專利名稱：肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的制備方法。
背景技術：
肼基乙酸乙酯鹽酸鹽是一種重要的有機合成中間體，特別可以作為合成藥物的中間體，有著十分廣泛的應用。
英國專利GB-952400公開了一種肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，利用氯乙酸、氫氧化鈉的水溶液與99％的水合肼混合反應過夜，用濃鹽酸酸化，加入溶有干燥氯化氫氣體的無水乙醇溶液，回流酯化，得到肼基乙酸乙酯鹽酸鹽，收率25％。此方法由于氯離子的離去性不強，水合肼和氯乙酸在堿性條件下取代時間需要很長，反應中使用過量的氫氧化鈉，氯乙酸分子的α-氯原子容易被取代，造成原料氯乙酸水解，導致肼基乙酸鈉的收率偏低；采用99％的水合肼，價格昂貴，成本過高，存在安全隱患，工業化前景不理想。
Helv.Chim.Acta(53；1970；1030-1043)報道肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的制備方法是，以甘氨酸為原料，在酸性條件下酯化，得到甘氨酸乙酯鹽酸鹽，進行重氮化，得到重氮乙酸乙酯，用鈉汞-齊還原得到肼基乙酸鹽，然后酸化、酯化，得到肼基乙酸乙酯鹽酸鹽。這種制備方法原料來源廣泛，但使用鈉汞-齊還原，對環境污染嚴重，不適于工業化生產。
發明內容
本發明的目的是提供一種肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，以克服現有技術中反應時間過長，收率偏低，成本過高，存在安全隱患，易對環境造成污染的不足。
本發明的技術構思是這樣的以氯乙酸為原料，在催化劑的存在下與氫氧化鈉進行反應，得到氯乙酸鈉，然后再在氫氧化鈉的作用下與水合肼反應，得到的中間體進行酸化，酯化，即獲得本發明的目標產物。
本發明的方法包括如下步驟將氯乙酸、催化劑加入水中，在0-10℃的條件下，控制PH值為9-10，與氫氧化鈉進行反應，得到氯乙酸鈉溶液，加入水合肼、氫氧化鈉，15-25℃反應5-7小時，得到的中間體進行酸化，酯化，即獲得本發明的目標產物。
按照本發明，反應物與催化劑的質量比為100∶1.0-2.0。
反應物與氫氧化鈉的摩爾比為1.0∶1.0-1.1。
氯乙酸鈉∶水合肼∶氫氧化鈉的摩爾比為1.0∶1.0-1.1∶1.0-1.1。
本發明得到的中間體進行酸化，酯化，采用英國專利GB-952400相近的方法得到目標產物肼基乙酸乙酯鹽酸鹽，產率50％以上，純度大于98％(HPLC)，熔點148-149℃。元素分析結果如下
本發明所使用的催化劑由主催化劑和助催化劑組成，所說的主催化劑是碘化鉀，助催化劑是二甲氨基吡啶。
本發明所使用的水合肼的含量是40-80wt％，本發明所使用的氫氧化鈉含量為15-35wt％。
有益效果用本發明的方法合成肼基乙酸乙酯鹽酸鹽與現有技術相比較，具有以下優點(1)反應體系中分兩次加入氫氧化鈉，減弱了體系的堿性環境，有效地防止氯乙酸分子中的α-氯原子被OH-取代，抑制了氯乙酸的水解，提高了收率；(2)在反應體系中加入催化劑，加快了肼基對氯乙酸中氯原子取代的速度，縮短了反應時間；(3)采用40％-80％的水合肼替代99％的水合肼，提高了操作的安全性。
(4)總收率由文獻報道的25％提高到50％以上。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發明作進一步說明，但實施例并不限制本發明的保護范圍。
實施例1在帶有攪拌、溫度計、滴液裝置的反應器中加入氯乙酸94.6g(1mol)，水50ml中，加入碘化鉀1g和4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.5g組成的催化劑，攪拌下冷卻，維持反應溫度0-10℃，PH值9-10，滴入25wt％氫氧化鈉溶液160g(1mol)，得到氯乙酸鈉溶液；在氯乙酸鈉溶液中，攪拌下，緩慢加入80wt％水合肼溶液62.5g(1mol)，維持反應溫度15-25℃，滴入15wt％氫氧化鈉溶液的67g(1mol)，反應5小時；反應得到的中間體，蒸餾除水，加入180ml濃鹽酸酸化，攪拌后蒸餾除水，然后加入150ml苯，攪拌后蒸餾除水，加入100ml無水乙醇，攪拌后蒸餾除水，在殘余物中加入溶有30g氯化氫氣體的400g無水乙醇溶液，攪拌回流反應2小時進行酯化，冷卻到40℃以下，過濾，50ml無水乙醇洗滌，合并濾液，濾液蒸除乙醇，加入100ml苯，保持0℃放置過夜，析出的固體用乙醇重結晶，得到80g肼基乙酸乙酯鹽酸鹽白色片狀晶體，產率51.7％，分析結果純度98.3％(HPLC)，熔點148-149℃，元素分析結果
實施例2在帶有攪拌、溫度計、滴液裝置的反應器中加入氯乙酸94.6g(1mol)，水50ml中，加入碘化鉀1g和二甲氨基吡啶(DMAP)0.5g組成的催化劑，攪拌下冷卻，維持反應溫度0-10℃，PH值9-10，滴入35wt％氫氧化鈉溶液115g(1mol)，得到氯乙酸鈉溶液；在氯乙酸鈉溶液中，攪拌下，緩慢加入40wt％水合肼溶液125g(1mol)，維持反應溫度15-25℃，滴入15wt％氫氧化鈉溶液的67g(1mol)，反應6小時；反應得到的中間體，蒸餾除水，加入180ml濃鹽酸酸化，同實施例1的方法進行處理，酯化，乙醇重結晶，得到78g肼基乙酸乙酯鹽酸鹽白色片狀晶體，產率50.5％，分析結果熔點148-149℃，純度98.4％(HPLC)。
權利要求
1.一種肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟將氯乙酸、催化劑加入水中，在0-10℃的條件下，控制PH值為9-10，與氫氧化鈉進行反應，得到氯乙酸鈉溶液，加入水合肼、氫氧化鈉18-25℃反應5-7小時，得到的中間體進行酸化，酯化，即得肼基乙酸乙酯鹽酸鹽。
2.根據權利要求1所述的肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所說的催化劑由主催化劑碘化鉀和助催化劑三甲氨基吡啶組成。
3.根據權利要求1或2任一項所述的肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，反應物與催化劑的質量比為100∶1.0-2.0。
4.根據權利要求1所述的肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，反應物與氫氧化鈉的摩爾比為1.0∶1.0-1.1。
5.根據權利要求1所述的肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，氯乙酸鈉∶水合肼∶氫氧化鈉的摩爾比為1.0∶1.0-1.1∶1.0-1.1。
6.根據權利要求1所述的肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，水合肼含量為40-80wt％。
7.根據權利要求1所述的肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，氫氧化鈉含量為15-30wt％。
全文摘要
本發明公開了一種肼基乙酸乙酯鹽酸鹽的制備方法。本發明以氯乙酸為原料，在催化劑的存在下與氫氧化鈉進行反應，得到氯乙酸鈉，然后在氫氧化鈉的作用下與水合肼反應，得到的中間體酸化，酯化，獲得本發明的目標產物肼基乙酸乙酯鹽酸鹽。本發明的方法反應過程時間縮短，收率提高，操作安全簡便，所得產品純度好，有利于工業化生產的要求。
文檔編號C07C241/02GK1721394SQ200410052890
公開日2006年1月18日 申請日期2004年7月15日 優先權日2004年7月15日
發明者廖本仁, 袁振文 申請人:上海化學試劑研究所