專利名稱：哌嗪衍生物及其在制備喹啉酮衍生物中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的哌嗪衍生物及其在制備喹啉酮衍生物，尤其是在制備阿立哌唑(aripipzole)中的用途。
背景技術：
阿立哌唑為一種已知的喹諾酮衍生物，其化學名稱為7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基]-3，4-二-2(1H)-喹啉酮。阿立哌唑為多巴胺D2和5-羥色胺5-HT1A受體部分激動劑，5-HT2A拮抗劑。與老的抗精神分裂癥藥物如氟哌啶醇以及較新的非典型抗精神分裂癥藥如利培酮，奧氮平，齊拉西酮和奎硫平相比，同樣有效，但是阿立哌唑不良反應輕，較少導致鎮靜、體重增加和高催乳素血癥。
已知的阿立哌唑合成方法可概括為下面5種方法，
R為2，3-二氯苯基，X1是一個鹵原子或是一個能進行類似于一個鹵原子取代反應的基團，X2是一個鹵原子。
上述方法上都要用到過量的1，4-二溴丁烷，從而導致副反應多，中間體難以純化，后處理麻煩。
發明內容
本發明人經研究，現已發現一種新的哌嗪衍生物，將該衍生物與7-羥基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮反應制備喹啉酮衍生物，尤其是阿立哌唑時，可得到高純度的喹啉酮衍生物，尤其是阿立哌唑，后處理方便，易于工業生產。
因此，本發明第一方面涉及下式的哌嗪衍生物，
其中A為2個氫原子或＝O；B為H，OH，OR3或O-SO2R1，O-PO(R2)，O-NO2R1為C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基；R2為OH或C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基；R3為C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基。
本發明還涉及制備下式哌嗪衍生物的方法， 其中A為2個氫原子或＝O；B為H，OH，OR3或O-SO2R1，O-PO(R2)，O-NO2R1為C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基；R2為OH或C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基；R3為C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基；其包括a)將(3)化合物與 反應，
得到式(4)化合物，其為A＝O，B＝H或OR3的式I化合物R3為C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基；b)將a)中式(4)化合物進一步還原，得到式(5)化合物，其為A＝2個氫原子，B＝OH的式(I)化合物 或c)將式(5)化合物與選自下面一種的試劑磺酰氯、氯代磷酸、烷(芳)基磺酰氯、烷(芳)基氯代磷酸；SO3和硫酸或P2O5和磷酸、硝酸反應得到式(6)化合物，其為A＝2個氫原子，B＝OSO2R1，O-PO(R2)，O-NO2的式(I)化合物，R，R2如上定義。
本發明還涉及下式哌嗪衍生物在制備喹啉酮衍生物中的用途，
其中A為2個氫原子或＝O；B為H，OH，OR3或O-SO2R1，O-PO(R2)，O-NO2；R1為C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基；R2為OH或C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基；R3為C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基；其包括將上述哌嗪衍生物與下式化合物反應，其中A，B如上定義 根據本發明，本發明中所用式(3)化合物為已知化合物，其可按文獻中方法制備或市購。
根據本發明，本發明中所用化合物 為已知化合物或可按本領域中報道的已知方法制備。
根據本發明，本發明中的喹啉酮衍生物優選為阿立哌唑。
根據本發明，本發明的哌嗪衍生物優選為4-[4-(2，3二氯苯基)-1-哌嗪]-丁酸乙酯，1-[(4-羥基)-丁基]-4-(2，3-二氯-苯基)哌嗪或4-[4-[(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁基對甲苯磺酸酯。
根據本發明，A為＝O的哌嗪衍生物可通過下面反應路線A制備反應路線A
在上面反應路線A中，X為鹵素，可為F，Cl，Br，I，B為H或O-R3，R3為C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基；反應可在反應溫度為0～200℃，最好為室溫至150C℃；于選自下面的溶劑如醚如1，4-二氧六環，四氫呋喃，乙二醇二甲醚等，芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等，低級醇如甲醇、乙醇、異丙醇等，C1-6極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、乙腈等中，在堿性化合物如無機堿如碳酸鈣、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉等或有機堿如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉等存在下進行。再者，根據需要反應中可加入堿金屬鹵化物如碘化鈉、碘化鉀作為催化劑，式(3)與式(4)的摩爾數無特別限定，優選是1∶1。
A＝2H，B＝OH的本發明哌嗪衍生物可通過反應路線B制備反應路線B 在反應路線B中，反應可在如反應路線1的溶劑和溫度下進行，可用催化加氫，金屬與醇或酸，金屬硼氫化物，硼烷，氫化鈉等方法還原。
A＝2H，B為非OH的本發明哌嗪衍生物可通過反應路線C制備，反應路線C
在反應路線C中，此處B為O-SO2R1，O-PO(R2)，O-NO2，R1為C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基，R2為OH或C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基。
化合物(5)可與磺酰氯、氯代磷酸、烷(芳)基磺酰氯、烷(芳)基氯代磷酸；SO3和硫酸或P2O5和磷酸、硝酸反應。反應溫度為0～200℃，最佳為0～150℃，溶劑可用醚、氯仿或二氯甲烷，DMSO或DMF等溶劑。
阿立哌唑可如反應路線D所示制備反應路線D 其中A為2H或＝O；B為H，OH，OR3或O-SO2R1，O-PO(R2)，O-NO2R1為C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基；R2為OH或C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基；
R3為C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基。
反應可在如路線1的溶劑中進行，反應溫度為-20～200C℃，適宜的溫度為-10～150C℃，可用堿或脫水劑進行反應，堿如路線1所述，脫水劑可為二環己基碳二亞胺(DCC)，或用Mitsunobu偶聯反應生成(1)。
具體實施例方式
熔點測定采用YTR-3型熔點儀(天津大學精密儀器廠產)，核磁共振譜采用Varian INOVA-400核磁共振儀，元素分析采用CARLO-ERBA 1106元素分析儀，質譜采用Q-Tof micro質譜儀。
實施例14-[4-(2，3二氯苯基)-1-哌嗪]-丁酸乙酯的制備將2，3-二氯苯哌嗪鹽酸鹽26.8g，溴丁酸乙酯14.2ml，二甲亞砜50ml。碳酸鉀69g于60C℃下反應4小時，以水稀釋，乙酸乙酯萃取3次，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減蒸至干，得淺黃色粘稠液體，HPLC分析主要成分含量在95％以上。以乙酸乙酯-正己烷為層析液，過硅膠柱得4-[4-(2，3二氯苯基)-1-哌嗪]-丁酸乙酯31.8g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t)，δ1.70(2H，q)，δ2.36(2H，t)，δ2.48(2H，t)，δ2.80(4H，t)，δ3.09(4H，t)，δ4.23(2H，fourfold)，δ6.96(1H，m)，δ7.15(2H，多峰)實施例21-[(4-羥基)-丁基]-4-(2，3-二氯-苯基)哌嗪的制備硼氫化鈉9g，加四氫呋喃150ml，三氟化硼以醚72.5ml滴入，降溫至10C，4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁酸乙酯(22g)溶于四氫呋喃50ml，滴入上述混合液中，升溫至室溫反應2小時，加冰降溫，滴加3N鹽酸，分出水層，有機層蒸干，得淺黃色粘稠液體，HPLC分析主要成分含量在90％以上。以乙酸乙酯-正己烷為層析液，過硅膠柱得1-[(4-羥基)-丁基]-4-(2，3-二氯-苯基)哌嗪(5)17g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.70(4H，m)，δ2.05(2H，t)，δ3.30(4H，寬峰)，δ3.58(4H，寬峰)，δ3.59(2H，t)，δ6.94(1H，m)，δ7.14(2H，多峰)實施例34-[4-[(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁基對甲苯磺酸酯的制備1-[(4-羥基)-丁基]-4-(2，3-二氯-苯基)哌嗪(5)39g，三乙胺50ml，二氯甲烷100ml，降溫至10C，將24.5g對甲苯磺酰氯溶于50ml二氯甲烷滴入，逐步升溫至室溫，攪拌反應過夜，次日過濾，除去三乙胺鹽酸鹽，無鹽水洗三次，分三層，取中間層，加入無水乙醚，得白色片狀晶體54.8g，為4-[4-[(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁基對甲苯磺酸酯。mp115～116℃。
1H-NMR(CDCl3)δ2.27(4H，m)，δ2.32(3H，s)，δ3.32(4H，多峰)，δ3.70(4H，t)，δ3.86(4H，t)，δ7.01(1H，m)，δ7.13(2H，qq)δ7.28(1H，s)，δ7.74(2H，m)其它如權利要求1定義的哌嗪化合物可類似于以上實施例1、2、3的合成方法制備。
實施例47-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基]3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮的制備加入干燥的N，N-二甲基甲酰胺200ml，7-羥基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(7)16.3g，降溫至-5C℃，分數次加入氫化鈉4.3g(60％)，0℃反應半小時，將實例3得的對甲苯磺酸酯(6)45.7g溶于50ml二甲基甲酰胺，在0～5℃下滴入，逐步升高溫度至室溫，反應過夜，次日加冰醋酸10ml，使PH為中性，加水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，水洗，無水硫酸鈉干燥，減蒸干，加入無水乙醇80ml，冷凍放置析晶，析出黃色固體33.5g。以乙醇重結晶，得白色固體30.0g，為7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮。mp139～140℃元素分析
1HNMR(CDCl3)δ1.71(2H，q，-N-C-CH2-C-C)，δ1.82(2H，q，-O-C-CH2-C-Co)，δ2.50(2H，t，J＝7.6，N-CH2-C-C)，δ2.62(2H，t，J＝7.6，-CO-CH2-C)，δ2.67(4H，t，-CH2-N-CH2-(-C-C-C))，δ2.90(2H，t，J＝7.6，ph-CH2-C-CO)，δ3.08(4H，t，-CH2-N-CH2-(-ph))，δ3.98(2H，t，J＝6.4，-O-CH2-C-C)，δ6.36(1H，d，J＝2.0，芳氫)，δ6.54(1H，dd，J＝2.0，8.4，芳氫)，δ6.96(1H，dd，J＝2.8，6.8，芳氫)，δ7.04(1H，d，J＝8.4，芳氫)，δ7.12-7.17(2H，dd，芳氫)，δ8.43(1H，s，-NH-)MS(ESI)分子離子峰m/z448[M]+
權利要求
1.下式哌嗪衍生物， 其中A為2個氫原子或＝O；B為H，OH，OR3或O-SO2R1，O-PO(R2)，O-NO2R1為C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基；R2為OH或C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基；R3為C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基。
2.權利要求1的哌嗪衍生物，其為4-[4-(2，3二氯苯基)-1-哌嗪]-丁酸乙酯，1-[(4-羥基)-丁基]-4-(2，3-二氯-苯基)哌嗪或4-[4-[(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁基對甲苯磺酸酯。
3.一種合成權利要求1或2的哌嗪衍生物的方法，其包括a)將(3)化合物與 反應， 得到式(4)化合物，其為A＝O，B＝H或OR3的式I化合物其中B為H或O-R3，R3為C1-4烷基或苯基或一或二取代的苯基，取代基選自C1-4烷基，鹵素或硝基；b)將a)中式(4)化合物進一步還原，得到式(5)化合物，其為A＝2個氫原子，B＝OH的式(I)化合物 或c)將式(5)化合物與選自下面一種的試劑磺酰氯、氯代磷酸、烷(芳)基磺酰氯、烷(芳)基氯代磷酸；SO3和硫酸或P2O5和磷酸、硝酸反應得到式(6)化合物，其為A＝2個氫原子，B＝OSO2R1，O-PO(R2)，O-NO2的式(I)化合物，R1，R2如上定義。
4.權利要求3的方法，其中(a)中反應在0-200℃，于選自醚，芳香烴，C1-6低級醇及堿性化合物或在催化劑存在下進行。
5.權利要求3的方法，其中(b)中還原選自催化加氫或金屬硼氫化物，硼烴或氫化鈉的還原方法。
6.權利要求3的方法，其中(c)中反應在2-200℃，選自醚，氯仿，二氯甲烷，DMSO或DMF的溶劑中進行。
7.權利要求1或2的化合物在制備喹啉酮衍生物中的用途。
8.權利要求7的用途，其中喹啉酮衍生物為7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基]-3，4-二-2(1H)-喹啉酮。
全文摘要
本發明涉及新的哌嗪衍生物及其在制備喹啉酮衍生物，尤其是在制備阿立哌唑(aripipzole)中的用途。
文檔編號C07D295/00GK1690052SQ20041003401
公開日2005年11月2日 申請日期2004年4月21日 優先權日2004年4月21日
發明者張照珍, 朱麗會, 龐文, 范傳文, 朱屹東, 趙慧英 申請人:齊魯制藥有限公司