專利名稱：替卡西林鈉的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種西藥的合成方法，尤其涉及一種替卡西林鈉的合成方法。
背景技術：
替卡西林鈉是英國Beecham公司所創制的半合成青霉素。迄今為止已有很多有關替卡西林鈉及其改進后的合成方法專利，目前未見國內進行大規模生產該產品的方法報道。
合成替卡西林鈉首先需要合成出替卡西林單鈉單水化合物，然后通過凍干法或溶媒法生產替卡西林鈉，提供一種生產簡單，產率高的替卡西林鈉單水化合物的制備方法，是替卡西林鈉合成的關鍵。
合成替卡西林單鈉單水化合物的基本原理如下3-噻吩丙二酸酯與二氯亞砜反應，一方面要求該反應形成單酰氯，另一方面形成分子內保護，除去溶劑減少反應過程中形成的過氧化物，實現安全生產是該步驟的技術關鍵。加入6-氨基青霉烷酸(6-APA)的水溶液時，反應物始終保持pH成為緩沖狀態，控制反應溫度和調節加酸的速度，保證反應液中的替卡西林側鏈上的酯變成酸，并且不脫羧。
溶液中的替卡西林首先轉變成替卡西林單鈉單水化合物時，轉鈉試劑選擇一種長鏈的弱酸強堿鹽，這樣反應條件溫和，β-內酰胺環得到保護，并且側鏈減少了脫羧反應，從而減少了副產物的產生。
替卡西林鈉是由替卡西林單鈉單水化合物經過凍干轉化而成，其中所凍溶液的濃度和凍干曲線都是該步驟的關鍵。
發明內容
本發明目的是提供一種生產過程簡單，產率高的替卡西林鈉的制備方法。
本發明目的是通過以下途徑實現的1)向異丙醚中加入3-噻吩丙二酸二乙酯，將混合液升溫后再加入催化劑和二氯亞砜，定溫反應后將反應液降溫并減壓濃縮，直至除去所有的過氧化物，最后將所得的溶液壓入高位罐于0℃保存備用，2)配制異辛酸鈉/丙酮溶液，將配制好的溶液壓入高位罐保存備用，3)將6-氨基青霉烷酸溶于蒸餾水中，將其降溫后，加入氫氧化鈉使6-氨基青霉烷酸溶解，調節pH值后，再依次加入碳酸氫鈉、丙酮及步驟1)所制備的反應液，反應后，使溶液分相，保留水相，回收有機相，在水相中加入活性炭和過濾材料于低溫下脫色，過濾，將濾餅洗滌后，合并濾液到反應罐，加入稀鹽酸以及甲基異丁基酮，使溶液分相，保留有機相備用，4)將步驟3)中所得的有機相加入步驟2)所配制的異辛酸鈉/丙酮溶液，調節pH值后加入晶種，養晶，5)將步驟4)結晶后的溶液過濾，用丙酮洗滌濾餅，將洗滌后的濾餅真空干燥，即得替卡西林單鈉鹽，6)將替卡西林單鈉鹽和氫氧化鈉配制成水溶液，加入活性炭于低溫下脫色，無菌過濾，將濾液壓濾至無菌室凍干即得替卡西林鈉鹽。上述制備方法中，步驟1)中所述的催化劑為三乙胺。
步驟1)中所述的3-噻吩丙二酸二乙酯與二氯亞砜的摩爾比為1∶1.3～1.5，異丙醚的重量為3-噻吩丙二酸的5～6倍。
步驟2)中所述的異辛酸鈉/丙酮的濃度為1mol/L。
步驟3)中所述的6-氨基青霉烷酸與步驟1)中的3-噻吩丙二酸二乙酯的摩爾比為1∶0.8～1.4，溶解6-氨基青霉烷酸所用蒸餾水的重量為6-氨基青霉烷酸的5～6倍，丙酮的重量為水重量的1/4～1/3。
步驟3)中所述的稀鹽酸的濃度為15％(v/v)。
步驟5)中的所述的真空干燥溫度為30℃。
步驟6)中所述的替卡西林單鈉鹽和氫氧化鈉的摩爾比為1∶1，所配成水溶液的百分比濃度為30％。
本發明制備方法的化工原料的要求為含量大于99％，含水分小于1.5％，總雜質小于1％。
以下通過實施例來進一步描述本發明的有益效果，應該理解的是，這些實施例僅用于例證的目的，決不限制本發明的范圍。
具體實施例方式替卡西林鈉的制備在反應罐中加入360kg異丙醚和56kg 3-噻吩丙二酸二乙酯將其加熱到50℃，再向其中加入230g三乙胺及43.2kg二氯亞砜，降至室溫反應1小時，隨后降溫到10℃，在20℃下減壓蒸出170kg溶液，降溫到0℃，繼續濃縮，將所得的反應液壓入高位罐0℃保存備用。
在反應罐中加入335kg蒸餾水，降溫到10℃，加入59.5kg 6-氨基青霉烷酸并在10℃下加入12kg氫氧化鈉使6-氨基青霉烷酸溶解，調節pH在7.4～7.8范圍內。加入100kg碳酸氫鈉和100kg丙酮，降溫到-5℃，加入上步反應物，在加入過程中，pH控制在6.8～7.2之間。加完后0℃反應1小時。用15％的稀鹽酸調pH為5.0。分相，水相加4.5kg活性炭和8kg珍珠鹽于5℃下脫色30分鐘，過濾，用50kg水洗滌濾餅，合并濾液到反應罐，加入122kg 15％的稀鹽酸和500kg甲基異丁基酮，分相，保留有機相，控制有機相水份不超過6％。
25℃，在有機相中加入210kg 1mol/L的異辛酸鈉/丙酮溶液，調節pH值于3.5～3.8之間，加入晶種，養晶1小時。過濾，用200kg丙酮洗滌濾餅兩次，30℃真空干燥洗滌后的濾餅4小時，得替卡西林單鈉94kg。
在溶解罐中將替卡西林單鈉溶成30％的溶液，加入9.3kg氫氧化鈉，然后加入5kg活性炭脫色，無菌過濾，然后壓濾至無菌室入凍干機凍干即得無菌替卡西林鈉鹽。
本發明制備的替卡西林鈉的質量檢驗1、供試樣品，本發明實施例所制備的替卡西林鈉。
2、試驗方法及結果按照美國藥典第二十六版替卡西林項下的各項要求，對供試品進行全面檢驗。
各項檢驗結果見表1表1本發明所制備的替卡西林鈉的質量試驗
注有關物質指包括替卡西林鈉降解成脫羧基替卡西林鈉的所有同替卡西林鈉結構相似的類似物。
檢驗結果質量試驗表明，本發明所制備的替卡西林鈉質量符合美國藥典第二十六版替卡西林鈉項下的各項規定，表明本發明所制備的替卡西林鈉質量符合要求。
權利要求
1.一種替卡西林鈉鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)向異丙醚中加入3-噻吩丙二酸二乙酯，將混合液升溫后再加入催化劑和二氯亞砜，定溫反應后將反應液降溫并減壓濃縮，直至除去所有的過氧化物，最后將所得的反應液壓入高位罐于0℃保存備用，2)配制異辛酸鈉/丙酮溶液，將配制好的溶液壓入高位罐保存備用，3)將6-氨基青霉烷酸溶于蒸餾水中，將其降溫后，加入氫氧化鈉使6-氨基青霉烷酸溶解，調節pH值后，再依次加入碳酸氫鈉、丙酮及步驟1)所制備的反應液，反應后，使溶液分相，保留水相，回收有機相，在水相中加入活性炭和過濾材料于低溫下脫色，過濾，將濾餅洗滌后，合并濾液到反應罐，加入稀鹽酸以及甲基異丁基酮，使溶液分相，保留有機相備用，4)將步驟3)中所得的有機相加入步驟2)所配制的異辛酸鈉/丙酮溶液，調節pH值后加入晶種，養晶。5)將步驟4)結晶后的溶液過濾，用丙酮洗滌濾餅，將洗滌后的濾餅真空干燥，即得替卡西林單鈉鹽。6)將替卡西林單鈉鹽和氫氧化鈉配制成水溶液，加入活性炭于低溫下脫色，無菌過濾，將濾液壓濾至無菌室凍干即得替卡西林鈉鹽。
2.根據權利要求1所述的替卡西林鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟1)中所述的催化劑為三乙胺。
3.根據權利要求1所述的替卡西林鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟1)中3-噻吩丙二酸二乙酯與二氯亞砜的摩爾比為1∶1.3～1.5，異丙醚的重量為3-噻吩丙二酸的5～6倍。
4.根據權利要求1所述的替卡西林鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟2)中異辛酸鈉/丙酮的濃度為1mol/L。
5.根據權利要求1所述的替卡西林鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟3)中6-氨基青霉烷酸與步驟1)中的3-噻吩丙二酸二乙酯的摩爾比為1∶0.8～1.4，溶解6-氨基青霉烷酸所用蒸餾水的重量為6-氨基青霉烷酸的5～6倍，丙酮的重量為水重量的1/4～1/3。
6.根據權利要求1所述的替卡西林鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟3)中所述的稀鹽酸的濃度為15％(v/v)。
7.根據權利要求1所述的替卡西林鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟5)中的真空干燥溫度為30℃。
8.根據權利要求1所述的替卡西林鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟6)中替卡西林單鈉鹽和氫氧化鈉的摩爾比為1∶1，所配成水溶液的百分比濃度為30％。
全文摘要
本發明公開了一種新的替卡西林鈉鹽的制備方法，其特征在于主要包括下述步驟1)將異丙醚、3－噻吩丙二酸二乙酯和二氯亞砜混合在一起反應，反應液減壓濃縮后保存備用。2)將6－氨基青霉烷酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、丙酮及步驟1)所制的反應液混合在一起反應，將反應液分相，使水相脫色、過濾，濾液合并后加入稀鹽酸以及甲基異丁基酮，將溶液分相，向所得的有機相加入異辛酸鈉/丙酮溶液和晶種，養晶。3)將結晶后的溶液過濾，濾餅洗滌并干燥后即得替卡西林單鈉鹽。4)將替卡西林單鈉鹽和氫氧化鈉配制成水溶液，將其脫色、過濾、凍干后即得替卡西林鈉鹽。本發明制備的替卡西林鈉鹽的質量符合美國藥典第二十六版替卡西林鈉項下的規定。
文檔編號C07D499/46GK1696133SQ20041003772
公開日2005年11月16日 申請日期2004年5月10日 優先權日2004年5月10日
發明者劉貴生, 穆坤芳, 施建東 申請人:河北張藥股份有限公司