按照一般方法(實(shí)施例1)步驟i，使用(+/-)2-甲基環(huán)己酮(80mmol)、氰基乙酸乙酯(80mmol)、乙酸銨(8mmol)和冰醋酸(16mmol)進(jìn)行反應(yīng)，獲得了澄清油狀物。收率76％。1HNMR(CDCl3)400MHzδ1.23(3H，dd，J＝7，10Hz)，1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.55-1.82(5H，m)，1.93-2.05(1H，m)，2.17(1H，dt，J＝5，14Hz)，2.47(1H，dt，J＝5，9Hz)，2.92-2.97(1H，Brd，J＝15Hz)，3.30-3.35(1H，m)，3.81-3.86(1H，Brd，J＝15Hz)，4.06-4.14(1H，m)，4.23-4.30(3H，dq，J＝1，6Hz)MS(CI)m/z208(MH+)元素分析C12H17NO2計(jì)算值C69.54H8.27N6.76；實(shí)測(cè)值C69.26H8.26N6.66。步驟ii1-氰基甲基-2-甲基環(huán)己烷甲腈按照一般方法(實(shí)施例1)步驟ii，使用2-氰基-(2-甲基亞環(huán)己基)乙酸乙酯(37mmol)、NaCN(37mmol)進(jìn)行反應(yīng)。通過柱色譜法(3∶1，庚烷∶乙酸乙酯)純化固體粗產(chǎn)物，獲得了澄清油狀物。收率76％。1HNMR(CDCl3)400MHzδ1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.11(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20-2.20(18H，m)，2.77(2H，dd，J＝16.8Hz)，2.63(2H，dd，J＝16.8Hz)MS(CI)m/z163(MH+)元素分析C10H14N2.0.1H2O計(jì)算值C73.49H8.69N16.86；實(shí)測(cè)值C73.24H8.73N17.08。步驟iii2-(1-氰基-2-甲基環(huán)己基)亞氨乙酸乙酯按照一般方法(實(shí)施例1)步驟(iii)，使用1-氰基甲基-2-甲基環(huán)己烷甲腈(7.3mmol)進(jìn)行反應(yīng)，獲得了白色固體。收率70％。Mpt107-114℃.1HNMR(DMSO)400MHzδ1.00-1.06(3H，2xt，J＝6.4Hz)，1.10-1.38(2H，m)，1.38(3H，t，J＝6.8Hz)，1.40-2.10(7H，m)，2.86，2.92，3.10，3.28(2H，4xd，J＝14，14.4，14.8，14Hzresp.)，4.48(2H，q，J＝6.8Hz)MS(CI)m/z209(MH+)元素分析C12H20N2O.1.06HCl計(jì)算值C58.37H8.60N11.34；實(shí)測(cè)值C58.15H8.63N11.60。步驟iv(1-氰基-2-甲基環(huán)己基)乙酸乙酯按照一般方法(實(shí)施例1)步驟(iv)，使用2-(1-氰基-2-甲基環(huán)己基)亞氨乙酸乙酯(4.4mmol)進(jìn)行反應(yīng)，獲得了澄清油狀物。收率82％。1HNMR(CDCl3)400MHzδ1.03，1.09(3H，2xd，J＝7Hz)，1.27-1.30(3H，m)，1.32-2.00(8H，m)2.10-2.20(1H，m)，2.44，2.82(3H，2xd，J＝14.8Hz)，2.54(1H，m)，4.16-4.22(2H，m)MS(CI)m/z210(MH+)元素分析C12H19NO2計(jì)算值C68.87H9.15N6.69；實(shí)測(cè)值C68.84H9.13N6.75。步驟v6-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮按照一般方法(實(shí)施例1)步驟(v)，將(1-氰基-2-甲基環(huán)己基)乙酸乙酯(8.4mmol)在10℃、50psi壓力下反應(yīng)24小時(shí)。通過柱色譜法(乙酸乙酯)純化該油狀粗產(chǎn)物，獲得了白色固體。收率34％。Mp85-90℃1HNMR(CDCl3)400MHzδ0.88-0.91(3H，dd，J＝4，6.8Hz)，1.41-1.78(9H，m)，2.00-2.30(2H，m)，3.06-3.23(2H，m)，7.27(1H，Brs)MS(CI)m/z168(MH+)元素分析C10H17NO計(jì)算值C71.81H10.24N8.37；實(shí)測(cè)值C71.83H10.19N8.27。步驟vi(1-氨基甲基-2-甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽按照一般方法(實(shí)施例1)步驟vi，將6-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(2.5mmol)進(jìn)行反應(yīng)，獲得了白色固體。收率42％。Mp108-110℃.D＝0(T＝20.5℃，C＝1，MeOH).兩種非對(duì)映異構(gòu)體3∶11HNMR(DMSO+D2O)400MHzδ0.79，0.85(3H，2xd，J＝6.8Hz)，1.21-1.65(9H，m)，2.22，2.43(1H，2xd，J＝15Hz)，2.46，2.49(1H，2xd，J＝15Hz)，2.83-2.92(1H，2xd，J＝13.6Hz)，3.05，3.15(1H，2xd，J＝13.6Hz).MS(CI)m/z186(MH+)元素分析C10H19NO2.1.3HCl計(jì)算值C51.64H8.79N6.02；實(shí)測(cè)值C51.66H8.91N6.16。實(shí)施例3(1-氨基甲基-3，3-二甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽i)Cul，MeLi，NH4Cl，NH3，(92％)ii)NCCH2CO2Et，NH4OAc，AcOH，甲苯，(83％)iii)NaCN，EtOH，H2O(57％)iv)HCl，EtOH，甲苯，(93％)v)H2，阮內(nèi)Ni，EOH，NH3，(84％)vi)HCl，H2O，(64％)步驟i3，3-二甲基環(huán)己酮通過Pelletier，S.W.，Mody，N.V.，J.Org.Chem.，1976.41，1069描述的方法進(jìn)行合成。通過在氬氣氛下將甲基鋰(1.4M乙醚溶液，77.25mL，2.45mol)加到碘化銅(I)(8.8g，0.046mol)中來(lái)制備二甲基銅酸鋰溶液。將該溶液冷卻至0℃，在攪拌下滴加3-甲基環(huán)己烯-1-酮(5mL，0.044mol)，形成了深黃色沉淀。將該懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后倒入氨水(100mL)和乙酸銨(約5g)的溶液中。分離各層，并用乙醚洗滌水層(3×50mL)。合并有機(jī)層，用飽和鹽水(3×100mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，真空除去溶劑，獲得了深黃色液體。1HNMR(400MHz.CDCl3)0.98(6H，s)，1.59(2H，m)，1.88(2H，m)，2.14(2H，m)，2.26(2H，m).IR(膜)νmaxcm-12956，1711(C＝O)，1457，1368，1292，1226，1076.步驟ii2-氰基-5，5-二甲基-3-丙基己-2-烯酸乙酯向3，3-二甲基環(huán)己酮(4g，0.032mol)在甲苯(25mL)內(nèi)的溶液中加入氰基乙酸乙酯(3.37mL，0.032mol，1eq.)、乙酸銨(0.24g，0.003mol，0.1eq.)、和乙酸(0.36mL，0.006mol，0.2eq.)。將該黃色溶液加熱至回流，同時(shí)連接在迪安斯榻克分水器上，并繼續(xù)加熱直至在分水器中不再有冷凝水為止。冷卻后，用水(3×25mL)洗滌該橙色溶液，并將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)。過濾并真空除去溶劑，獲得了粗產(chǎn)物，為深橙色液體。通過Kugelrohr蒸餾進(jìn)行純化，獲得了順式和反式產(chǎn)物的混合物，為淺黃色液體，在4mbar壓力下的沸點(diǎn)為160-170℃(5.83g，83％)。1HNMR(400MHz.CDCl3)0.96(6H，s，2xMe)，0.99(6H，s，2xMe)，1.34(6H，m，2x酯的Me)，1.49(4H，m)，1.75(2H，quin，J6.4)，1.82(2H，quin，J6.4)，2.46(2H，s).2.60(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，s)，2.93(2H，t，J＝6.4Hz)，4.27(4H，m).MS(CI)z/e222(M++1)IR(膜)νmaxcm-12958，2870，2224(CN)，1731(C＝O)，1606(C＝C)，1277，1223.元素分析C13H19O2N計(jì)算值C70.56H8.65N6.32；實(shí)測(cè)值C70.35H8.79N6.25。步驟iii1-氰基甲基-3，3-二甲基環(huán)己烷甲腈向2-氰基-5，5-二甲基-3-丙基己-2-烯酸乙酯(1.26g，0.006mol)在乙醇(100mL)和水(4mL)內(nèi)的溶液中加入氰化鈉(0.28g，0.006mol，1eq.)。將該淡黃色溶液加熱回流8小時(shí)，然后冷卻，期間形成了黃白色沉淀。將該懸浮液真空過濾，用HCl氣體將濾液酸化直至pH約為2。然后再次過濾該混合物，真空除去溶劑，獲得了粗產(chǎn)物，為淺綠色固體。將粗產(chǎn)物吸附到二氧化硅上，通過快速柱色譜法純化，用0-50％乙酸乙酯在庚烷中的混合物洗脫，獲得了二腈，為無(wú)色固體(0.57g，57％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)0.99(3H，s，Me)，1.13(1H，td，J13.2，4.2)，1.21(3H，s，Me)，1.32(2H，m)，1.54(1H，m)，1.82(3H，m)，2.15(1H，m)，2.65(2H，s，CH2CN).13CNMR(400MHz，CDCl3)19.61，25.17，30.79，31.18，33.77，34.79，35.37，37.92，46.26，115.06，122.19.MS(CI)z/e177(M++1)IR(膜)νmaxcm-12988，2937，2869，2237(2xCN)，1749，1456，1423，1369，1202，1180，1031，972.元素分析C11H16N2計(jì)算值C74.96H9.15N15.89；實(shí)測(cè)值C75.08H9.32N15.80。步驟iv(1-氰基-3，3-二甲基環(huán)己基)乙酸乙酯在室溫將1-氰基甲基-3，3-二甲基環(huán)己烷甲腈(0.50g，2.84mmol)溶于無(wú)水乙醇(20mL)中，然后冷卻至0℃。將甲苯(20mL)加到該溶液中，然后以緩慢速度向其中通大約45分鐘的HCl氣體以將該反應(yīng)混合物酸化。然后將燒瓶塞上，并在室溫放置24小時(shí)。將該黃色溶液在乙酸乙酯與水之間分配，并分離各層。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水層，合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50mL)、鹽水(3×50mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，減壓除去溶劑，獲得了淺黃色液體(0.59g，93％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)0.94(3H，s，Me)，1.16(3H，m)，1.21(3H，s，Me)，1.29(3H，t，J7.2，CH2CH3)，1.50(1H，m)，1.65(1H，dt，J14.4，7.6)，1.84(1H，qt，J13.3，3.2)，1.96(1H，dt，J13.7，2.2)，2.16(1H，m)，2.48，(1H，d，J15.6，C-2H)，2.54(1H，d，J15.6，C-2H)，4.20(2H，q，J7.2，CH2CH3).13CNMR(400MHz，CDCl3)14.21，19.65，25.42，31.03，34.04，34.14，36.08，38.44，46.14，46.80，61.02，123.67，169.00.MS(CI)z/e224(M++1).IR(膜)νmaxcm-12998，2937，2868，2234(CN)，1738(C＝O)，1457，1372，1217，1181，1154，1026.元素分析C13H21NO2計(jì)算值C69.92H9.48N6.27；實(shí)測(cè)值C69.63H9.45N6.15。步驟v7，7-二甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮使用阮內(nèi)鎳(約0.25g)作為催化劑，將(1-氰基-3，3-二甲基環(huán)己基)乙酸乙酯(0.5g，2.23mmol)在氨的乙醇溶液(60mL)中于50℃和50psi壓力下氫化48小時(shí)。通過經(jīng)由硅藻土過濾除去催化劑，真空除去溶劑，獲得了綠色固體結(jié)晶。通過快速柱色譜法純化，用0-100％乙酸乙酯在庚烷中的溶液洗脫，獲得了純的內(nèi)酰胺，為無(wú)色固體(340mg，84％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)0.89(3H，s，Me)，0.92(3H，s，Me)，1.25(2H，m)，1.36(2H，m)，1.51(3H，m)，1.68(1H，s)，2.18(1H，d，J16.4，CH2NH)，2.24(1H，d，J16.8，CH2NH)，3.15(2H，s，CH2CO).13CNMR(400MHz，CDCl3)19.16，29.88，30.36，31.28，36.57，39.05，39.61，44.58，49.54，54.79，177.72.MS(CI)z/e182(M++1).IR(膜)νmaxcm-13203，3100(NH)，2914，2860，1698(C＝O)，1486，1374，1317，1289，1257，1076.元素分析C11H19NO計(jì)算值C72.88H10.56N7.73；實(shí)測(cè)值C72.38H10.47N7.56。步驟vi(1-氨基甲基-3，3-二甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽將7，7-二甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(0.3g，1.66mmol)溶于HCl(濃鹽酸，5mL)和水(5mL)的混合物中，將所得無(wú)色溶液加熱回流20小時(shí)。將該溶液冷卻，然后在水與二氯甲烷之間分配，并分離各層。用二氯甲烷(3×20mL)洗滌水層，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去水/HCl，獲得了粗產(chǎn)物，為黃白色固體。用乙酸乙酯研制該固體，過濾產(chǎn)物，獲得了(1-氨基甲基-3，3-二甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽，為無(wú)色固體(140mg，42％，64％按回收的原料計(jì))。1HNMR(400MHz，DMSO)0.90(3H，s，Me)，0.92(3H，s，Me)，1.15-1.49(8H，m)，2.45(2H，s，CH2CO2H)，2.90(2H，br.q，J13.5，CH2NH3)，7.96(3H，br.s，NH3)，12.36(1H，br.s，OH).IR(膜)νmaxcm-12930，1728(C＝O).1272，1123.元素分析C11H22NO2Cl計(jì)算值C56.04H9.41N5.94；實(shí)測(cè)值C55.79H9.61N6.23。實(shí)施例4(±)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4二甲基環(huán)戊基)乙酸鹽酸鹽試劑(i)膦酸乙酸三乙酯，NaH；(ii)MeNO2，Bu4N+F-；(iii)H2，Ni；(iv)HCl步驟i合成(±)-(反式)-(3，4-二甲基亞環(huán)戊基)乙酸乙酯(4b)將NaH(60％油懸浮液，737mg，18.42mmol)懸浮在無(wú)水四氫呋喃(50mL)中，并冷卻至0℃。加入膦酸乙酸三乙酯(3.83mL，19.30mmol)，并將該混合物在0℃攪拌15分鐘。然后加入在THF(10mL)中的酮(+/-)-(4a)(1.965g，17.54mmol)，將該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，將該混合物在乙醚(200mL)與水(150mL)之間分配。分離出有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，然后真空除去溶劑。通過快速色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷1∶9)純化殘余物，獲得了3.01g(94％)(4b)，為無(wú)色油狀物。1HNMR400MHz(CDCl3)δ1.01(3H，d，J＝6Hz)，1.03(3H，d，J＝6Hz)，1.26(3H，tJ＝7Hz)，1.49(2H，m)，2.07(1H，m)，2.24(1H，m)，2.61(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)5.72(1H，s).MS(CI+)m/e183(M+1).步驟ii合成(±)-(反式)-(3，4-二甲基-1-硝基甲基環(huán)戊基)乙酸乙酯(4c)將(±)-(反式)-(3，4-二甲基亞環(huán)戊基)乙酸乙酯(4b)(2.95g，16.2mmol)溶于四氫呋喃(10mL)中，并在70℃與硝基甲烷(1.9mL，35.2mmol)和氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液，22mL，22.0mmol)一起攪拌。6小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并依次用2NHCl(30mL)和鹽水(50mL)洗滌。收集有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)，并真空除去溶劑。通過快速色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷1∶9)純化殘余物，獲得了1.152g(29％)澄清油狀物。1HNMR400MHz(CDCl3)δ0.98(6H，d，J＝6Hz)，1.10-1.39(5H，m)，1.47(2H，m)，1.87(1H，m)，2.03(1H，m)，2.57(2H，ABq，J＝16,38Hz)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，ABq，J＝12,60Hz).MS(ES+)m/e244(M+1).IR(膜)νcm-11186，1376，1549，1732，2956.步驟iii合成(±)-(反式)-7，8-二甲基螺[4.4]壬-2-酮(4d)將(±)-(反式)-(3，4-二甲基-1-硝基甲基環(huán)戊基)乙酸乙酯(4c)(1.14g，4.7mmol)溶于甲醇(50mL)中，并在阮內(nèi)鎳催化劑存在下于氫氣氛下(40psi)和30℃振搖。5小時(shí)后，通過經(jīng)由硅藻土過濾除去催化劑。將溶劑真空除去，獲得了746mg(95％)淺黃色油狀物，該油狀物在放置時(shí)會(huì)固化。1HNMR400MHz(CDCl3)δ0.98(6H，d，J＝6Hz)，1.32(2H，m)，1.46(2H，m)，1.97(2H，m)，2.27(2H，ABq，J＝16,27Hz)，3.23(2H，s)，5.62(1H，brs).MS(ES+)m/e168(M+1).IR(膜)νcm-11451，1681，1715，2948，3196.步驟iv合成(±)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸鹽酸鹽(4)將(±)-(反式)-7，8-二甲基螺[4.4]壬-2-酮(4d)(734mg，4.40mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)與6NHCl(15mL)的混合物中加熱至回流。4小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，并用二氯甲烷(3×30mL)洗滌。收集水相，將溶劑真空除去。用乙酸乙酯研制該殘余物，收集并干燥后，獲得了675mg(69％)白色固體。1HNMR400MHz(d6-DMSO)δ0.91(6H，d，J＝6Hz)，1.18(2H，m)，1.42(2H，m)，1.72(1H，m)，1.87(1H，m)，2.42(2H，ABq，J＝16,24Hz)，2.90(2H，ABq，J＝12,34Hz)，8.00(3H，brs)，12.34(1H，brs).MS(ES+)m/e186(M+1游離堿).實(shí)施例5(順式/反式)-(3R)-(1-氨基甲基-3-甲基環(huán)戊基)乙酸鹽酸鹽(5)試劑(i)膦酸乙酸三乙酯，NaH；(ii)MeNO2，Bu4N+F-；(iii)H2，Ni；(iv)HCl步驟i合成(R)-(3-甲基亞環(huán)戊基)乙酸乙酯(5b)將NaH(60％油懸浮液，1.86g，46.5mmol)懸浮在無(wú)水四氫呋喃(40mL)中，并冷卻至0℃。加入磷酸乙酸三乙酯(9.69mL，48.8mmol)，并將該混合物在0℃攪拌15分鐘。然后加入在THF(10mL)中的(R)-3-甲基環(huán)戊酮(5a)(5ml，46.5mmol)，將該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，將該混合物在乙醚(200mL)與水(150mL)之間分配。分離出有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，然后真空除去溶劑。通過快速色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷1∶9)純化殘余物，獲得了5.45g(70％)(2)，為無(wú)色油狀物。1HNMR400MHz(CDCl3)δ1.04(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.80-2.74(7H，m)，2.90-3.15(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，5.76(1H，s).MS(CI+)m/e169(M+1).IR(膜)νcm-11205，1371，1653，1716，2955.步驟ii合成(順式/反式)-(3R)-(3-甲基-1-硝基甲基環(huán)戊基)乙酸乙酯(5c)將(R)-(3-甲基亞環(huán)戊基)乙酸乙酯(5b)(3.0g，17.8mmol)溶于四氫呋喃(20mL)中，并在70℃與硝基甲烷(1.92mL，35.6mmol)和氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液，25mL，25.0mmol)一起攪拌。18小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并依次用2NHCl(30mL)和鹽水(50mL)洗滌。收集有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)，并真空除去溶劑。通過快速色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷1∶9)純化殘余物，獲得了2.00g(49％)澄清油狀物。1HNMR400MHz(CDCl3)δ1.02(3H，d，J＝6Hz)，1.08-1.37(5H，m)，1.59-2.17(5H，m)，2.64(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.64(2H，m).MS(ES+)m/e230(M+1)，IR(膜)νcm-11183，1377，1548，1732，2956.步驟iii合成(順式/反式)-(7R)-7-甲基螺[4.4]壬-2-酮(5d)將(順式/反式)-(3R)-(3-甲基-1-硝基甲基環(huán)戊基)乙酸乙酯(5c)(1.98g，8.66mmol)溶于甲醇(50mL)中，并在阮內(nèi)鎳催化劑存在下于氫氣氛下(40psi)和30℃振搖。18小時(shí)后，通過經(jīng)由硅藻土過濾除去催化劑。將溶劑真空除去，通過快速色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷1∶1)純化殘余物，獲得了1.05g(79％)白色固體。1HNMR400MHz(CDCl3)δ1.03(3H，m)，1.22(2H，m)，1.60-2.15(5H，m)，2.22(2H，m)，3.20和3.27(2H總共，2×s，順式和反式)，6.18(1H，brs).MS(ES+)m/e154(M+1).IR(膜)νcm-11695，2949，3231.步驟iv合成(順式/反式)-(3R)-(1-氨基甲基-3-甲基環(huán)戊基)乙酸鹽酸鹽(5)將(順式/反式)-(7R)-7-甲基螺[4.4]壬-2-酮(5d)(746mg，4.88mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)與6NHCl(15mL)的混合物中加熱至回流。4小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，并用二氯甲烷(3×30mL)洗滌。收集水相，將溶劑真空除去。用乙酸乙酯研制該殘余物，獲得了白色固體，收集并干燥。用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，收集并干燥后，獲得了656mg(65％)(5)。1HNMR400MHz(d6-DMSO)δ0.96(3H，m)，1.01-1.24(2H，m)，1.42-2.10(5H，m)，2.41和2.44(2H總共，2×s，順式/反式)2.94(2H，m)，7.96(3H，brs)，12.35(1H，brs)MS(ES+)m/e172(M+1游離堿).實(shí)施例6(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸鹽酸鹽試劑(i)膦酸乙酸三乙酯，NaH；(ii)MeNO2，Bu4N+F-；(iii)H2，Ni；(iv)HCl步驟i合成(順式)-(3，4-二甲基亞環(huán)戊基)乙酸乙酯(6b)將NaH(60％油懸浮液，519mg，12.96mmol)懸浮在無(wú)水四氫呋喃(30mL)中，并冷卻至0℃。加入膦酸乙酸三乙酯(2.68mL，13.5mmol)，并將該混合物在0℃攪拌15分鐘。然后加入在THF(10mL)中的(3S，4R)-3，4-二甲基環(huán)戊酮(6a)(1.21g，10.80mmol)，將該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，將該混合物在乙醚(200mL)與水(150mL)之間分配。分離出有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，然后真空除去溶劑。通過快速色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷5∶95)純化殘余物，獲得了1.40g(71％)(2)，為無(wú)色油狀物。1HNMR400MHz(CDCl13)δ0.84(3H，d，J＝6Hz)，0.91(3H，d，J＝6Hz)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，2.01-2.95(6H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，5.76(1H，s).MS(CI+)m/e183(M+1).IR(膜)νcm-11043，1125，1200，1658，1715，2959.步驟ii合成(反式)-(3，4-二甲基-1-硝基甲基環(huán)戊基)乙酸乙酯(6c)將(順式)-(3，4-二甲基亞環(huán)戊基)乙酸乙酯(6b)(1.384g，7.60mmol)溶于四氫呋喃(10mL)中，并在70℃與硝基甲烷(0.82mL，15.2mmol)和氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液，11.4mL，11.4mmol)一起攪拌。6小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并依次用2NHCl(30mL)和鹽水(50mL)洗滌。收集有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)，并真空除去溶劑。通過快速色譜法(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷5∶95)純化殘余物，獲得了0.837g(45％)澄清油狀物。1HNMR400MHz(CDCl3)δ0.91(6H，d，J＝6Hz)，1.21-1.39(5H，m)，1.98(2H，m)，2.18(2H，m)，2.64(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，s).MS(ES+)m/e244(M+1).IR(膜)νcm-11184，1377，1548，1732，2961.步驟iii合成(反式)-7，8-二甲基螺[4.4]壬-2-酮(6d)將(反式)-(3，4-二甲基-1-硝基甲基環(huán)戊基)乙酸乙酯(6c)(0.83g，3.4mmol)溶于甲醇(30mL)中，并在阮內(nèi)鎳催化劑存在下于氫氣氛下(40psi)和30℃振搖。4小時(shí)后，通過經(jīng)由硅藻土過濾除去催化劑。將溶劑真空除去，獲得了567mg(99％)淺黃色油狀物，該油狀物在放置時(shí)會(huì)固化。1HNMR400MHz(CDCl3)δ0.89(6H，d，J＝6Hz)，1.38(2H，m)，1.91(2H，m)，2.10(2H，m)，2.32(2H，s)，3.18(2H，s)，5.61(1H，brs).MS(ES+)m/e168(M+1).IR(膜)νcm-11304，1450，1699，2871，3186.步驟iv合成(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸鹽酸鹽(6)將(反式)-7，8-二甲基螺[4.4]壬-2-酮(6d)(563mg，4.40mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)與6NHCl(15mL)的混合物中加熱至回流。4小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，并用二氯甲烷(3×30mL)洗滌。收集水相，將溶劑真空除去。用乙酸乙酯研制該殘余物，獲得了白色固體，收集并干燥。用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，收集并干燥后，獲得了440mg(59％)產(chǎn)物。1HNMR400MHz(d6-DMSO)δ0.84(6H，d，J＝6Hz)，1.21(2H，m)，1.81(2H，m)，2.06(2H，m)，2.47(2H，s)，2.89(2H，s)，7.94(3H，brs)，12.30(1H，brs).MS(ES+)m/e186(M+1游離堿).實(shí)施例7(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸鹽酸鹽試劑(i)膦酸乙酸三乙酯，NaH；(ii)MeNO2，Bu4N+F-；(iii)H2，Ni；(iv)HCl(3S，4S)-3，4-二甲基環(huán)戊酮(7a)在文獻(xiàn)中是已知的，并且可通過在下述文獻(xiàn)中描述的方法合成Y.Kato，Chem.Pharm.Bull.，1966；141438-1439及其相關(guān)參考文獻(xiàn)W.C.M.C.Kokke，F(xiàn).A.Varkevisser，J.Org.Chem.，1974；391535；R.Baker，D.C.Billington，N.Eranayake，JCSChem.Comm.，19811234；K.Furuta，K.Iwanaga，H.Yamamoto，Tet.Lett.，1986；274507；G.Solladie.O.Lohse，Tet.Asymm.，1993；41547；A.Rosenquist，I.Kvarnstrom，S.C.T.Svensson，B.Classon，B.Samuelsson，ActaChem.Scand.1992461127；E.J.Corcy，W.Su，Tet.Lett.，1988；293423；D.W.Knight，B.Ojhara，Tet.Lett.，1981；225101.步驟i合成(反式)-(3，4-二甲基亞環(huán)戊基)乙酸乙酯(7b)在0℃、氮?dú)夥障拢?分鐘向氫化鈉(1.3g，32.5mmol)在THF(60mL)內(nèi)的懸浮液中加入膦酸乙酸三乙酯(6.5mL，32.7mmol)。攪拌10分鐘后，加入(3S，4S)-3，4-二甲基環(huán)戊酮(7a)(約2.68g，約30mmol)在THF(2×10mL)中的溶液，移去冰浴。4小時(shí)后，通過倒入水(100mL)中來(lái)中止該反應(yīng)，并用乙醚(400mL)萃取該混合物。用飽和鹽水(100mL)洗滌有機(jī)相，干燥并真空濃縮。通過柱色譜法(10∶1庚烷∶乙酸乙酯)純化殘余物，獲得了產(chǎn)物，為油狀物(4.53g)(收率約為91％)。1HNMR400MHz(CDCl3)δ1.01(3H，d，J＝6Hz)，1.03(3H，d，J＝6Hz)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.49(2H，m)，2.07(1H，m)，2.24(1H，m)，2.61(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，5.72(1H，s).MS(CI+)m/e183(M+1).步驟ii合成(反式)-(3，4-二甲基-1-硝基甲基環(huán)戊基)乙酸乙酯(7c)向(反式)-(3，4-二甲基亞環(huán)戊基)乙酸乙酯(7b)(4.24g，23.3mmol)在THF(15mL)內(nèi)的溶液中加入TBAF(32mL1MTHF溶液，32mmol)，然后加入硝基甲烷(3mL)，將該反應(yīng)在60℃加熱8小時(shí)。冷卻后，用乙酸乙酯(150mL)稀釋該反應(yīng)混合物，并依次用2NHCl(40mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌。通過柱色譜法(10∶1庚烷∶乙酸乙酯)純化，獲得了產(chǎn)物，為油狀物(2.24g)(收率40％)。1HNMR400MHz(CDCl3)δ0.98(6H，d，J＝6Hz)，1.10-1.39(5H，m)，1.47(2H，m)，1.87(1H，m)，2.03(1H，m)，2.57(2H，ABq，J＝16，38Hz)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，ABq，J＝12,60Hz).MS(ES+)m/e244(M+1).IR(膜)νcm-11186，1376，1549，1732，2956步驟iii合成(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸鹽酸鹽(7)將(反式)-(3，4-二甲基-1-硝基甲基環(huán)戊基)乙酸乙酯(7c)(3.5g，14.4mmol)在甲醇(100mL)中的溶液在Ni海綿狀物存在下于50℃和50psi壓力下氫化4小時(shí)。濾除催化劑，真空濃縮，獲得了2.53g內(nèi)酰胺和氨基酯的2∶1混合物，經(jīng)計(jì)算收率為96％，不用純化直接使用。將該混合物(2.53g，13.8mmol)在二氧雜環(huán)己烷(15mL)和6NHCl(45mL)中加熱回流(油浴＝110℃)4小時(shí)。冷卻并用水(60mL)稀釋后，用二氯甲烷(3×50mL)洗滌該混合物，然后真空濃縮。將所得油狀物依次用乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌，獲得了有粘性的泡沫狀物，將其干燥，獲得了產(chǎn)物，為白色粉末(2.32g)(收率76％)。αD(23℃)(H2O)(c＝1.002)＝+28.2°.1HNMR400MHz(d6-DMSO)δ0.91(6H，d，J＝6Hz)，1.18(2H，m)，1.42(2H，m)，1.72(1H，m)，1.87(1H，m)，2.42(2H，ABq，J＝16，24Hz)，2.90(2H，ABq，J＝12，34Hz)，8.00(3H，brs)，12.34(1H，brs).MS(ES+)m/e186(M+1游離堿).實(shí)施例81α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽步驟i合成2-氰基-((3R，5S)-3，5-二甲基亞環(huán)己基)乙酸乙酯(8b)將順式-3，5-二甲基環(huán)己酮(8a，15.78g，125.0mmol)溶于甲苯(150mL)中，并用乙酸銨(0.96g，0.099mmol)、乙酸(1.4mL，0.195mmol)、和氰基乙酸乙酯(14.04g，99.2mmol)處理。用迪安斯榻克分水器將該反應(yīng)加熱回流過夜，然后冷卻至室溫，并用水(3×50mL)洗滌。用甲苯(2×50mL)洗滌水層。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了22.0g(80％)所需產(chǎn)物，為澄清油狀物。MS222.1(M+1forC13H19N1O2)；油；TLCSiO2，Rf0.40(9∶1己烷/EtOAc)；元素分析(C13H19N1O2)(計(jì)算值)C70.56，H8.68，N6.33(實(shí)測(cè)值)C70.74，H8.68，N6.33.1HNMR(CDCl3)δ0.83-0.95(m，1H)，1.01(t，6H，J＝6.1Hz)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz)，1.48-1.85(m，5H)，2.97-3.02(m，1H)，3.92(dd，1H，J＝12.2，2.2Hz)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz).步驟ii合成1α，3β，5β-1-氰基甲基-3，5-二甲基環(huán)己烷甲腈(8c)將2-氰基-((3R，5S)-3，5-二甲基亞環(huán)己基)乙酸乙酯(8b，6.64g，30.0mmol)溶于乙醇(60mL)中，并加到NaCN(1.47g，30.0mmol)在乙醇/水(100mL/8mL)內(nèi)的懸浮液中。將該反應(yīng)加熱回流過夜，然后冷卻至室溫，過濾，并真空濃縮，獲得了澄清油狀物，該油狀物在真空下會(huì)固化。通過硅膠色譜法純化殘余物，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了4.05g(77％)所需產(chǎn)物，為白色粘性固體。MS沒有觀察到M+1離子(C11H16N2)；油；TLCSiO2，Rf0.31(4∶1己烷/EtOAc)；元素分析(C11H16N2)(計(jì)算值)C74.96，H9.15，N15.89(實(shí)測(cè)值)C74.81，H9.25，N15.65.1HNMR(CDCl3)δ0.58(dd，1H，J＝24.9，12.2Hz)，0.96(d，6H，J＝6.6Hz)，1.03(t，2H，J＝12.9Hz)，1.75-1.90(m，3H)，2.01(d，2H，J＝11.5Hz)，2.65(s，2H).步驟iii合成1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽(8d)將1α，3β，5β-1-氰基甲基-3，5-二甲基環(huán)己烷甲腈(8c，5.51g，31.26mmol)溶于乙醇(80mL)和甲苯(80mL)中，冷卻至0℃，并用HCl氣體飽和。將該溶液塞上，并在室溫?cái)嚢柽^夜，然后真空濃縮，獲得了亞氨基酯粗產(chǎn)物，為白色固體。用乙醚(150mL)將該粗產(chǎn)物研制，并真空干燥，然后用水(100mL)和1NHCl(4mL)處理。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物，用6∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了5.78g(83％)所需產(chǎn)物，為澄清油狀物。MS224.1(M+1forC13H21N1O2)；油；TLCSiO2，Rf0.32(6∶1己烷/EtOAc)；元素分析(C13H21N1O2)(計(jì)算值)C69.92，H9.48，N6.27(實(shí)測(cè)值)C70.03，H9.45，N6.30.1HNMR(CDCl3)δ0.53(dd，1H，J＝24.9，12.0Hz)，0.91(d，6H，J＝6.6Hz)，1.27(t，3H，J＝7.1Hz)，1.70-1.76(m，1H)，1.80-1.90(m，2H)，2.02(d，2H，J＝12.9Hz)，2.51(s，2H)，4.18(q，2H，J＝7.1Hz).步驟iv合成5α，7β，9β-7，9-二甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(8e)將1α，3β，5β-(1-氰基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸乙酯(8d，5.82g，26.1mmol)溶于甲醇(150mL)中，用10％Rh/2％Pd/C(1.0g)處理，并在氫氣氛下(50psi)振搖28小時(shí)。過濾該反應(yīng)，并真空濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物，用2∶3己烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯、5％甲醇/乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫，獲得了2.21g(47％)所需產(chǎn)物。MS182.0(M+1forC11H19N1O1)；mp116-118℃；TLCSiO2，Rf0.36(6％MeOH/CH2Cl2)；元素分析(C11H19N1O1)(計(jì)算值)C72.88，H10.56，N7.73(實(shí)測(cè)值)C72.84，H10.67，N7.63.1HNMR(CDCl3)δ0.49(dd，1H，J＝24.4，12.0Hz)，0.86-0.93(m，8H)，1.38-1.48(m，2H)，1.60-1.71(m，3H)，2.09(s，2H)，3.16(s，2H)，5.79(br，1H).步驟v合成1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽(8)用6NHCl(19mL)處理5α，7β，9β-7，9-二甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(8e，0.52g，2.87mmol)，并加熱回流過夜。將該反應(yīng)冷卻至室溫，形成了白色沉淀。過濾出該固體，將濾液冷卻至0℃，獲得了第二批晶體，然后再次過濾。將固體合并，真空干燥，獲得了0.46g(68％)所需產(chǎn)物。MS200.1(M+1forC11H21N1O2)；mp179-180℃；元素分析(C11H21N1O2.HCl)(計(jì)算值)C56.04，H9.41，N5.94(實(shí)測(cè)值)C56.16，H9.42，N5.73.1HNMR(CD3OD)δ0.46-0.53(m，1H)，0.77(t，1H，J＝12.5Hz)，0.85-0.91(m，7H)，1.55-1.67(m，5H)，2.11(d，2H，J＝13.4Hz)，2.36(s，2H)，2.44(s，1H)，3.14(s，2H).實(shí)施例91α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽將1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽(8，1.0g，4.2mmol)溶于乙醇(100mL)中，用氫氧化鈉溶液(1N，5mL)、丙醛(0.9mL，12.6mmol)、和10％Pd/C(0.3g)處理，并在氫氣氛下(50psi)振搖3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾，用HCl/乙醚(1M，10mL)處理，并真空濃縮。用熱的異丙醇(100mL)處理該殘余物，過濾出氯化鈉，將該澄清溶液真空濃縮。用異丙醇/丙酮/己烷(14∶200∶225mL)將粗產(chǎn)物重結(jié)晶，真空干燥，獲得了0.136g(12％)所需產(chǎn)物。MS242.1(M+1forC14H27N1O2)；mp178-180℃；元素分析(C14H27N1O2.HCl.0.27H2O)(計(jì)算值)C59.48，H10.18，N4.95(實(shí)測(cè)值)C59.53，H10.21，N4.78.1HNMR(CD3OD)δ0.52(dd，1H，J＝24.2，12.0Hz)，0.83-0.90(m，8H)，1.00(t，3H，J＝7.6Hz)，1.61-1.80(m，7H)，2.43(s，2H)，2.98(t，2H，J＝7.8Hz)，3.20(s，2H).實(shí)施例101α，3β，5β-(1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽按照實(shí)施例9的方法合成實(shí)施例10化合物，只是用乙醛代替丙醛，并用乙酸乙酯/庚烷進(jìn)行重結(jié)晶(收率30％)。MS228(M+1forC15H29N1O2)；mp188-190℃；1HNMR(DMSO)δ0.83(8H，brd)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60(6H，m)，2.38(d，s)，2.98(2H，m)，3.10(2H，brs)，8.33(2H，brs)，12.42(1H，brs).實(shí)施例111α，3β，5β-(1-芐基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸；鹽酸鹽按照實(shí)施例9的方法合成實(shí)施例11化合物，只是用苯甲醛代替丙醛，并用乙醚進(jìn)行重結(jié)晶(收率30％)。MS290.1(M+1forC18H27N1O2)；mp162-163℃；元素分析(C18H27N1O2.HCl.0.20H2O)(計(jì)算值)C65.62，H8.69，N4.25(實(shí)測(cè)值)C65.60，H8.71，N4.31.1HNMR(CD3OD)δ0.48(dd，1H，J＝12.5Hz)，0.79-0.90(m，8H)，1.46(br，2H)，1.64(d，3H，J＝13.4Hz)，2.42(s，2H)，3.19(s，2H)，4.23(s，2H)，7.43-7.50(m，5H).實(shí)施例121α，3β，5β-(1-二甲基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽將1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽(8，0.20g，0.59mmol)在乙醇(15mL)、氫氧化鈉溶液(1N，0.59mL)、和水(1mL)中的溶液用20％Pd/C(50mg)處理，并在氫氣氛下(50psi)振搖15小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾，用1NHCl/乙醚(1mL)處理，并真空濃縮。將殘余物溶于熱的異丙醇(100mL)中，用丙酮(100mL)和乙醚(350mL)稀釋，并冷卻至0℃。過濾出該固體，真空干燥，獲得了103mg(收率70％)所需產(chǎn)物。MS228.1(M+1forC12H23N1O2)；mp195-196℃；元素分析(C12H23N1O2.HCl.0.41H2O)(計(jì)算值)C57.58，H9.97，N5.16(實(shí)測(cè)值)C57.73，H9.71，N4.91.1HNMR(CD3OD)δ0.56(dd，1H，J＝24.4，12.0Hz)，0.89-0.92(m，8H)，1.59-1.75(m，8H)，2.51(s，2H)，2.95(s，6H)，3.44(s，2H).實(shí)施例131α，3β，5β-(1-丁基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽按照實(shí)施例9的方法合成實(shí)施例13化合物，只是用丁醛代替丙醛(收率48％)。MS256.1(M+1forC15H29N1O2)；mp184-185℃元素分析(C15H29N1O2.HCl)(計(jì)算值)C61.73，H10.36，N4.80(實(shí)測(cè)值)C61.71，H10.21，N4.72.1HNMR(CD3OD)δ0.53(dd，1H，J＝24.4，12.0Hz)，0.86-0.99(m，11H)，1.37-1.47(m，2H)，1.60-1.75(m，7H)，2.43(s，2H)，3.02(t，2H，J＝8.1Hz)，3.20(s，2H).實(shí)施例141α，3β，5β-{1-[(芐基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸；鹽酸鹽按照實(shí)施例9的方法合成實(shí)施例14化合物，只是使用N-芐基類似物(11)和甲醛作為原料，并使用PtO2作為催化劑以代替Pd/C(收率70％)。MS304.1(M+1forC19H29N1O2)；mp209-210℃；元素分析(C19H29N1O2.HCl.0.21H2O)(計(jì)算值)C66.40，H8.92，N4.08(實(shí)測(cè)值)C；66.40，H9.05，N4.06.1HNMR(CD3OD)δ0.51(dd，1H，J＝24.4，12.2Hz)，0.79-0.92(m，9H)，1.29(br，1H)，1.56-1.82(m，4H)，2.51(dd，2H，J＝18.8，16.3Hz)2.85(s，2H)，3.23-3.49(m，2H)，4.37(dd，2H，J＝31.7，12.7Hz)，7.45-7.54(m，5H).實(shí)施例151α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽將實(shí)施例14化合物(0.14g，1.21mmol)溶于95％乙醇(50mL)中，用氫氧化鈉溶液(1N，1.21mmol)和20％Pd/C(0.1g)處理，并在氫氣氛下(50psi)振搖45分鐘。將該反應(yīng)混合物過濾，用HCl/乙醚(1M，1mL)處理，并真空濃縮。用熱的異丙醇處理該殘余物，過濾出氯化鈉，將該溶液真空濃縮。用異丙醇/丙酮/己烷(7∶150∶110mL)將粗產(chǎn)物重結(jié)晶，真空干燥，獲得了0.189g(63％)所需產(chǎn)物。MS214.1(M+1forC12H23N1O2)；mp182-183℃；元素分析(C12H23N1O2.HCl)(計(jì)算值)C57.70，H9.68，N5.61(實(shí)測(cè)值)C57.47，H9.58，N5.35.1HNMR(CD3OD)δ0.52(dd，1H，J＝24.4，12.2Hz)，0.84-0.98(m，8H)，1.57-1.72(m，5H)，2.38(s，2H)，2.72(s，3H)，3.21(s，2H).實(shí)施例161α，3β，5β-[1-(乙酰基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸用水(10mL)和NaOH(0.56g，14.0mmol)處理實(shí)施例8化合物(0.5g，2.1mmol)，冷卻至0℃，并用乙醛處理。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜，然后用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并用1NHCl(100mL)洗滌。用硫酸鈉將有機(jī)層干燥，并真空濃縮。通過硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了0.138g(27％)所需產(chǎn)物，為油狀物，其在真空下固化。MS242.1(M+1forC13H23N1O3)；mp122-124℃；元素分析(C13H23N1O3)(計(jì)算值)C64.70，H9.61，N5.80(實(shí)測(cè)值)C64.65，H9.59，N5.63.1HNMR(CD3OD)δ0.46(dd，1H，J＝23.7，11.7Hz)，0.81-0.87(m，9H)，1.56(d，2H，J＝13.4Hz)，1.65-1.76(m，3H)，1.98(s，3H)，2.18(s，2H)，3.30(s，3H).實(shí)施例171α，3β，5β-[1-(異丁基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸鹽酸鹽按照實(shí)施例9的方法合成實(shí)施例17化合物，只是用異丁醛代替丙醛(收率53％)。MS256(M+1forC15H29N1O2)；mp193-194℃；1HNMR(CD3OD)δ0.53(dd，1H，J＝24.3，12.5Hz)，0.81-0.90(m，2H)，0.89(d，6H，J＝6.4Hz)，1.03(d，6H，J＝6.8Hz)，1.57-1.71(m，5H)，2.09(m，1H)，2.49(s，2H)，2.88(d，2H，J＝7.1Hz)，3.19(s，2H).實(shí)施例181α，3β，5β-[3，5-二甲基-1-(苯乙基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸鹽酸鹽按照實(shí)施例9的方法合成實(shí)施例18化合物，只是用苯乙醛代替丙醛(收率16％)。MS304(M+1forC19H29N1O2)；mp188-189℃；元素分析(C19H29N1O2.HCl)(計(jì)算值)C67.14，H8.90，N4.12(實(shí)測(cè)值)C66.94，H8.91，N3.98，1HNMR(CD3OD)δ0.46(dd，1H，J＝24.6，12.3Hz)，0.81-0.91(m，8H)，1.58-1.72(m，5H)，2.50(s，2H)，3.04-3.08(m，2H)，3.26-3.30(m，4H)，7.23-7.75(m，5H).實(shí)施例191α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸鹽酸鹽按照實(shí)施例9的方法合成實(shí)施例19化合物，只是用苯基丙醛代替丙醛(收率50％)。MS318(M+1forC20H31N1O2)；mp171-172℃；元素分析(C20H31N1O2.HCl)(計(jì)算值)C67.87，H9.11，N3.96(實(shí)測(cè)值)C67.83，H9.13，N3.78.1HNMR(CD3OD)δ0.53(dd，1H，J＝24.6，12.1Hz)，0.80-0.90(m，2H)，0.90(d，6H，J＝6.0Hz)，1.60-1.72(m，5H)，2.03-2.11(m，2H)，2.45(s，2H)，2.73(t，2H，J＝7.5Hz)，3.06(t，2H，J＝7.7Hz)，3.3(s，2H)，7.20-7.18(m，5H).實(shí)施例20{1-[(環(huán)丁基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸鹽酸鹽按照實(shí)施例26的方法合成實(shí)施例20化合物，只是使用環(huán)丁酮代替2-甲基丁醛(收率70％)。MS226(M+1forC13H23N1O2)；mp176-177℃；元素分析(C13H23N1O2.HCl)(計(jì)算值)C59.64，H9.24，N5.35(實(shí)測(cè)值)C59.88，H9.18，N5.19.1HNMR(CD3OD)δ1.16-1.60(br.，10H)，1.80-1.96(m，2H)，2.21-2.40(m，4H)，2.53(s，2H)，2.97(s，2H)，3.73(m，1H).實(shí)施例211α，3β，5β-(1-(異丙基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸鹽酸鹽按照實(shí)施例9的方法合成實(shí)施例21化合物，只是用丙酮代替丙醛(收率50％)。MS242(M+1forC14H27N1O2)；mp206-207℃；1HNMR(CD3OD)δ0.53(dd，1H，J＝24.8，12.5Hz)，0.80-0.90(m，2H)，0.99(d，6H，J＝6.1Hz)，1.35(d，6H，J＝6.6Hz)，1.55-1.78(m，5H)，2.45(s，2H)，3.18(s，2H)，3.41(m，1H).實(shí)施例221-氨基甲基-1-環(huán)己烷乙酸于1978年5月2日?qǐng)?bào)道在Satzinger等人的US4087544中。實(shí)施例231-氨基甲基-1-環(huán)戊烷乙酸于1978年5月2日?qǐng)?bào)道在Satzinger等人的US4087544中。實(shí)施例241-氨基甲基-1-環(huán)戊烷乙酸的鈉鹽于1978年5月2日?qǐng)?bào)道在Satzinger等人的US4087544中。實(shí)施例251-(羥基甲基)環(huán)己烷乙酸的鈉鹽于1960年報(bào)道在Satzinger等人的US2960441中。實(shí)施例26合成{1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；鹽酸鹽將(1-氨基甲基環(huán)己基)乙酸(實(shí)施例22，2.0g，11.7mmol)在乙醇(100mL)中的溶液用2-甲基丁醛(4mL，35.1mmol)和PtO2(0.5g)處理，并在氫氣氛下(50psi)振搖2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾，用1NHCl/乙醚(12mL)處理，真空濃縮，溶于熱的異丙醇(10mL)中，用丙酮(600mL)稀釋，冷卻至0℃，并過濾，獲得了1.58g(49％)所需產(chǎn)物。MS242.1(M+1forC14H27N1O2)；mp162-163℃；元素分析(C14H27N1O2.HCl)(計(jì)算值)C60.52，H10.16，N5.04(實(shí)測(cè)值)C60.41，H10.26，N4.95.1HNMR(CD3OD)δ0.95(t，3H，J＝7.3Hz)，1.02(d，3H，J＝6.6Hz)，1.20-1.31(m，1H)，1.42-1.56(m，11H)，1.81-1.89(m，1H)，2.63(dd，2H，J＝18.3，16.1Hz)，2.82(dd，1H，J＝12.5，8.3Hz)，2.99(12.5，6.1Hz)，3.07(dd，2H，J＝25.6，12.9Hz).實(shí)施例27{1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，；鹽酸鹽按照實(shí)施例26的方法合成實(shí)施例27化合物，只是用4-三氟丁醛代替2-甲基丁醛(收率19％)。MS282.1(M+1forC13H22N1O2F3)；mp163-164℃；元素分析(C13H22N1O2F3.HCl.0.05H2O)(計(jì)算值)C49.00，H7.31，N4.40(實(shí)測(cè)值)C48.60，H7.29，N4.19.1HNMR(CD3OD)δ1.40-1.54(m，11H)，1.96-2.04(m，2H)，2.26-2.38(m，2H)，2.57(s，2H)，3.09-3.13(m，4H).實(shí)施例28(1-乙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽按照實(shí)施例26的方法合成實(shí)施例28化合物，只是用乙醛代替2-甲基丁醛(收率30％)。MS200.1(M+1forC11H21N1O2)；mp160-166℃；元素分析(C11H21N1O2.HCl.)(計(jì)算值)C56.04，H9.41，N5.94(實(shí)測(cè)值)C55.98，H9.36，N5.79.1HNMR(CD3OD)δ1.31-1.54(m，13H)，2.54-2.56(m，2H)，3.06-3.13(m，4H).實(shí)施例29{1-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸鹽酸鹽按照實(shí)施例26的方法合成實(shí)施例29化合物，只是用環(huán)丙烷甲醛代替2-甲基丁醛(收率62％)。MS226(M+1forC13H23N1O2)；mp177-178℃；元素分析(C13H23N1O2.HCl)(計(jì)算值)C59.64，H9.24，N5.35(實(shí)測(cè)值)C59.72，H9.15，N5.27.1HNMR(CD3OD)δ0.50-0.56(m，2H)，0.71-0.74(m，2H)，1.05-1.30(m，1H)，1.42-1.54(m，10H)，2.52(s，2H)，2.94(d，2H，J＝7.3Hz)，3.10(s，2H).實(shí)施例30{1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸鹽酸鹽按照實(shí)施例26的方法合成實(shí)施例30化合物，只是用1-羥基-2-丙酮代替2-甲基丁醛(收率60％)。MS230(M+1forC12H23N1O3)；mp164-165℃；元素分析(C12H23N1O3.HCl)(計(jì)算值)C54.23，H9.10，N5.27(實(shí)測(cè)值)C54.23，H9.01，N5.18.1HNMR(CD3OD)δ1.30-1.32(m，3H)，1.44-1.55(m，10H)，2.60(s，2H)，3.11(m，2H)，3.28(br.，2H)，3.37(br.，1H)，3.57-3.61(m，1H)，3.78-3.81(m，1H).實(shí)施例31[1-(異丁基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸鹽酸鹽按照實(shí)施例26的方法合成實(shí)施例31化合物，只是用環(huán)丙烷甲醛代替2-甲基丁醛(收率35％)。MS228(M+1forC13H25N1O2)；mp175-176℃；元素分析(C13H25N1O2.HCl)(計(jì)算值)C59.19，H9.93，N5.51，(實(shí)測(cè)值)C59.28，H9.98，N5.24.1HNMR(CD3OD)δ1.03(d，6H，J＝6.9Hz)，1.37-1.60(m，10H)，2.10-2.17(m，1H)，2.63(s，2H)，2.87(d，2H，J＝7.4Hz)，3.07(s，2H).實(shí)施例32(1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽按照實(shí)施例26的方法合成實(shí)施例32化合物，只是用丙醛代替2-甲基丁醛。MS214.1(M+1forC12H23N1O2)；mp174-177℃；元素分析(C12H23N1O2.HCl)(計(jì)算值)C57.70，H9.69，N5.61(實(shí)測(cè)值)C57.55，H9.77，N5.48.1HNMR(CD3OD)δ0.93(t，1H，J＝6.3Hz)，0.99-1.03(m，4H)，1.40-1.54(m，13H)，1.72-1.78(m，2H)，2.96-3.29(m，2H).實(shí)施例33[1-(異丙基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸鹽酸鹽按照實(shí)施例26的方法合成實(shí)施例33化合物，只是用丙酮代替2-甲基丁醛。MS214.1(M+1forC12H23N1O2)；mp193-194℃；1HNMR(CD3OD)δ1.29-1.57(m18H)，2.59(s，2H)，3.07(s，2H)，3.38-3.42(m，1H).實(shí)施例34(1-環(huán)己基氨基甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽按照實(shí)施例26的方法合成實(shí)施例34化合物，只是用環(huán)己酮代替2-甲基丁醛。MS254(M+1forC15H27N1O2)；mp198-199℃；元素分析(C15H27N1O2.HCl)(計(jì)算值)C62.12，H9.74，N4.83(實(shí)測(cè)值)C62.18，H9.84，N4.75.1HNMR(CD3OD)δ1.20-1.60(m，16H)，1.63-1.76(m，1H)，1.88(br.，2H)，2.13(br.，2H)，2.60(m.，2H)，3.09(m.，3H).實(shí)施例35[1-(芐基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸鹽酸鹽按照實(shí)施例26的方法合成實(shí)施例35化合物，只是用苯甲醛代替2-甲基丁醛。MS262.0(M+1forC16H23N1O2)；mp125-135℃；1HNMR(CD3OD)δ1.38-1.49(m，11H)，2.55(s，2H)，3.07(s，2H)，4.23(s，2H)，7.43-7.49(m，5H).實(shí)施例36((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽將((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽(實(shí)施例1，1.1g，4.9mmol)溶于乙醇(95mL)中，并用1NNaOH(5mL)處理。加入丙醛(4.9mL)，然后加入10％Pd/C(0.5g)，并將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖15.75小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾，加入1MHCl的乙醚溶液(20mL)，過濾，并真空濃縮。然后將殘余物溶于異丙醇(10mL)中，并用丙酮(600mL)重結(jié)晶。將固體過濾，把濾液過夜冷卻，獲得了第二批晶體。合并固體，獲得了所需產(chǎn)物(0.78g，66％)。MS228.1(M+1forC13H25NO2)；mp179-179.5℃；元素分析(C13H25NO2.HCl)(計(jì)算值)C59.19，H9.93，N5.31；(實(shí)測(cè)值)C59.27，H9.97，N5.07.IR(KBr，cm-1)2929(br1717，1188.1HNMR(CD3OD)δ0.84-1.03(m，8H)，1.12-1.17(m，1H)1.46-1.79(m，8H)，2.43(s，2H)，3.00(t，2H，J＝7.8Hz)3.22(s，2H).實(shí)施例37{1-[(環(huán)戊基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；鹽酸鹽將(1-氨基甲基環(huán)己基)乙酸(3.0g，17.5mmol)溶于乙醇(45mL)中。加入環(huán)戊烷甲醛(5mL，3eq)，用PtO2(0.25g)處理該反應(yīng)。將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖16.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(20mL)，將該反應(yīng)真空濃縮。用熱的異丙醇和丙酮將殘余物重結(jié)晶，獲得了所需產(chǎn)物(2.32g，52％)。MS254.1(M+1forC15H27NO2)；mp172-173℃；元素分析(C15H27NO2.HCl)(計(jì)算值)C62.16，H9.74，N4.83；(實(shí)測(cè)值)C61.92，H9.88，N4.86.IR(KBr，cm-1)2930，2854，2509，1689，1455，1211.1HNMR(CD3OD)δ1.23-1.32(m，2H)，1.41-1.73(m，16H)，1.90(m，1H)，2.63(s，2H)，3.01(d，2H，J＝7.6Hz)，3.09(s，2H)實(shí)施例38{1-[(環(huán)己基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；鹽酸鹽將(1-氨基甲基環(huán)己基)乙酸(3.0g，17.5mmol)溶于乙醇(45mL)中。加入環(huán)己烷甲醛(5mL，3eq)，用PtO2(0.25g)處理該反應(yīng)。將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖16.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(20mL)，將該反應(yīng)真空濃縮。用熱的異丙醇和乙醚將殘余物重結(jié)晶，獲得了所需產(chǎn)物(3.57g，67％)。MS268.1(M+1forC16H29NO2)；mp167.5-168℃；元素分析(C16H29NO2.HCl)(計(jì)算值)C63.24，H9.95，N4.61；(實(shí)測(cè)值)C63.14，H10.01，N4.45.IR(KBr，cm-1)2926，2851，1718，1684.1HNMR(CD3OD)δ1.03(m，1H)，120-1.85(m，20H)，2.63(s，2H)，2.88(d，2H，J＝6.8Hz)，3.07(s，2H).實(shí)施例39[1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸將(1-氨基甲基環(huán)己基)乙酸(10.0g，58.4mmol)溶于THF(280mL)中，用1NNaOH(128.5mL)處理。將該反應(yīng)冷卻至0℃，并在劇烈攪拌下分批加入14.0g(1.1eq)二碳酸二叔丁酯。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。然后蒸發(fā)掉THF，用乙酸乙酯(3×50mL)洗滌水層。用KH2PO4(44g)將水層酸化，觀察到有泡沫生成。泡沫逐漸被白色沉淀代替。將該混合物攪拌2小時(shí)，同時(shí)緩慢地加入KH2PO4(1g)。過濾出沉淀，并用水洗滌，獲得了所需產(chǎn)物(15.2g，96％)。MS272.1(M+1forC14H25NO4)；mp181℃(dec)；元素分析(C14H25NO4)(計(jì)算值)C59.52，H9.36，N4.76；(實(shí)測(cè)值)C59.51，H9.03，N4.87.IR(KBr，cm-1)3413，3054，2933(br)，1709，1666，1531，1248；1HNMR(CDCl3)δ1.27-1.58(m，19H)，2.29(s，2H)，3.12(d，2H，J＝6.8Hz)，4.97(br，1H).實(shí)施例40[1-(乙?；被谆?環(huán)己基]乙酸將(1-氨基甲基環(huán)己基)乙酸(2.0g，11.7mmol)溶于水(20mL)中，然后加入NaOH(3.1g，77.5mmol，6.6eq)和乙酸酐(1.8mL，19.3mmol，1.7eq)。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?天。加入1NHCl(125mL)，用乙酸乙酯(125mL)萃取該反應(yīng)混合物。分離出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將殘余物溶于水(100mL)中，用NaOH(0.12g)處理，并真空濃縮。通過快速色譜法純化該樣本，用6％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了所需產(chǎn)物(0.31g，12％)。MS214.1(M+1C11H19NO3)；mp107-108℃；元素分析(C11H19NO3)(計(jì)算值)C61.95H8.98N6.57(實(shí)測(cè)值)C61.96H9.03N6.54；TLC0.316％MeOH/CH2Cl2；IR(KBr，cm-1)3286，3120，2932，24401714，1576，1419，1313，1208.1HNMR(CDCl3)δ1.25-1.51(m，10H)，2.06(s，3H)，2.28(s，2H)，3.26-3.29(m，2H)，6.32(br，1H)實(shí)施例41((3R，5S)-1-環(huán)丁基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽(0.76g，3.2mmol)溶于乙醇(45mL)中，并用1NNaOH(3.2mL)處理。加入環(huán)丁酮(1mL，6eq)，然后加入PtO2(0.2g)。將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖16小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(35mL)，并將該反應(yīng)真空濃縮。將殘余物溶于熱的異丙醇(150mL)中，并過濾。然后向該溶液中加入已經(jīng)冷卻至0℃的丙酮(100mL)和乙醚(600mL)。將該溶液在0℃放置2小時(shí)，期間觀察到了晶體。收集該晶體，并用乙醚和丙酮洗滌(0.38g，41％)。MS254.1(M+1forC15H27NO2)；mp200-201℃；元素分析(C15H27NO2.HCl)(計(jì)算值)C62.16，H9.74，N4.83；(實(shí)測(cè)值)C62.09，H9.72，N4.68.IR(KBr，cm-1)2926，1720，1189.1HNMR(CD3OD)δ0.48-0.57(m，1H)，0.85-0.92(m，8H)，1.60-1.73(m，5H)，1.78-1.93(m，2H)，2.22-2.38(m，4H)，2.42(s，2H)，3.11(s，2H)，3.72-3.78(m，1H).實(shí)施例42{(3R，5S)-3，5-二甲基-1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽(1.0g，4.4mmol)溶于乙醇(47mL)中，并用1NNaOH(4.4mL)處理。加入異丁醛(1mL，3eq)，然后加入PtO2(0.17g)。將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖3小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(10mL)，并將該反應(yīng)真空濃縮。將殘余物溶于熱的異丙醇(100mL)中，并過濾。真空濃縮并用丙酮和己烷重結(jié)晶。收集晶體，并用己烷洗滌，獲得了所需產(chǎn)物(0.89g，75％)。MS270.1(M+1forC16H31NO2)；mp171-173℃；元素分析(C16H31NO2.HCl)(計(jì)算值)C62.82，H10.54，N4.58；(實(shí)測(cè)值)C62.59，H10.43，N4.52.IR(KBr，cm-1)2964(br)，1721，1485，1186，840.1HNMR(CD3OD)δ0.48-0.57(m，1H)，0.81-1.07(m，12H)，1.23-1.27(m，1H)，1.45-1.72(m，6H)，1.83-1.91(m，1H)，2.50(s，2H)，2.83(dd，1H，J＝8.3，12.5Hz)，3.00(dd，1H，J＝6.1，12.5Hz)，3.13-3.29(m，4H).實(shí)施例43{(3R，5S)-1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽(1.0g，4.3mmol)溶于乙醇(45mL)中，并用1NNaOH(4.43mL)處理。加入1-羥基丙-2-酮(1mL，3eq)，然后加入PtO2(0.15g)。將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖82小時(shí)。加入PtO2(0.1g)和1-羥基丙-2-酮(1mL)，將該反應(yīng)在氫氣氛下再振搖24小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(35mL)，并將該反應(yīng)真空濃縮。將殘余物溶于熱的異丙醇(150mL)中，并過濾。真空濃縮，用熱的異丙醇、丙酮、和乙醚重結(jié)晶。收集晶體，用乙醚洗滌，并干燥(0.30g，1.04mmol，24％)。MS258.1(M+1forC14H27NO3)；mp178-179℃；元素分析(C14H27NO3.HCl)(計(jì)算值)C57.23，H9.60，N4.77；(實(shí)測(cè)值)C56.77，H9.39，N4.45，IR(KBr，cm-1)3349，2897，1704，1419，1194.1HNMR(CD3OD)δ0.48-0.57(m，1H)，0.82-0.90(m，8H)，1.25-1.32(m，4H)，1.60-1.75(m，5H)，2.47(s，2H)，3.23(d，2H，J＝5.1Hz)，3.38(m，1H)，3.58(dd，1H，J＝12.0，7.1Hz)，3.79(dd，1H，J＝12.0，4.2Hz)實(shí)施例44{(3R，5S)-1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽(1.0g，4.3mmol)溶于乙醇(47mL)中。加入乙二醛縮1，1-二甲醇(3.7mL，3.0eq)，然后加入PtO2(0.17g)。將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖3小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(10mL)，并將該反應(yīng)真空濃縮。將殘余物溶于熱的異丙醇(100mL)中，并過濾。將濾液濃縮，用丙酮和己烷將殘余物重結(jié)晶，獲得了所需產(chǎn)物(0.92g，75％)。MS288.1(M+1forC15H29NO4)；mp125℃(dec)；元素分析(C15H29NO4.HCl)(計(jì)算值)C55.63，H9.34，N4.32；(實(shí)測(cè)值)C55.29，H9.48，N4.18.IR(KBr，cm-1)2949，1715，1457，1191，1134，1077.1HNMR(CD3OD)δ0.47-0.56(m，1H)，0.81-0.90(m，8H)，1.59-1.71(m，5H)，2.46(s，2H)，3.18(d，2H，J＝5.1Hz)，3.26-3.29(m，2H)，3.45-3.47(m，6H)，4.73(t，1H，J＝5.1Hz).實(shí)施例45{(3R，5S)-1-[(環(huán)戊基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽(1.0g，4.1mmol)溶于乙醇(45mL)中，并用1NNaOH(4.2mL)處理。加入環(huán)戊烷甲醛(1.5mL，3eq)，然后加入PtO2(0.2g)。將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖12小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(35mL)，并將該反應(yīng)真空濃縮。將殘余物溶于熱的異丙醇(150mL)中，并過濾。然后將該溶液真空濃縮，用熱的異丙醇、丙酮、和乙醚重結(jié)晶。收集晶體，用乙醚和丙酮洗滌(0.40g，27％)。MS282.1(M+1forC17H31NO2)；mp187-188℃；元素分析(C17H31NO2.HCl)(計(jì)算值)C64.23，H10.15，N4.41；(實(shí)測(cè)值)C64.11，H10.04，N4.34.IR(KBr，cm-1)2952，1720，1452，1185，1HNMR(CD3OD)δ0.48-0.57(m，1H)，0.81-0.90(m，8H)，1.25-1.32(m，2H)1.60-1.71(m，9H)，1.89-1.93(m，2H)，2.25-2.29(m，1H)，2.49(s，2H)，3.01(d，2H，J＝7.6Hz)，3.20(s，2H).實(shí)施例46{(3R，5S)-1-[(環(huán)己基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽(1.0g，4.2mmol)溶于乙醇(45mL)中，并用1NNaOH(4.3mL)處理。加入環(huán)己烷甲醛(1.5mL，3eq)，然后加入PtO2(0.15g)。將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖17小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(35mL)，并將該反應(yīng)真空濃縮。將殘余物溶于熱的異丙醇(150mL)中，并過濾。然后將該溶液真空濃縮，用熱的異丙醇、丙酮、和乙醚重結(jié)晶。收集晶體，用乙醚和丙酮洗滌(0.46g，34％)。MS296.2(M+1forC18H33NO2)；mp176-177℃；元素分析(C18H33NO2.HCl)(計(jì)算值)C65.13，H10.32，N4.22；(實(shí)測(cè)值)C64.89，H10.36，N4.09.IR(KBr，cm-1)2919，28511721，1453，1192.1HNMR(CD3OD)δ0.48-0.57(m，1H)，0.81-0.90(m，8H)，1.00-1.36(m，5H)，1.60-1.71(m，11H)，2.49(s，2H)，2.88(d，2H，J＝6.8Hz)，3.18(s，2H).實(shí)施例47((3R，5S)-1-環(huán)己基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽(0.99g，4.2mmol)溶于乙醇(45mL)中，并用1NNaOH(4.2mL)處理。加入環(huán)己酮(1.5mL，3eq)，然后加入PtO2(0.2g)。將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖17小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(35mL)，并將該反應(yīng)真空濃縮。將殘余物溶于熱的異丙醇(150mL)中，并過濾。然后將該溶液真空濃縮，用熱的異丙醇、丙酮、和乙醚重結(jié)晶。收集晶體，用乙醚和丙酮洗滌(0.33g，25％)。MS282.1(M+1forC17H31NO2)；mp210℃；元素分析(C17H31NO2.HCl)(計(jì)算值)C64.23，H10.15，N4.41；(實(shí)測(cè)值)C63.89，H9.98，N4.33.IR(KBr，cm-1)2921，1691，1452，1216.1HNMR(CD3OD)δ0.47-0.57(m，1H)，0.82-0.90(m，8H)，1.30-1.46(m，5H)，1.57-1.63(m，2H)，1.69(d，4H，J＝12.9Hz)，1.86(d，2H，J＝12.5Hz)2.13(d，2H，J＝10.3Hz)，2.46(s，2H)，3.04-3.10(m1H)，3.21(s，2H).實(shí)施例48((3R，5S)-1-羧基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸步驟i合成(8R，10S)-8，10-二甲基-2，4-二氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷-1，5-二甲腈；銨鹽(48a)將無(wú)水乙醇溶液(40mL)冷卻至0℃，并用氨氣飽和，然后用順式-3，5-二甲基環(huán)己酮(5.0g，39.62mmol)和氰基乙酸乙酯(8.43mL，79.24mmol)處理。將該燒瓶塞上，溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。過濾出沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥，獲得了6.04g(59％)所需產(chǎn)物，為蒼白色固體。MS260.1(M+1forC14H17N3O2)；元素分析(C14H17N3O2.NH3.0.88H2O)(計(jì)算值)C57.55.H7.51，N19.17(實(shí)測(cè)值)C57.67，H7.45，N19.06；IR(KBr，cm-1)3298，2954，2172，1700，1575.1HNMR(CDCl3)δ0.46-0.50(m，1H)，0.82-1.17(m，11H)，1.65-1.98(m，3H)，3.58(dd，2H，J＝13.9，6.8Hz).步驟ii合成實(shí)施例48將(8R，10S)-8，10-二甲基-2，4-二氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷-1，5-二甲腈(48a，25.36g，97.8mmol)用濃硫酸(102mL)和水(30mL)處理。將該反應(yīng)在150℃加熱5小時(shí)，然后冷卻至室溫，并攪拌過夜。將該反應(yīng)過濾，收集固體并溶于1NNaOH中。將該溶液過濾，然后用濃鹽酸(40mL)將濾液酸化。收集沉淀，并在高度真空下干燥過夜。然后將該化合物溶于熱的異丙醇(100mL)中，用水重結(jié)晶，獲得了所需產(chǎn)物(13.21g，59％)。MS229.1(M+1forC12H20O4)；元素分析(C12H20O4)(計(jì)算值)C63.14，H8.83；(實(shí)測(cè)值)C63.36，H8.92.IR(KBr，cm-1)2950，2913，1698.1HNMR(CD3OD)δ0.40-0.48(m，1H)，0.77-0.85(m，8H)1.57-1.77(m，5H)2.41(s，2H)，2.56(s，2H).實(shí)施例49反式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽步驟i&ii合成(順式/反式)-(7S，9R)-7，9-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-3-酮(49a)(i)將二酸(48，6.36g，27.9mmol)懸浮在水(93mL)中，用氫氧化銨(3.5mL)和硝酸銀(4.73g，27.9mmol)處理，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。將該反應(yīng)混合物過濾，用水將固體漿化3次，然后在黑暗條件下于50℃真空干燥2天，獲得了6.41g二銀鹽，立即進(jìn)行步驟(ii)。將該二銀鹽(1.24g，2.81mmol)置于琥珀色燒瓶中，用CCl4(50mL)和碘(0.72g，2.81mmol)處理，在75℃加熱過夜。將該反應(yīng)過濾，真空濃縮，通過硅膠色譜法純化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了0.37g(72％)所需產(chǎn)物，為蒼白色油狀物(49a)。MS183.0(M+1forC11H18O2)；元素分析(C11H18O2.0.05H2O)(計(jì)算值)C7213，H9.96(實(shí)測(cè)值)C71.77，H9.69；IR(KBr，cm-1)3298，2954，2172，1700，1575，1450，1337.1HNMR(CDCl3，～1∶1順式/反式非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ0.49-0.59(m，1H)，0.82-1.02(m，10H)，1.42-1.53(m，2H)，1.58-1.72(m，3H)，2.30(s，1H，一種異構(gòu)體)，2.39(s，1H，其它異構(gòu)體2)，3.96(s，1H，一種異構(gòu)體)，4.10(s，1H，其它異構(gòu)體)，步驟iii合成(順式/反式)-N-芐基-2-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酰胺(49b和49c)將內(nèi)酯(49a，0.85g，4.66mmol)溶于THF(18ml)中，用芐基胺(0.61mL，5.60mmol)處理，并加熱回流2天。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了0.79g(59％)所需產(chǎn)物，為澄清的油狀物(順式和反式異構(gòu)體49b與49c的混合物)。MS290.1(M+1forC18H27N1O2)；油TLCSiO2，Rf0.16(2∶1己烷/EtOAc)；元素分析(C18H27N1O2)(計(jì)算值)C74.70，H9.40，N4.84(實(shí)測(cè)值)C74.41，H9.35，N4.57.步驟iv分離49b和49c通過制備HPLC(C18柱，用60％CH3CN/40％H2O洗脫5分鐘，然后用45％CH3CN/55％H2O洗脫35分鐘，所有流動(dòng)相都含有0.05％TFA)分離順式和反式異構(gòu)體(49b和49c)的混合物。反式異構(gòu)體(49b)RT＝23.600分鐘，收量54mg。1HNMR(CDCl3)δ0.36-0.62(m，3H)，0.82(d，6H，J＝6.3Hz)，1.39-1.70(m，5H)，2.14(s，2H)，2.58(br，1H)，3.60(s，2H)，4.43(d，2H，J＝5.9Hz)，5.97(br，1H)，7.26-7.37(m，5H).順式異構(gòu)體(49c)RT＝25.828分鐘，收量87mg。1HNMR(CDCl3)δ0.47-0.56(m，1H)，0.65(t，2H，J＝13.2Hz)，0.85(d，6H，J＝6.3Hz)，1.47-1.68(m，5H)，2.38(s，2H)，2.58(br，1H)，3.40(s，2H)，4.45(d，2H，J＝5.9Hz)，6.03(br，1H)，7.28-7.36(m，5H).步驟v合成實(shí)施例49通過HPLC獲得N-芐基-2-(1-羥基甲基環(huán)己基)乙酰胺的反式異構(gòu)體(49b，87mg，0.303mmol)，將其溶于5mL水中，并用24mgNaOH處理。將該反應(yīng)加熱回流3天。然后將其冷卻至室溫，用1N氫氧化鈉稀釋，并用乙酸乙酯萃取。用濃鹽酸(5mL)將水層酸化，然后用1NHCl稀釋，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用鹽水洗滌有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。將該溶液濃縮，獲得了23mg(61％)所需產(chǎn)物。MS201(M+1forC11H20O3)；1HNMR(CD3OD)δ0.48-0.57(m，1H)，0.88-1.00(m，8H)，1.40-1.49(m，2H)，1.68-1.70(m，3H)，2.28(s，2H)，4.11(s，2H).實(shí)施例50順式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽通過HPLC獲得N-芐基-2-(1-羥基甲基環(huán)己基)乙酰胺的反式異構(gòu)體(49c，87mg，0.303mmol)，將其溶于5mL水中，并用24mgNaOH處理。將該反應(yīng)加熱回流3天。然后將其冷卻至室溫，用1N氫氧化鈉稀釋，并用乙酸乙酯萃取。用濃鹽酸(5mL)將水層酸化，然后用1NHCl稀釋，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用鹽水洗滌有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。將該溶液濃縮，獲得了43mg(71％)所需產(chǎn)物。MS201.1(M+1forC11H20O3)；1HNMR(CD3OD)δ0.48-0.57(m，1H)，0.88-0.96(m，8H)，1.42-1.50(m，2H)，1.59-1.69(m，3H)，2.37(s，2H)，3.94(s，2H).實(shí)施例51(1-二甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽將(1-氨基甲基環(huán)己基)乙酸(0.51g，3.0mmol)溶于乙醇中，加入甲醛(3mL，2eq)。加入10％Pd/C(1.6g)，并將該反應(yīng)在室溫于760托的氫氣壓力下振搖12小時(shí)。然后用HCl處理該反應(yīng)直至pH約為2，用丙酮和乙醚重結(jié)晶，獲得了1.62g(87％)所需產(chǎn)物。MS200.1(M+1forC11H21NO2)；mp140-142℃；元素分析(C11H21NO2.HCl)(計(jì)算值)C54.99，H9.44N5.83；(實(shí)測(cè)值)C54.90，H9.36，N6.22.1HNMR(CD3OD)δ1.42-1.59(m，10H)，2.63(s，2H)，2.96(s，6H)，3.26-3.29(m，2H).實(shí)施例52(1-丁基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽將(1-氨基甲基環(huán)己基)乙酸(0.86g，5.0mmol)溶于乙醇(100mL)中，然后加入Pd/C(10％，0.86g)和丁醛(1.44g，3eq)。將該反應(yīng)在760托的氫氣壓力下于室溫進(jìn)行反應(yīng)直至反應(yīng)完全。然后過濾、酸化、并濃縮。將殘余物溶于異丙醇中，過濾，并用丙酮和乙醚重結(jié)晶，獲得了終產(chǎn)物。MS228.1(M+1forC13H25NO2)；mp142-154℃；元素分析(C13H25NO2.HCl)(計(jì)算值)C59.19，H9.93，N5.31；(實(shí)測(cè)值)C58.85，H9.86，N5.05.1HNMR(CD3OD)δ0.98(t，3H，J＝7.3Hz)，1.39-1.54(m，12H)，1.66-1.72(m，2H)，2.57(s，2H)，3.01(t，2H，J＝9.3Hz)，3.09(s，2H).實(shí)施例53{1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]環(huán)已基}乙酸；鹽酸鹽將(1-氨基甲基環(huán)己基)乙酸(2.0g，11.7mmol)溶于乙醇(100mL)中。加入乙二醛縮1，1-二甲醇(3.7mL，3.0eq)，用PtO2(0.5g)處理該反應(yīng)。然后將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(15mL)，并將該反應(yīng)真空濃縮。用熱的異丙醇(25mL)和丙酮(700mL)將殘余物重結(jié)晶，獲得了0.44g(52％)所需產(chǎn)物。MS260.1(M+1forC13H25NO4)；mp128-129℃；元素分析(C13H25NO2.HCl)(計(jì)算值)C52.79，H8.86，N4.74；(實(shí)測(cè)值)C52.84，H8.94，N4.67.IR(KBr，cm-1)2926，1693，1457，1208，1087.1HNMR(CD3OD)δ1.40-1.55(m，10H)，2.60(s，2H)，3.13(s，2H)，3.17(d，2H，J＝4.9Hz)，3.45(s，6H)，4.72(t，1H，J＝5.1Hz)實(shí)施例54(1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽將{1-[(芐基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸鹽酸鹽(實(shí)施例55，4.1g，13.2mmol)溶于95％乙醇(250mL)中，加入10％Pd/C(0.86g)，并將該反應(yīng)在760托的氫氣壓力下于室溫振搖1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾并濃縮，然后用丙酮和乙醚重結(jié)晶，獲得了2.69g(92％)所需產(chǎn)物。MS186.0(M+1forC10H19NO2)；mp158-162℃；元素分析(C10H19NO2.HCl)(計(jì)算值)C53.09，H9.13，N6.19；(實(shí)測(cè)值)C53.14，H8.96，N6.34；1HNMR(CD3OD)δ1.42-1.54(m，10H)，2.50-2.53(m，2H)，2.71-2.74(m，3H)，3.09-3.11(m，2H)實(shí)施例55{1-[(芐基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；鹽酸鹽將[1-(芐基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸鹽酸鹽(0.49g，1.7mmol)溶于乙醇(45mL)中，并用1NNaOH(1.8mL)處理。加入甲醛(1mL，5eq)，用PtO2(0.2g)處理該反應(yīng)。將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖30小時(shí)。將該反應(yīng)過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(10mL)，并將該反應(yīng)真空濃縮。獲得了0.31g(1.14mmol，67％)所需產(chǎn)物。MS274.1(M-1forC17H25NO2)；油；IR(KBr，cm-1)3205，2930，2261，1684，1451，1198.HRMS(計(jì)算值)276.1963(實(shí)測(cè)值)276.1973(M+1forC17H25NO2)；1HNMR(CD3OD)δ1.33-1.63(m，13H)，2.28(s，2H)，3.06(s，2H)，4.40(s，2H)，7.21-7.34(m，5H).實(shí)施例56[1-(苯乙基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸；鹽酸鹽將(1-氨基甲基環(huán)己基)乙酸(2.0g，11.7mmol)溶于乙醇(100mL)中。加入苯乙醛(4mL，3eq)，用10％Pd/C(0.5g)處理該反應(yīng)。然后將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖3小時(shí)。將該反應(yīng)過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(20mL)，并將該反應(yīng)真空濃縮。用熱的異丙醇和乙醚將殘余物重結(jié)晶，獲得了0.15g(4.1％)所需產(chǎn)物。MS276.1(M+1forC17H25NO2)；mp182-183℃；元素分析(C17H25NO2.HCl)(計(jì)算值)C64.54，H8.46，N4.43；(實(shí)測(cè)值)C64.54，H8.35，N4.34.IR(KBr，cm-1)2929，2855，2813，1693，1455，1220.1HNMR(CD3OD)δ1.38-1.58(m，10H)，2.56(s，2H)，3.01-3.06(m，2H)，3.14(s，2H)，3.23-3.29(m，2H)，7.21-7.34(m，5H)實(shí)施例57{1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；鹽酸鹽將(1-氨基甲基環(huán)已基)乙酸(2.00g，11.7mmol)溶于乙醇(100mL)中。加入3-苯基丙醛(4.6mL，3eq)，用10％Pd/C(0.5g)處理該反應(yīng)。然后將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖3小時(shí)。將該反應(yīng)過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(20mL)，并將該反應(yīng)真空濃縮。用熱的異丙醇和乙醚將殘余物重結(jié)晶，獲得了0.46g(12％)所需產(chǎn)物。MS290.1(M+1forC18H27NO2)；mp168-169℃；元素分析(C18H27NO2.HCl)(計(jì)算值)C66.34，H8.66，N4.40；(實(shí)測(cè)值)C66.48，H8.65，N4.17.IR(KBr，cm-1)2932，2854，1686，1454，1217.1HNMR(CD3OD)δ1.38-1.58(m，10H)，2.00-2.04(m，2H)，2.56(s，2H)，2.71(t，2H，J＝7.6Hz)3.01-3.08(m，4H)，7.21-7.34(m，5H).實(shí)施例58((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；鈉鹽將(7S，9R)-7，9-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-3-酮(49a，1.04g，5.71mmol)溶于水(25mL)中，并用NaOH(2.5g)處理。將該反應(yīng)加熱回流(115℃)4小時(shí)。然后將該溶液冷卻至室溫，用乙醚洗滌，并將水層真空濃縮，獲得了固體(8g)。用1N乙酸洗滌該殘余物，用乙酸乙酯提取，然后濃縮。用乙醇、甲醇、和已烷將殘余物重結(jié)晶，獲得了0.75g(3.75mmol，66％)產(chǎn)物。MS199.0(M-1forC11H20O3)；HRMS(計(jì)算值)199.1334(實(shí)測(cè)值)199.1333(M-1forC11H20O3)；mp＞250℃；IR(KBr，cm-1)2953，2910，1777，1706，1458，1168，1012.實(shí)施例59((3R，5S)-1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽(59a，0.418g，1.8mmol，化合物59a是依據(jù)下述文獻(xiàn)中的方法制得的Bryans，J.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，1997，7(19)，2481)溶于乙醇(45mL)中，并用1NNaOH(1.8mL)處理。加入乙醛(0.5mL，3eq)，用PtO2(0.2g)處理該反應(yīng)。然后將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖3小時(shí)。將該反應(yīng)過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(2mL)，并將該反應(yīng)真空濃縮。將殘余物溶于熱的異丙醇(100mL)中并過濾。在0℃向?yàn)V液中加入己烷(100mL)，收集沉淀，獲得了31mg(0.14mmol，8％)所需產(chǎn)物。MS228.1(M+1forC13H25NO2)；mp167-168℃；IR(KBr，cm-1)2954(br)，2502，1685，1459，1223.元素分析(C13H25NO2.HCl)(計(jì)算值)C56.60，H9.98，N5.11；(實(shí)測(cè)值)C56.60，H9.85，N4.77.1HNMR(CD3OD)δ0.47-0.56(m，1H)，0.78-0.89(m，8H)，1.30-1.36(m，3H)，1.61-1.79(m，5H)，2.58(s，2H)，2.99-3.10(m，4H).實(shí)施例60(1-氨基甲基-4-乙基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽步驟i合成2-氰基-(4-乙基亞環(huán)己基)乙酸乙酯(60a)將4-乙基環(huán)己酮(13.0g，103.0mmol)溶于甲苯(150mL)中，并用乙酸銨(0.79g，10.3mmol)、冰醋酸(1.2mmol)、和氰基乙酸乙酯(11.65g，103.0mmol)處理。用迪安斯榻克分水器將該反應(yīng)加熱回流56小時(shí)；然后將其冷卻至室溫，并用水(2×100mL)洗滌。用甲苯(2×150mL)回洗該水層。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物，用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了19.81g(87％)所需產(chǎn)物，為澄清的黃色油狀物(60a)。MS222.1(M+1forC13H19N1O2)；油；TLCSiO2，Rf0.93(1∶1已烷/EtOAc)；IR(KBr，cm-1)2931，2225，1728，1602，1233.1HNMR(CDCl3)δ0.82(t，3H，J＝7.4Hz)，1.11-1.38(m，7H)，1.39-1.45(m，1H)，1.90-2.09(m，3H)，2.20-2.28(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.75-3.79(m，1H))4.15-4.20(m，2H).步驟ii合成順式-1-氰基甲基-4-乙基環(huán)己烷甲腈(60b)將2-氰基-(4-乙基亞環(huán)己基)乙酸乙酯(60a，16.57g，74.86mmol)溶于乙醇(100mL)中，并加入NaCN(3.67g，74.86mmol)在乙醇/水(300mL/16mL)中的懸浮液。將該反應(yīng)加熱回流過夜，然后冷卻至室溫，過濾以除去沉淀出的鹽(4.58g)。將濾液真空濃縮，獲得了澄清的高粘性黃色油狀物。通過硅膠色譜法純化該殘余物，用16∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了11.82g(77％)(81％順式與19％反式異構(gòu)體的混合物)產(chǎn)物，為黃色油狀物(60c)。MS沒有觀察到M+1離子(C11H16N2)；油；TLCSiO2，Rf0.55(2∶1己烷/EtOAc)；元素分析(C11H16N2)(計(jì)算值)C74.96，H9.15，N15.89(實(shí)測(cè)值)C74.84，H8.97，N15.74.IR(KBr，cm-1)2934，2240，1453.1HNMR(CD3OD)δ0.90(t，3H，J＝7.6Hz)，1.18-1.47(m，7H)1.83-1.87(m，2H)2.07-2.10(m，2H)，2.85(s，2H).步驟iii合成順式-(1-氰基-4-乙基環(huán)己基)乙酸乙酯(60c)將順式-1-氰基甲基-4-乙基環(huán)己烷甲腈(60b，6.16g，34.95mmol)溶于乙醇(92mL)和甲苯(92mL)中，冷卻至0℃，并用HCl氣體飽和。將該溶液塞上，并在室溫?cái)嚢柽^夜。然后將其真空濃縮，獲得了淡黃白色固體。用乙醚(200mL)研制該殘余物，并真空干燥，然后用水(90mL)處理，并加入1NHCl(4mL)。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜，18小時(shí)后在溶液中觀察到了有黃色油滴。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取該化合物；合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。通過快速色譜法純化殘余物，用16∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了4.40g(56％)所需產(chǎn)物(60c)。MS224.1(M+1forC13H21NO2)；油；TLCSiO2，Rf0.38(CH2Cl2)；元素分析(C13H21NO2)(計(jì)算值)C69.92，H9.48，N6.27(實(shí)測(cè)值)C69.97，H9.49，N6.17.IR(KBr，cm-1)2930，2236，1736，1187.1HNMR(CD3OD)δ0.87-0.90(m，3H)，1.18-1.46(m，10H)，1.77-1.80(m，2H)，2.05-2.09(m，2H)，2.59(s，2H)，4.13-4.15(m，2H).步驟iv8-乙基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(60d)將順式-(1-氰基-4-乙基環(huán)己基)乙酸乙酯(60c，2.7g，12.1mmol)溶于甲醇(250mL)中，用10％Rh/2％Pd/C(0.5g)處理，并在氫氣氛下(50psi)振搖3小時(shí)。過濾該反應(yīng)，真空濃縮，并通過硅膠色譜法純化殘余物，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了1.13g(52％)所需產(chǎn)物，為白色固體(60d)。MS181.0(M+1forC11H19N1O1)；mp131-133℃；TLCSiO2，Rf0.22(4％MeOH/CH2Cl2)；元素分析(C11H18N1O1)(計(jì)算值)C72.28，H10.08，N7.66(實(shí)測(cè)值)C72.66，H10.45，N7.26.IR(KBr，cm-1)3197，2918，1680.1HNMR(CDCl3)δ0.83-0.97(m，5H)，1.06-1.23(m，3H)，1.31-1.39(m，2H)，1.63-1.67(m，4H)，2.09-2.11(m，2H)，3.15-3.17(m，2H)，5.73(br，1H).步驟v合成實(shí)施例60用濃鹽酸(141mL)處理8-乙基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(60d，3.8g，21.1mmol)，并在110℃加熱24小時(shí)。然后將該反應(yīng)濃縮，并用熱的異丙醇(20mL)和丙酮重結(jié)晶，獲得了3.3g(16.6mmol，79％)產(chǎn)物。MS200.1(M+1forC11H21NO2)；元素分析(C11H21NO2.HCl)(計(jì)算值)C56.04，H9.41，N5.94；(實(shí)測(cè)值)C56.06，H9.46，N5.88.IR(KBr，cm-1)2916(br)，1698，1526，1281.1HNMR(CD3OD)δ0.89(t，3H，J＝7.3Hz)，1.02-1.40(m，8H)，1.68(t，4H，J＝16.1Hz)，2.38(s，2H)，3.13(s，2H).實(shí)施例61(1-氨基甲基-4-丙基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽步驟i合成2-氰基-(4-丙基亞環(huán)己基)乙酸乙酯(61a)將4-正丙基環(huán)己酮(14.0g，99.8mmol)溶于甲苯(145mL)中，并用乙酸銨(0.77g，9.98mmol)、冰醋酸(1.1mmol)、和氰基乙酸乙酯(11.3g，99.8mmol)處理。用迪安斯榻克分水器將該反應(yīng)加熱回流過夜；然后將其冷卻至室溫，并用水(2×200mL)洗滌。用甲苯(3×200mL)回洗該水層。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物，用8∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了21.58g(92％)所需產(chǎn)物，為澄清的黃色油狀物(61a)。MS236.1(M+1forC14H21NO2)；油；TLCSiO2，Rf0.57(8∶1己烷/EtOAc)；元素分析(C14H21NO2)(計(jì)算值)C71.46，H8.99，N5.95(實(shí)測(cè)值)C71.38，H8.92，N6.10.IR(KBr，cm-1)2929，2225，1728，1603，1227.1HNMR(CDCl3)δ0.83(t，3H，J＝7.3Hz)，1.07-1.30(m，9H)，1.51-1.56(m，1H)，1.91-2.00(m，2H)，2.04-2.12(m，1H)，2.23-2.30(m，1H)，2.95-3.01(m，1H)，3.77-3.83(m，1H)，4.20(q，2H，J＝7.1Hz).步驟ii合成順式-1-氰基甲基-4-丙基環(huán)己烷甲腈(61b)將2-氰基-(4-正丙基亞環(huán)己基)乙酸乙酯(61a，19.46g，82.70mmol)溶于乙醇(100mL)中，并加入NaCN(4.053g，82.70mmol)在乙醇/水(340mL/20mL)中的懸浮液。將該反應(yīng)加熱回流過夜，然后冷卻至室溫，過濾以除去沉淀出的鹽。將濾液真空濃縮，獲得了澄清的高粘性黃色油狀物。將該油狀物再溶于乙酸乙酯中，并用鹽水(2×150mL)洗滌，用硫酸鈉工作，并濃縮。通過硅膠快速色譜法純化該殘余物，用16∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了4.69g61b(收率74％)。MS沒有觀察到M+1離子(C12H18N2)；油；TLCSiO2，Rf0.38(3∶1己烷/EtOAc)；元素分析(C12H18N2)(計(jì)算值)C75.74，H9.53，N14.72(實(shí)測(cè)值)C76.05，H9.58，N14.90.IR(KBr，cm-1)2931，2239，1453，758.1HNMR(CDCl3)δ0.86(t，3H，J＝7.1Hz)，1.18-1.34(m，7H)，1.42-1.61(m，2H)，1.81-1.83(m，2H)，2.06-2.09(m，2H)，2.65(s，2H).步驟iii合成順式-(1-氰基-4-丙基環(huán)己基)乙酸乙酯(61c)將順式-1-氰基甲基-4-正丙基環(huán)己烷甲腈(61b，3.87g，20.34mmol)溶于乙醇(50mL)和甲苯(50mL)中，冷卻至0℃，并用20分鐘用HCl氣體飽和。將該溶液塞上，并在室溫?cái)嚢柽^夜。然后將其真空濃縮，獲得了淡黃白色固體。用乙醚(200mL)研制該殘余物，并真空干燥，然后溶于水(80mL)中。加入1NHCl(4mL)。攪拌4小時(shí)后該反應(yīng)混合物變澄清，將其繼續(xù)在室溫?cái)嚢柽^夜。18小時(shí)后在溶液中觀察到了黃色油滴。用乙酸乙酯(4×200mL)萃取該化合物；合并有機(jī)層，用鹽水(2×200mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。通過快速色譜法純化殘余物，用19∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了3.27g(61c，68％)產(chǎn)物。MS238.1(M+1forC13H21NO2)；油；TLCSiO2，Rf0.38(CH2Cl2)；元素分析(C13H21NO2)(計(jì)算值)C70.85，H9.77，N5.90(實(shí)測(cè)值)C70.65，H9.72，N5.84.IR(KBr，cm-1)2929，2236，1736，1185.1HNMR(CDCl3)δ0.85(t，3H，J＝7.1Hz)，1.19-1.55(m，10H)，1.71-1.74(m，2H)，2.08-2.10(m，2H)，2.59(s，2H)，4.16(q，2H，J＝7.1Hz).步驟iv順式-8-丙基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(61d)將順式-(1-氰基-4-丙基環(huán)己基)乙酸乙酯(61c，8.27g，34.8mmol)溶于甲醇(90mL)中，用三乙胺和10％Rh/2％Pd/C處理，并在氫氣氛下(50psi)振搖55小時(shí)。過濾該反應(yīng)，并真空濃縮。通過硅膠色譜法純化殘余物，用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了6.41g(61d，94％)所需產(chǎn)物。MS196.1(M+1forC12H21NO)；油；TLCSiO2，Rf0.38(己烷/EtOAc)；元素分析(C12H21NO)(計(jì)算值)C73.80，H10.84，N7.17；(實(shí)測(cè)值)C73.86，H10.76，N7.11.IR(KBr，cm-1)3192，2924，1704，1678.1HNMR(CDCl3)δ0.83-1.17(m，5H)，1.18-1.39(m，7H)，1.61-1.65(m，2H)，1.71-1.74(m，2H)2.11(s，2H)，3.16(s，2H)，5.85(br，1H).步驟v合成實(shí)施例61(1-氨基甲基-4-丙基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽用濃鹽酸(150mL)處理8-丙基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(61d，5.8g，29.75mmol)，并在115℃加熱過夜。然后將該反應(yīng)冷卻至室溫，觀察到了沉淀。過濾，獲得了3.47g白色沉淀，將濾液冷卻，并再次過濾，總共獲得了6.24g(99％)所需產(chǎn)物。MS214.1(M+1forC12H23NO2)；mp142-144℃；元素分析(C12H23NO2.HCl.0.86H2O)(計(jì)算值)C58.91，H9.83，N5.72；(實(shí)測(cè)值)C59.27，H9.60，N5.71.1HNMR(CD3OD)δ0.86-0.90(m，3H)，0.97-1.41(m，10H)，1.61-1.75(m，4H)，2.37(s，2H)，3.13(s，2H).IR(KBr，cm-1)2919，1702，1525，1461，1188.實(shí)施例62((3R，5S)-3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽(59a，0.50g，2.12mmol)溶于乙醇(45mL)中，并用1.8mL1NNaOH處理。加入丙醛(0.5mL，3eq)，并用PtO2(0.2g)處理。然后將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(5mL)，并將該反應(yīng)真空濃縮。將殘余物溶于熱的異丙醇(100mL)中，并過濾。將濾液濃縮，用熱的異丙醇(4mL)、乙醚(225mL)、和己烷(150mL)重結(jié)晶，獲得了200mg(0.83mmol，39％)產(chǎn)物。MS242.1(M+1forC14H27NO2)；IR(KBr，cm-1)2952(br)，1686，1457，1218.元素分析(C14H27NO2HCl0.24H2O)(計(jì)算值)C59.60，H10.17，N4.96；(實(shí)測(cè)值)C59.68，H10.09，N4.64.1HNMR(CD3OD)δ0.48-0.57(m，1H)，0.78-1.05(m，11H)，1.61-1.78(m，7H)，2.60(s，2H)，2.93-3.00(m，4H).實(shí)施例63[(1R，3R)-1-(芐基氨基甲基)-3-甲基環(huán)己基]乙酸；鹽酸鹽將((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸鹽酸鹽(實(shí)施例1，3.0g，13.5mmol)溶于乙醇(80mL)中，并用1NNaOH(14mL，1+當(dāng)量)處理。加入苯甲醛(4.5mL)，然后加入10％Pd/C(1.0g)，并將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖2.75小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾，加入1MHCl的乙醚溶液(20mL)，并將該溶液真空濃縮。將殘余物溶于熱的異丙醇(100mL)中，過濾，并真空濃縮。然后將殘余物溶于最小必需量的熱異丙醇中，并從乙醚中重結(jié)晶。過濾出固體，將濾液冷卻過夜，獲得了第二批結(jié)晶。合并固體，獲得了1.35g(36％)所需產(chǎn)物。MS276.1(M+1forC17H25NO2)；HRMS(計(jì)算值)276.1963(實(shí)測(cè)值)276.1962(M+1forC17H25NO2)；mp157-158℃；IR(KBr，cm-1)2932(br)，1691，1450，1201；元素分析(C17H25NO2HCl0.24H2O)(計(jì)算值)C64.58，H8.44，N4.43；(實(shí)測(cè)值)C64.57，H8.44，N4.28.1HNMR(CD3OD)δ0.77-1.69(m，12H)，2.42(s，2H)，3.21(s，2H)，4.25(s，2H)，7.43-7.52(m，5H).實(shí)施例64{(1R，3R)-1-[(芐基甲基氨基)甲基]-3-甲基環(huán)己基]乙酸；鹽酸鹽將[(1R，3R)-1-(芐基氨基甲基)-3-甲基環(huán)已基]乙酸鹽酸鹽(實(shí)施例63，1.02g，3.27mmol)溶于乙醇(40mL)中，并用1NNaOH(3.3mL，1+當(dāng)量)處理。加入甲醛(2.5mL)，然后加入PtO2(0.1g)，并將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾，加入1MHCl的乙醚溶液(10mL)，并將該溶液真空濃縮。將殘余物溶于熱的異丙醇(100mL)中，過濾，并真空濃縮。然后將殘余物溶于最小必需量的熱異丙醇中，并從乙醚和己烷中重結(jié)晶。收集固體，獲得了0.704g(2.16mmol，66％)所需產(chǎn)物。MS290.1(C18H27NO2)；HRMS290.2128(C18H27NO2)；mp204-205℃；IR(KBr，cm-1)2926(br)，1720，1457，1387，1203；1HNMR(CD3OD)δ0.82-0.98(m，5H)，1.24-1.91(m，7H)，2.38-2.58(m，2H)，2.91(d，3H，J＝11.2Hz)，3.43-3.54(m，2H)，4.33-4.49(m，2H)，7.50-7.56(m，5H).實(shí)施例65((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；鹽酸鹽將{(1R，3R)-1-[(芐基甲基氨基)甲基]-3-甲基環(huán)己基]乙酸鹽酸鹽(實(shí)施例64，0.60g，1.84mmol)溶于乙醇(50mL)中。加入20％Pd/C(0.1g)，并將該反應(yīng)在氫氣氛下(50psi)振搖7分鐘。將該反應(yīng)混合物過濾，加入1MHCl的乙醚溶液(5mL)，并將該溶液真空濃縮。將殘余物溶于熱的異丙醇(100mL)中，過濾，并真空濃縮。然后將殘余物溶于最小必需量的熱異丙醇中，并從乙醚和己烷中重結(jié)晶。獲得了0.15g(35％)所需產(chǎn)物，為晶體。MS200.1(M+1forC11H21NO2)；HRMS(計(jì)算值)200.1650，(實(shí)測(cè)值)200.1646(M+1forC11H21NO2)；mp160-161℃；IR(KBr，cm-1)2925(br)，1719，1457；元素分析(C11H21NO2HCl0.40H2O)(計(jì)算值)C54.38，H9.46，N5.77；(實(shí)測(cè)值)C54.27，H9.36，N5.65.1HNMR(CD3OD)δ0.83-0.97(m，5H)，1.20-1.28(m，1H)1.42-1.74(m，6H)2.38(s，2H)，2.73(s，3H)，3.23(s，2H).實(shí)施例66概述使用新解剖的大鼠視網(wǎng)膜來(lái)自體內(nèi)的模型，研究腦谷氨酸水平在神經(jīng)組織中保持在正常限度內(nèi)的機(jī)制。添補(bǔ)谷氨酸合成可能對(duì)于重新補(bǔ)足神經(jīng)傳遞后在神經(jīng)膠質(zhì)中氧化的谷氨酸很重要。鑒定作為丙酮酸羧化和支鏈氨基酸氨基轉(zhuǎn)移的通過該從頭途徑的速度控制點(diǎn)。為了測(cè)定谷氨酸合成與丙酮酸羧基酶活性之間的關(guān)系，測(cè)定作為介質(zhì)丙酮酸函數(shù)的由H14CO3合成14C-谷氨酸+14C-谷氨酰胺。在丙酮酸從0.2提高到5mM后，14C-氨基酸的合成增加了66±15％。培養(yǎng)20分鐘后，谷氨酰胺相對(duì)于H14CO3的比放射性表明在視網(wǎng)膜中有約30％的谷氨酰胺是源自碳酸氫鹽固定。為了測(cè)定谷氨酸合成對(duì)作為氮來(lái)源的可利用支鏈氨基酸(BCAA)的依賴性，測(cè)定了神經(jīng)元支鏈氨基轉(zhuǎn)移酶(BCATc)的抑制作用。加巴噴丁(GBP)(1mM)—一種選擇性神經(jīng)元BCATc抑制劑將從H14CO3合成14C-谷氨酸+14C-谷氨酰胺抑制了31％，同時(shí)沒有減慢H14CO3摻合到乳酸和檸檬酸循環(huán)中間體中。加入0.6mMBCAA逆轉(zhuǎn)了谷氨酸從頭合成的抑制。數(shù)據(jù)表明，丙酮酸羧基酶和支鏈氨基轉(zhuǎn)移酶分擔(dān)了視網(wǎng)膜中谷氨酸從頭合成的速率控制，并且谷氨酸從頭合成對(duì)于維持視網(wǎng)膜谷氨酸水平非常重要。方法實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)于所有實(shí)驗(yàn)，都使用SpragueDawley大鼠(200-400g)。將大鼠在12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)下飼養(yǎng)，并讓它們隨意攝取食物和水。用戊巴比妥(IP)將大鼠麻醉后，摘出眼球，并在冰冷的緩沖液中解剖視網(wǎng)膜。CO2固定將新分離的半側(cè)視網(wǎng)膜在含有下述組分的緩沖液A(pH7.4)中于37℃預(yù)培養(yǎng)3分鐘118mMNaCl，4.7mMKCl，2.5mMCaCl2，1.2mMKH2PO4，1.17mMMgSO4，20mMHEPES，5mM葡萄糖，0.05mMNH4Cl和25mMNaH14CO3。該緩沖液中還含有丙酮酸(0.2或5mM)。在20ml小瓶中，用95％O2、5％CO2平衡1ml緩沖液和氣相。通過加入10μCi/mlH14CO3來(lái)開始培養(yǎng)。然后立即將容器密閉起來(lái)。大多數(shù)培養(yǎng)持續(xù)20分鐘，在一些預(yù)實(shí)驗(yàn)中，培養(yǎng)時(shí)間為10到60分鐘不等。通過將半側(cè)視網(wǎng)膜從緩沖液中取出并置于2％高氯酸中來(lái)終止反應(yīng)。用高氯酸(終濃度為2％)將緩沖液?jiǎn)为?dú)酸化，并讓未反應(yīng)的14CO2從該酸化樣本中擴(kuò)散出來(lái)。通過測(cè)定等分試樣的培養(yǎng)基和組織樣本中的放射性來(lái)確定產(chǎn)物(非揮發(fā)性碳14代謝物)的總量。按照在下述文獻(xiàn)中描述的方法通過Dowex-1乙酸鹽色譜法分離出提取物中的代謝物Williamson，J.R.，和Corkey，B.(1969)“MethodsinEnzymology”，Vol.13，ed.Lowenstein，J.M.(AcademicPress)pp434-513，并通過閃爍計(jì)數(shù)定量測(cè)定。在大多數(shù)情況下，各代謝物C14數(shù)據(jù)以培養(yǎng)基+組織提取物的放射性之和表示。視網(wǎng)膜與培養(yǎng)基中14C-代謝物量的完全定量可見下文中的表I和II。在進(jìn)行評(píng)價(jià)丙酮酸對(duì)視網(wǎng)膜中H14CO3固定的影響期間收集未在結(jié)果和討論部分中顯示的數(shù)據(jù)。附圖2表明只有丙酮酸對(duì)谷氨酸+谷氨酰胺之和與丙酮酸+乳酸之和有影響。表I提供了被H14CO3標(biāo)記的所有代謝物及其區(qū)室化的值。同樣，在評(píng)價(jià)加巴噴丁的影響期間收集未在結(jié)果和討論部分中顯示的數(shù)據(jù)。因此，表II是在附圖4中顯示的數(shù)據(jù)的擴(kuò)充，并提供了被H14CO3標(biāo)記的所有代謝物及其區(qū)室化的值。表I表II在本實(shí)施例中采用色譜法分離谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、和乳酸。檸檬酸循環(huán)中間體保留在Dowex柱上，并且估計(jì)樣本中總計(jì)數(shù)與洗脫下來(lái)的計(jì)數(shù)之間的差異。關(guān)于該方法有效性的證據(jù)已在現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道過。在將樣本進(jìn)行色譜分離前，通過用過量NADH和乳酸脫氫酶處理樣本來(lái)將樣本中的14C-丙酮酸以化學(xué)計(jì)量方式轉(zhuǎn)化成乳酸。因此，所報(bào)告的單個(gè)乳酸峰含有在乳酸和丙酮酸中的所有碳14。為了測(cè)定視網(wǎng)膜樣本中谷氨酸和谷氨酰胺比活性，使用下述標(biāo)準(zhǔn)酶方法通過熒光分析測(cè)定谷氨酸的質(zhì)量Patel，M.S.(1989)inNeuromethodsCarbohydrateandEnergyMetabolism，VolII，eds.Boulton，A.A和BakerG.D.(TheHumanaPress，Inc.)pp309-340。通過色譜法與谷氨酸分離開之后，通過上述發(fā)光測(cè)定法測(cè)定谷氨酰胺的質(zhì)量。使用酶測(cè)定法，通過熒光分析測(cè)定ATP和磷酸肌酸。使用DC蛋白測(cè)定(Bio-Rad，Richmond，CA，USA)測(cè)定視網(wǎng)膜蛋白。每一半側(cè)視網(wǎng)膜含有約0.4mg蛋白。丙酮酸羧基酶測(cè)定測(cè)定新鮮的全腦和切下的視網(wǎng)膜樣本中的丙酮酸羧基酶活性。使用Patel，M.S.(1989)inNeuromethodsCarbohydrateandEnergyMetabolism，VolII，eds.Boulton，A.A和BakerG.D.(TheHumanaPress，Inc.)pp309-340中描述的方法，該方法包括測(cè)定在超聲處理過的組織中在最佳條件下的14CO2固定。蛋白質(zhì)印跡按照Patel，M.S.(1989)inNeuromethodsCarbohydrateandEnergyMetabolism，VolII，eds.Boulton，A.A和BakerG.D.(TheHumanaPress，Inc.)pp309-340中描述的方法，使用10％凝膠，進(jìn)行SDS-PAGE。為了進(jìn)行免疫印跡，將蛋白轉(zhuǎn)移到ImmobilonP膜上。用5％BSA將該膜阻斷，并與免疫親和純化的兔子抗大鼠BCATc肽抗體(1∶1000稀釋)或免疫親和純化的兔子抗人BCATm肽抗體(1∶1000稀釋)一起培養(yǎng)。依據(jù)制造商的使用說(shuō)明(Amersham，ArlingtonHeights，IL，USA)，使用ECL系統(tǒng)目測(cè)檢驗(yàn)免疫反應(yīng)性蛋白帶。計(jì)算和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)通過測(cè)定特定代謝物中dpm/mg并除以培養(yǎng)基HCO3的比活性而報(bào)告在正文和附圖中。因此對(duì)于所有給定代謝物，數(shù)據(jù)都是以H14CO3的nmol/mg蛋白報(bào)告的。結(jié)果是以平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差報(bào)告的。通過成對(duì)t-檢驗(yàn)和p＜0.05判斷統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。獨(dú)立測(cè)定次數(shù)(n)顯示在附圖和和表圖例中。結(jié)果視網(wǎng)膜和全腦中丙酮酸羧基酶水平類似Patel證實(shí)了丙酮酸羧基酶是成年嚙齒動(dòng)物腦中的主要CO2固定酶。為了判斷在視網(wǎng)膜中是否也是如此，在37℃比較新大腦皮質(zhì)與視網(wǎng)膜超聲物中的丙酮酸羧基酶活性。新大腦皮質(zhì)水平(2.9±0.1nmol固定的H14CO4/分鐘/mg)與超聲視網(wǎng)膜組織中的水平(3.4±0.4nmol固定的H14CO4/分鐘/mg)類似，這表明丙酮酸羧基酶在視網(wǎng)膜中的活性與在全腦中的活性一樣。14CO2固定和14C-谷氨酸出現(xiàn)的速率是視網(wǎng)膜中丙酮酸水平的函數(shù)在預(yù)實(shí)驗(yàn)中，如方法部分中所述，將視網(wǎng)膜與0.2mM丙酮酸培養(yǎng)10、20、40、和60分鐘。監(jiān)測(cè)總的14CO2以及ATP和磷酸肌酸水平。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，ATP和磷酸肌酸的水平保持恒定，這表明在整個(gè)期間氧合作用與pH控制是充分的。總的CO2固定(5.50±0.14nmol/mg蛋白)在20-40分鐘出現(xiàn)峰值，但是在10分鐘時(shí)已經(jīng)達(dá)到最大值的76％(4.2±0.1nmol/mg)。因?yàn)锳TP(20±0.2nmol/mg)和磷酸肌酸(16±1.1nmol/mg)水平很高，并且不隨時(shí)間改變，所以該峰值表明CO2固定速率是恒定的，但是非揮發(fā)性碳14產(chǎn)物連續(xù)分解成CO2+H2O，從而在20分鐘內(nèi)產(chǎn)生了接近穩(wěn)態(tài)的谷氨酸和谷氨酰胺比放射性水平。為了評(píng)價(jià)丙酮酸羧化對(duì)谷氨酸合成的控制，將視網(wǎng)膜與0.2或5mM丙酮酸在培養(yǎng)基中培養(yǎng)，并分析細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的代謝物。在0.2mM丙酮酸存在下，在20分鐘內(nèi)固定的總14CO2為5.27+0.45nmolH14CO3/mg，而在5mM丙酮酸存在下固定的總14CO2為9.50±0.74nmolH14CO3/mg。附圖2表明，將未標(biāo)記的丙酮酸從0.2提高至5mM，增加了14C-谷氨酸與14C-谷氨酰胺之和(從1.74±0.19增加到2.90±0.31nmol/mg，p＜0.005)。附圖2還表明，較高水平丙酮酸的培養(yǎng)增加了14C-乳酸+14C-丙酮酸的值。因此，在穩(wěn)定態(tài)，將丙酮酸濃度從0.2提高至5mM，使得摻入到谷氨酸和谷氨酰胺中的H14CO3增加了66％，而提高丙酮酸濃度使得摻入到丙酮酸和乳酸中的H14CO3增加了111％。循環(huán)到丙酮酸和乳酸中的碳14代表著經(jīng)由丙酮酸羧基酶、蘋果酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧酸激酶的神經(jīng)膠質(zhì)再循環(huán)，并且首次證實(shí)了在完整神經(jīng)組織中的活性檸檬酸循環(huán)脫羧。這些數(shù)據(jù)表明，增加經(jīng)由丙酮酸羧基酶的通量可引起視網(wǎng)膜谷氨酸從頭合成的增加。同時(shí)丙酮酸循環(huán)有幾分更大程度的增加?？偟墓劝滨０泛铣纱蟛糠质窃醋员狒然ㄟ^測(cè)定與含H14CO3的培養(yǎng)基一起培養(yǎng)的視網(wǎng)膜組織中的谷氨酰胺比放射性評(píng)價(jià)了丙酮酸羧化作為在神經(jīng)傳遞期間從視網(wǎng)膜神經(jīng)末梢釋放的谷氨酸的補(bǔ)充源的重要性。視網(wǎng)膜中有固定比例的谷氨酰胺合成源自由神經(jīng)元釋放并被Müller神經(jīng)膠質(zhì)攝取的未標(biāo)記的谷氨酸。余者來(lái)自從丙酮酸和14CO2添補(bǔ)合成的神經(jīng)膠質(zhì)α-酮基戊二酸。因此，相對(duì)于H14CO3比放射性的谷氨酰胺比放射性可提供源自添補(bǔ)合成的谷氨酰胺比例的最小值。丙酮酸羧基酶在神經(jīng)膠質(zhì)中的產(chǎn)物是[1，4-14C]-酮丁二酸。1位和4位都被標(biāo)記，這是因?yàn)槭紫葥饺氲酵《?-C位上的碳14通過酮丁二酸與對(duì)稱富馬酸的平衡而在1位與4位之間隨機(jī)分配。標(biāo)記的酮丁二酸與丙酮酸縮合以形成檸檬酸，然后檸檬酸異構(gòu)化成異檸檬酸。[1，4-14C]-異檸檬酸被氧化，并被異檸檬酸脫氫酶脫羧，形成[5-14C]α-酮戊二酸。因此，根據(jù)標(biāo)記在酮丁二酸中的隨機(jī)分配程度，添補(bǔ)合成的α-酮戊二酸大約具有一半的初始底物H14CO3的比放射性。對(duì)于從[5-14C]α-酮戊二酸合成的谷氨酰胺也是如此。測(cè)定在與0.2mM丙酮酸和H14CO3培養(yǎng)10、20、40和60分鐘的視網(wǎng)膜組織提取物中的谷氨酰胺比放射性。僅報(bào)告組織谷氨酰胺(不報(bào)告培養(yǎng)基)。在10-60分鐘，組織中的谷氨酰胺比放射性保持恒定。培養(yǎng)20分鐘后，組織中谷氨酰胺的質(zhì)量為4.50±0.44nmol/mg，其比放射性為1970±115dpm/nmol或0.158±0.009dpm/nmol碳酸氫鹽比活性。這表明約32％的谷氨酰胺是通過添補(bǔ)合成和丙酮酸羧基酶生成的。視網(wǎng)膜谷氨酸的比放射性(269±8dpm/nmol)低于谷氨酰胺的比放射性，并且在10-60分鐘時(shí)間內(nèi)也保持恒定。其僅為谷氨酰胺比活性的14％。這意味著在神經(jīng)元中，在添補(bǔ)合成方面，谷氨酸代謝轉(zhuǎn)換速度很快。然而，因?yàn)樯窠?jīng)元谷氨酸轉(zhuǎn)換不能補(bǔ)足在神經(jīng)傳遞期間損失的谷氨酸碳骨架，所以添補(bǔ)途徑在維持神經(jīng)元谷氨酸水平方面特別重要。本數(shù)據(jù)清楚地表明，添補(bǔ)途徑提供了大比例(約32％)的谷氨酸補(bǔ)充所需的谷氨酰胺。視網(wǎng)膜谷氨酸和谷氨酰胺的合成部分取決于支鏈氨基酸的氨基轉(zhuǎn)移作用最近在星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物中進(jìn)行的谷氨酸合成研究表明，α-酮戊二酸轉(zhuǎn)化成谷氨酸可能是谷氨酸添補(bǔ)合成中的速度控制步驟。有幾組研究已表明，谷氨酸的α-氨基不能作為氨被提供，因此必須通過α-酮戊二酸與另一種氨基酸的氨基轉(zhuǎn)移作用被提供Kanamori，K.，Ross，B.D.，和Kondrat，R.W.(1998)J.Neurochem.70，1304-1315，Laemmli，U.K.(1970)Nature227，680-885，包括我們自己的Haberg，A.，Qu，H.，Bakken，I.J.，Sande，L.M.，White，L.R.，Haraldseth，O.，Unsgard，G.，Assley，J.，Sonnewald，U.(1998)Dev.Neurosci.20.389-398。支鏈氨基酸可能是氮供體，因?yàn)樗鼈兛梢杂行У卦竭^血腦和血視網(wǎng)膜屏障。Hutson與同事提出，涉及支鏈氨基酸與兩種BCAT同工酶—一種在神經(jīng)元胞質(zhì)溶膠中(BCATc)，另一種在神經(jīng)膠質(zhì)線粒體中(BCATm)—的神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)之間的氮穿梭也可以提供所需的氮Huston，S.M.，Berkich，D.，Down，P.，Xu，B.，Aschner，M.，和LaNoue，K.F.(1998)J.Neurochem.71，863-874。依據(jù)該假定的穿梭，神經(jīng)元BCATc通過提供在神經(jīng)元中再生的BCAA來(lái)輔助神經(jīng)膠質(zhì)BCAEm將α-酮戊二酸轉(zhuǎn)化成谷氨酸(參見附圖1)。作為研究BCAT同工酶在視網(wǎng)膜中谷氨酸從頭合成中的作用的第一個(gè)步驟，使用BCATm和BCATc特異性抗體進(jìn)行免疫印跡分析以測(cè)定BCAT同工酶是否在大鼠視網(wǎng)膜中表達(dá)。如附圖3所示，BCATc和BCATm都在視網(wǎng)膜中表達(dá)，并且表達(dá)水平與在全腦勻漿中檢測(cè)到的水平相差不大。因此，新解剖的大鼠視網(wǎng)膜是可用于檢測(cè)神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)之間氮穿梭概念的合適的完整神經(jīng)系統(tǒng)。亮氨酸類似物加巴噴丁(GBP)是能抑制BCATc但不抑制BCATm的神經(jīng)活性藥物Su，T.-Z.，Lunney，E.，Campbell，G.，Oxender，D.L.(1995)J.Neurochem.64，2125-2131。經(jīng)證實(shí)GBP能抑制新解剖的大鼠視網(wǎng)膜中的亮氨酸合成(數(shù)據(jù)未提供)。然后在來(lái)自體內(nèi)的大鼠視網(wǎng)膜中測(cè)定了GBP對(duì)從H14CO3合成14C-谷氨酸+14C-谷氨酰胺的影響。如附圖4所示，1mMGBP將14C-谷氨酸+14C-谷氨酰胺的形成減少至對(duì)照值的71％(2.26±0.05對(duì)3.18±0.12nmol/mg，p＜0.001)。分別加入200μM亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸將該抑制作用逆轉(zhuǎn)至對(duì)照值的89％(2.84±1.15nmol/mg，p＜0.01對(duì)僅GBP)。GBP對(duì)ATP或磷酸肌酸沒有任何影響，這意味著GBP不損害視網(wǎng)膜生物能過程。由于存在1mMGBP，摻入到乳酸和檸檬酸循環(huán)中間體中的碳14的少量增加是不顯著的(從1.93±0.06增加到2.12±0.13)。摻入到所有代謝物中的標(biāo)記物的量如表II所示。還進(jìn)行了其它實(shí)驗(yàn)以研究GBP的劑量/反應(yīng)特性。將新解剖的視網(wǎng)膜在含有0、0.2、1、或5mMGBP的緩沖液A中培養(yǎng)20分鐘。如附圖5所示，將GBP濃度增加1mM不能顯著提高對(duì)從H14CO3合成14C-谷氨酸+14C-谷氨酰胺的抑制的程度。GBP對(duì)檸檬酸循環(huán)中間體、乳酸和丙酮酸的形成沒有任何影響(附圖5)。這支持了下述觀點(diǎn)即GBP抑制谷氨酸合成的位點(diǎn)是BCAT介導(dǎo)的α-酮戊二酸向谷氨酸的轉(zhuǎn)化。討論所述研究評(píng)價(jià)了維持CNS谷氨酸水平的機(jī)制。以前的研究表明，谷氨酰胺合酶是視網(wǎng)膜和海馬維持神經(jīng)元谷氨酸水平所必需的Su.T.-Z.，Lunney，E.，Campbell，G.，Oxender，D.L.(1995)J.Neurochem.64，2125-2131。免疫細(xì)胞化學(xué)測(cè)定表明，90％或更多的視網(wǎng)膜和全腦谷氨酸在神經(jīng)元中，并且將谷氨酰胺合酶抑制90分鐘能將神經(jīng)元谷氨酸貯存消耗至可忽略不計(jì)的水平Ottersen，O.P.，Zhang，N.，和Walberg，F(xiàn).(1992)Neurosci.46，519-534。這證實(shí)了谷氨酰胺合酶是維持神經(jīng)元谷氨酸所必需的。雖然谷氨酸可在神經(jīng)元中由α-酮戊二酸合成，但是缺乏丙酮酸羧基酶或另一種添補(bǔ)酶會(huì)阻礙α-酮基戊二酸的補(bǔ)充，并因此妨礙了除經(jīng)由谷氨酰胺酶合成谷氨酰胺的神經(jīng)元內(nèi)網(wǎng)谷氨酸合成。在該實(shí)施例中，通過將切下來(lái)的視網(wǎng)膜與H14CO3一起培養(yǎng)，并測(cè)定14C-谷氨酰胺和14C-谷氨酸的出現(xiàn)和比放射性研究了谷氨酰胺合成的來(lái)源和控制。與存在0.2mM丙酮酸相比，在5mM丙酮酸存在下合成更多的14C-谷氨酰胺。這意味著丙酮酸羧基酶活性影響谷氨酰胺合成的速率。然而，觀察到的下述事實(shí)證實(shí)了該控制缺乏靈敏性當(dāng)丙酮酸濃度從0.2mM增加至5mM時(shí)，丙酮酸羧基酶流量的增加程度(80.3％)沒有直接轉(zhuǎn)化成14C-谷氨酸+14C-谷氨酰胺的等量增加(69.0％)。該控制的柔曲性是由檸檬酸循環(huán)脫羧和丙酮酸再循環(huán)決定的。在視網(wǎng)膜組織中的總H14CO3固定的丙酮酸依賴性與在分離的星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物中觀察到的結(jié)果相似Gamberino，W.C.，Berkich，D.A.，Lynch，C.J.，Xu，B.，和LaNoue，K.F.(1997)J.Neurochem.69，2312-2325。然而，在不能再生出用于將α-酮戊二酸進(jìn)行氨基轉(zhuǎn)移作用的內(nèi)源性BCAA的星形膠質(zhì)細(xì)胞中，丙酮酸引起的CO2固定增加沒有轉(zhuǎn)化成14C-谷氨酸與14C-谷氨酰胺水平的增加。相反，碳14僅積聚在檸檬酸循環(huán)中間體和“再循環(huán)的”丙酮酸中。在本文報(bào)告的視網(wǎng)膜研究中，谷氨酰胺在穩(wěn)定態(tài)的比放射性是碳酸氫鹽比放射性的0.158。因?yàn)榇蠹s一半摻入到草乙酸中的14C保留在α-酮戊二酸中，該結(jié)果表明大約32％谷氨酰胺來(lái)自14HCO3。這是首次直接評(píng)價(jià)在神經(jīng)元組織中添補(bǔ)對(duì)谷氨酰胺合成的貢獻(xiàn)?，F(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)對(duì)此進(jìn)行了間接評(píng)價(jià)，并包括在將13C葡萄糖(3-5，11-13)灌注到完整腦中后，通過NMR光譜分析示蹤同位素(isotopomer)。使用這些NMR方法研究丙酮酸羧化對(duì)谷氨酰胺合成的貢獻(xiàn)所獲得的結(jié)果比本實(shí)施例所獲得的結(jié)果要低，并且為不到1％(3)-5-10％(4，5)-20-25％Shank，R.P.，Bennet，G.S.，F(xiàn)reytag，S.O.，和Campbell，G.L.(1985)BrainRes.329，364-367，Griffen，J.L.，Rae，C.，Radda，G.K.，和Matthews，P.M.(1999)Biochim.Biophys.Acta1450，297-307，主要取決于所用數(shù)學(xué)模型的初始假定值。本實(shí)施例的結(jié)果表明，對(duì)于視網(wǎng)膜功能和可能對(duì)于全腦功能，神經(jīng)膠質(zhì)丙酮酸羧化與檸檬酸循環(huán)中間體向谷氨酸和谷氨酰胺的轉(zhuǎn)化可能非常重要。觀察到GBP緩慢地將檸檬酸循環(huán)中間體轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺和谷氨酸，這強(qiáng)烈地表明神經(jīng)元通過BCATc合成BCAA是達(dá)到α-酮戊二酸胺化成谷氨酸的最佳速率所必需的。其參與該過程的合理方案如附圖1所示。結(jié)果證實(shí)了GBP抑制了由H14CO3合成14C-谷氨酸和14C-谷氨酰胺，該結(jié)果與所述穿梭機(jī)制相一致。該假定還給GBP的抗癲癇作用提供了可能解釋Taylor，C.P.，Gee，N.S.，Su.T.Z.，Kocsis，J.D.，Welty，D.F.，Brown，J.P.，Dooley，D.J.，Boden，P.，Singh，L.，(1998)EpilepsyRes.29，233-249。實(shí)際上，降低谷氨酸合成是GBP和抗癲癇碳酸酐酶抑制劑的共同作用Hazen，S.A.，Waheed，A.，Sly，W.S.，LaNoue，K.F.，Lynch，C，J.(1997)Dev.Neurosci.19，162-171。而且，MapleSyrupUrineDisease-支鏈酮基酸脫氫酶基因突變引起的遺傳疾病如果不治療的話就會(huì)在患者中引起高血清BCAA和隨后的神經(jīng)功能異常Chuang，D.I.和Shih，V.E.(1995)inTheMetabolicBasisofInheritedDisease，eds.Schriver，C.R.，Beaudet，A.L.，Sly，S.，和Vaile，D.(McGraw-Hill)pp.1239-1277，該神經(jīng)異?？赡芘c谷氨酸合成的異常調(diào)控有關(guān)。最后，在谷氨酸合成期間涉及氮穿梭的機(jī)制必須按照GBP在神經(jīng)病疼痛和神經(jīng)變性治療中的效力作進(jìn)一步研究Ottersen，O.P.，Zhang，N.，和Walberg，F(xiàn).(1992)Neurosci.46，519-534；Chuang.D.I.和Shih，V.E.(1995)inTheMetabolicBasisofInheritedDisease，eds.Schriver，C.R.，Beaudet，A.L.，Sly，S.，和Vaile，D.(McGraw-Hill)pp.1239-1277，Rothsetin，J.D.和Kuncl，R.W.(1995)J.Neurochem.65，643-651。實(shí)施例67酶制備將冷凍的大鼠腦在冰上融解，并切成細(xì)片。向每片腦中加入5ml等滲緩沖液[含有亮抑蛋白酶肽、胃蛋白酶抑制劑和PMSF的225mM甘露醇，75mM蔗糖，5mMMOPS(pH7.1)，1mMEDTA，1mMEGTA，1mMDTT]。將樣本在Potters均化器(B.BranBiotechIhternational)中以500rpm均化10次沖程，然后以800rpm均化10次沖程。將該均化物在具有JA-20轉(zhuǎn)軸的BeckmanJ2-M1離心機(jī)中以19000rpm離心1小時(shí)。用透析緩沖液(225mM甘露醇，75mM蔗糖，5mMMOPS(pH7.1)，1mMEDTA，1mMEGTA，和1mMDTT)將上清液透析24小時(shí)，期間至少換3次透析液。將所得酶在-80℃貯存以進(jìn)一步測(cè)定。測(cè)定BCAT將該反應(yīng)在1.5mLEppendorf管中，以含有50mMTris-HCl(pH8.3)，25μM[14C]L-亮氨酸，10mM2-氧代戊二酸，15μM磷酸吡哆醛，1mMDTT和酶的100μl體積進(jìn)行。將該反應(yīng)混合物溶液稀釋10倍。在室溫(22℃)培養(yǎng)10分鐘后，通過加入100μl15mM對(duì)硝基苯基肼在2MHCl中的溶液來(lái)終止反應(yīng)。幾分鐘后，加入1mL以甲苯為基質(zhì)的閃爍液體(在1升甲苯中的4.5gPPO和0.5g二MSB)，塞上該管，并用Vortex混合器充分混合。然后將管以13500rpm離心10分鐘(Eppendorf離心器5415C)。從每個(gè)管中取出600μl有機(jī)層置于閃爍瓶中，然后加入10mL用于計(jì)數(shù)的閃爍雞尾酒。權(quán)利要求1.式I、II和/或III化合物、或其可藥用鹽、酯、前藥、或酰胺在制備用于治療糖尿病性視網(wǎng)膜病的藥物中的用途其中R9是H；烷基；環(huán)烷基；含有鹵素、胺、烷氧基、環(huán)烷基、或羥基的取代烷基；烯丙基；炔基；鏈烷?；?；烷氧基烷酰基；磺?；槐交?；芐基；或芳基烷基；m和n獨(dú)立地為1-3的整數(shù)；R1-R8和R10-R14獨(dú)立地為H、烷基、或取代烷基；且X＝NR14、O或S，其中有一種以上立體異構(gòu)體，每一手性中心可獨(dú)立地呈R或S。2.權(quán)利要求1的用途，其中m和n是1；X是NR14；R9是H；R4是甲基；R4和R5是甲基；R8是甲基；R10是甲基；R7和R8是甲基；R4和R8是甲基；R1-R8和R10-R13是H；R9是烷基；R9是芐基；R14是烷基；R9是芳基烷基；R9是環(huán)烷基；R1-R8是H；R1-R8和R10-R11是H；R1-R2和R7-R8是H；或R2是甲基。3.權(quán)利要求1的用途，其中R3是烷基，R1-R2和R4-R11以及R14是氫，m和n是1，且X是NR14；R3和R11是烷基，R1-R2和R4-R10以及R14是氫，m和n是1，且X是NR14；R3和R11是烷基，R1-R2和R4-R10以及R14是氫，m和n是1，R9是烷基；且X是NR14；和R1-R11和R14是氫，m和n是1，且X是O。4.權(quán)利要求6的用途，其中所述化合物選自(1-烯丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；(1-丙-2-炔基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；{1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；{1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-烯丙基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；反式-((1R，3R)-1-烯丙基氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-{1-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-1-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]-3-甲基環(huán)己基}乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-乙基氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-丁基氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-羥基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸；1α，3β，5β-{1-[(羥基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二乙基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；反式-(1R，3R)(1-氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-2-甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-3，3-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(±)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸，鹽酸鹽；(順式/反式)-(3R)-(1-氨基甲基-3-甲基環(huán)戊基)乙酸，鹽酸鹽；(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸，鹽酸鹽；(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-芐基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-二甲基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-丁基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{1-[(芐基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[1-(乙?；被谆?-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸；1α，3β，5β-(1-(異丁基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[3，5-二甲基-1-(苯乙基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環(huán)丁基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-(異丙基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；1-氨基甲基-1-環(huán)己烷乙酸；1-氨基甲基-1-環(huán)戊烷乙酸；1-(羥基甲基)環(huán)己烷乙酸，鈉鹽；{1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-乙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丁基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丙基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-環(huán)己基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(芐基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[環(huán)戊基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環(huán)己基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸；[1-(乙?；被谆?環(huán)己基]乙酸；((3R，5S)-1-環(huán)丁基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-3，5-二甲基-1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環(huán)戊基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環(huán)己基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-環(huán)己基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羧基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；順式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-二甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-丁基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(芐基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(苯乙基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；{1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鈉鹽；((3R，5S)-1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-乙基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-丙基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；[(1R，3R)-1-(芐基氨基甲基)-3-甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；{(1R，3R)-1-[(芐基甲基氨基)甲基]-3-甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；或((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽。5.式I、II和/或III化合物、或其可藥用鹽、酯、前藥、或酰胺在制備用于抑制患者中支鏈氨基酸依賴性氨基轉(zhuǎn)移酶的藥物中的用途其中R9是H；烷基；環(huán)烷基；含有鹵素、胺、烷氧基、環(huán)烷基、或羥基的取代烷基；烯丙基；炔基；鏈烷?；煌檠趸轷；?；磺?；?；苯基；芐基；或芳基烷基；m和n獨(dú)立地為1-3的整數(shù)；R1-R8和R10-R14獨(dú)立地為H、烷基、或取代烷基；且X＝NR14、O或S，其中有一種以上立體異構(gòu)體，每一手性中心可獨(dú)立地呈R或S。6.權(quán)利要求5的用途，其中m和n是1；X是NR14；R9是H；H4是甲基；R4和R5是甲基；R8是甲基；R10是甲基；R7和R8是甲基；R4和R8是甲基；R1-R8和R10-R13是H；R9是烷基；R9是芐基；R14是烷基；R9是芳基烷基；R9是環(huán)烷基；R1-R8是H；R1-R8和R10-R11是H；R1-R2和R7-R8是H；或R2是甲基。7.權(quán)利要求5的用途，其中R3是烷基，R1-R2和R4-R11以及R14是氫，m和n是1，且X是NR14；R3和R11是烷基，R1-R2和R4-R10以及R14是氫，m和n是1，且X是NR14；R3和R11是烷基，R1-R2和R4-R10以及R14是氫，m和n是1，R9是烷基；且X是NR14；和R1-R11和R14是氫，m和n是1，且X是O。8.權(quán)利要求5的用途，其中所述化合物選自(1-烯丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；(1-丙-2-炔基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；{1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；{1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-烯丙基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；反式-((1R，3R)-1-烯丙基氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-{1-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-1-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]-3-甲基環(huán)己基}乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-乙基氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-丁基氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-羥基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸；1α，3β，5β-{1-[(羥基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二乙基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；反式-(1R，3R)(1-氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-2-甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-3，3-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(±)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸，鹽酸鹽；(順式/反式)-(3R)-(1-氨基甲基-3-甲基環(huán)戊基)乙酸，鹽酸鹽；(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸，鹽酸鹽；(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-芐基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-二甲基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-丁基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{1-[(芐基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[1-(乙?；被谆?-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸；1α，3β，5β-(1-(異丁基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[3，5-二甲基-1-(苯乙基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環(huán)丁基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-(異丙基氨基甲基)-3，5-二甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；1-氨基甲基-1-環(huán)己烷乙酸；1-氨基甲基-1-環(huán)戊烷乙酸；1-(羥基甲基)環(huán)己烷乙酸，鈉鹽；{1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-乙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丁基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丙基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-環(huán)己基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(芐基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[環(huán)戊基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環(huán)己基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸；[1-(乙?；被谆?環(huán)己基]乙酸；((3R，5S)-1-環(huán)丁基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-3，5-二甲基-1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環(huán)戊基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環(huán)己基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-環(huán)己基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；反式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；順式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-二甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-丁基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(芐基甲基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(苯乙基氨基甲基)環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；{1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鈉鹽；((3R，5S)-1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-乙基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-丙基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽；[(1R，3R)-1-(芐基氨基甲基)-3-甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；{(1R，3R)-1-[(芐基甲基氨基)甲基]-3-甲基環(huán)己基]乙酸，鹽酸鹽；或((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環(huán)己基)乙酸，鹽酸鹽。全文摘要本發(fā)明涉及預(yù)防和治療糖尿病性視網(wǎng)膜病的方法。該方法包括給動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物、特別是人以足以治療視網(wǎng)膜的量施用式I、II和/或III所示支鏈氨基酸依賴性氨基轉(zhuǎn)移酶(BCAT)途徑抑制劑。本發(fā)明還涉及幾種新的式(IV)BCAT途徑抑制劑。在式(I－IV)中，n、m、X和R文檔編號(hào)C07C229/34GK1626069SQ20041006411公開日2005年6月15日申請(qǐng)日期2000年11月8日優(yōu)先權(quán)日1999年12月8日發(fā)明者J·S·布賴恩斯,L-Y·胡,S·M·赫特森,K·F·蘭歐,E·列斯,M·F·拉弗蒂,T·R·賴德,T－Z·蘇,D·F·威爾蒂,D·J·伍斯特羅申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司,賓西法尼亞州研究基金會(huì),威克福雷大學(xué)