專利名稱：一種氮雜環丁酮的立體選擇性合成工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及式(I)所示的3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環丁酮的立體選擇性合成工藝及其合成中間體。發明制備的式(I)化合物可在碳青霉烯和青霉烯類藥物的合成中用作中間體。
背景技術氮雜環丁酮類化合物3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環丁酮I是新型高效抗菌藥物碳青霉烯和青霉烯類藥物合成的關鍵中間體，如用于合成碳青霉烯類抗生素亞胺培南和美洛培南[J.Org.Chem.，57(15)4243-4249，1992；Tetrahedron，47(16-17)，2801-2820，1991]。
該化合物結構中有3個手性中心，因此存在8種立體異構體，有較大的合成難度。關于I的合成工藝雖已有文獻報道，但是大都合成路線長，收率較低，操作煩瑣，成本較高，難以實現工業化生產。如Yoshimitsu Nagao(J.Org.Chem.，1992，57(15)4232-4237)報道的以3-芐氧基丙酸與手性試劑(R)-噻唑烷硫酮縮合，經過九步反應得到目標化合物，收率34％，且手性助劑的價格昂貴；Martel A.(Can.J.Chem.，1987，65，2179-2181)報道的方法，以6-氨基青霉烷酸為原料，七步反應得到目標化合物，收率36％，但最后一步立體選擇性較低，只有7∶3，而且合成路線中使用了較少用的試劑Zn-Ag合劑，制備和后處理麻煩。
發明內容
本發明的目的在于提供一種制備式I化合物的新方法。
式I化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環丁酮的制備方法， 它包括使式IV的(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮溶于可與水混溶的有機溶劑中，分批加入硝酸鈰銨的飽和水溶液，經氧化、脫保護基得到化合物I。
其中所述式IV化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮可以是如下制備的 將式III的(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮溶于惰性溶劑中，加入氧化劑進行氧化和Bayer-Village重排反應，得到化合物IV。
其中上述式III化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮可以是如下制備的
將式II的(3R，4R)-3-[(1R)-羥乙基]-4-乙酰基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮與叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑催化下在偶極非質子溶劑中進行反應，得到化合物III。
優選的，本發明采用如下合成路線 由化合物II→III→IV→I制備化合物I，起始原料化合物II在市場上已有商品供應。其中化合物II可采用L-蘇氨酸為原料，經四步反應合成而得。本發明工藝中所用到的中間體化合物III和IV是新的。
具體講，本發明的技術方案如下，(1)式III化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮的制備本步反應的化學反應式如下
式II化合物(3R，4R)-3-[(1R)-羥乙基]-4-乙酰基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮、叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑催化下進行反應。反應在偶極非質子溶劑中進行，優選的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜，更優選的是N，N-二甲基甲酰胺；反應時間10-30小時，優選15-20小時；反應溫度為0-50℃，優選20-30℃；所得產品已有足夠的純度，可不經進一步純化，直接投入下一步反應。
(2)式IV化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮的制備本步的化學反應式如下 將式III化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮溶于惰性溶劑中進行氧化、重排反應(Bayer-Village反應)。所用的氧化劑可以是有機氧化劑、無機氧化劑。優選的有機氧化劑包括過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸、過氧化苯甲酸酐；優選的無機氧化劑包括過氧化氫、過硫酸銨；最優選的是間氯過氧苯甲酸。氧化劑最好分次加入。反應優選在二氯甲烷、氯仿等惰性溶劑中進行，最優選的是毒性較低、易于回收的二氯甲烷。反應時間1-20小時，優選8-12小時；反應溫度為0-50℃，優選20-30℃。
用過酸如間氯過氧苯甲酸等合成化合物IV時，發生了Baeyer-village反應。過酸的氧原子進攻化合物III 4位乙酰基的羰基碳原子時，由于3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]的空間位阻，過酸主要從如圖所示的箭頭1的方向進攻，得到S構型的過渡態V；同樣由于3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]的空間位阻，過酸的氧原子位于平面的上方能量較低，按照如圖所示的方式重排得到了(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮IV。
(3)(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環丁酮I的制備本步的化學反應式如下
式IV化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮溶于可與水混溶的有機溶劑如乙腈或四氫呋喃中，分批加入硝酸鈰銨的飽和水溶液，經氧化、脫保護基得到化合物I。反應可在-40～0℃下進行，優選-10～-5℃。反應時間為0.5～5小時，優選1～2小時。
本發明的方法合成步驟少，立體選擇性和收率較高，成本低，可用于工業化大生產合成。
化合物III制成后不經純化，直接投入下一步反應。
本發明制備的3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環丁酮可在碳青霉烯和青霉烯類藥物的合成中用作中間體。
具體實施例方式
下述實施例只是為了進一步說明本發明，但是這并不意味著對本發明的任何限制。
實施例1(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮III的制備1000ml圓底瓶中加入110g(0.42mol)(3R，4R)-3-[(1R)-羥乙基]-4-乙酰基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮II、500mlN，N-二甲基甲酰胺、76.1g(0.50mol)叔丁基二甲基氯硅烷和38.3g(1.01mol)咪唑，室溫下攪拌15小時。反應液用環己烷和0.8M的鹽酸溶液萃取，有機相依次用飽和NaHCO3和飽和食鹽水洗滌，然后用無水MgSO4干燥，減壓蒸干得白色臘狀固體152g，收率96.2％，m.p.81-83℃。本品可不經進一步純化，直接投入下一步反應。
實施例2(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮IV的制備
1000ml圓底瓶中加入20g(0.053mol)(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮III和400ml二氯甲烷，室溫下，6小時內避光分五次加入64g(0.37mol)間氯過氧苯甲酸，加完后室溫攪拌5小時。冰浴下用10％的NaHSO3溶液終止反應，溶液用乙醚萃取，有機相依次用10％的NaHSO3溶液、飽和NaHCO3溶液和飽和食鹽水洗滌，然后用無水Na2SO4干燥，減壓蒸干溶劑，粗品用乙酸乙酯重結晶，得到淡黃色固體16.7g，收率80％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)-0.01(s，3H)，0.05(s，3H)，0.73(s，9H)，1.31(d，J＝6.9，3H)，2.11(s，3H)，3.19(m，1H)，3.77(s，3H)，4.29(m，1H)，6.62(s，1H)，6.85，(d，J＝12，2H)，7.32(d，J＝12，2H)。
實施例3(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環丁酮I的制備500ml三口瓶中加入4.5g(0.012mol)(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮IV和200ml乙腈，-10℃下分三次加入23.8g(0.044mol)硝酸鈰銨的35ml水溶液，在-10℃攪拌50分鐘。反應液用乙醚、飽和NaHCO3溶液和10％的NaHSO3溶液萃取，有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸干溶劑，粗品用乙酸乙酯重結晶，得到白色固體化合物I2.54g，收率80％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.05(s，3H)，0.06(s，3H)，0.86(s，9H)，1.24(d，J＝5.7，3H)，2.10(s，3H)，3.18(d，J＝1.8，1H)，4.21(m，1H)，5.83(s，4位的C-H，1H)，6.51(brs，1H)。
MS(EI)m/z230(M+.)，188(72)，144(91)，75(100).
權利要求
1.式I化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環丁酮的制備方法， 它包括使式IV的(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮溶于可與水混溶的有機溶劑中，分批加入硝酸鈰銨的飽和水溶液，經氧化、脫保護基得到化合物I。
2.根據權利要求1的制備方法，其中所述式IV化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮是如下制備的 將式III的(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮溶于惰性溶劑中，加入氧化劑進行氧化和Bayer-Village重排反應，得到化合物IV。
3.根據權利要求2的制備方法，其中所述式III化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮是如下制備的 將式II的(3R，4R)-3-[(1R)-羥乙基]-4-乙酰基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮與叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑催化下在偶極非質子溶劑中進行反應，得到化合物III。
4.根據權利要求1的制備方法，其特征在于，包括如下步驟
5.根據權利要求3的制備方法，其特征在于，所述的偶極非質子溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜和它們的混合物。
6.根據權利要求2的制備方法，其特征在于，所述的氧化劑選自過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸、過氧化苯甲酸酐、過氧化氫、過硫酸銨和它們的混合物。
7.根據權利要求6的制備方法，其特征在于，氧化劑是分次加入。
8.根據權利要求2的制備方法，其特征在于，所述的惰性溶劑是非極性溶劑，選自二氯甲烷，氯仿等。
9.根據權利要求1的制備方法，其特征在于，硝酸鈰銨的飽和水溶液是分批加入。
10.根據權利要求1的制備方法，其特征在于，與水混溶的有機溶劑包括乙腈，四氫呋喃等。
11.下式IV的(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮
12.式III化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環丁酮
全文摘要
本發明公開了式(I)所示的3R，4R－3－[(1R)－叔丁基二甲基硅氧乙基]－4－乙酰氧基－2－氮雜環丁酮的立體選擇性合成工藝，以化合物(3R，4R)－3－[(1R)－羥乙基]－4－乙酰基－1－對甲氧基苯基－2－氮雜環丁酮(II)為原料，經過TBDMS保護羥基、分批加入間氯過氧苯甲酸氧化和硝酸鈰銨飽和水溶液脫除N上的保護基三步反應合成。式(I)化合物可在碳青霉烯和青霉烯類藥物的合成中用作中間體。本發明的方法合成步驟少，立體選擇性和收率較高，成本低，可用于工業化大生產。
文檔編號C07D205/08GK1696113SQ200410038030
公開日2005年11月16日 申請日期2004年5月14日 優先權日2004年5月14日
發明者吳松, 劉倩 申請人:中國醫學科學院藥物研究所