制備手性的氨基-四氫呋喃(1)或其鹽的方法

專利名稱：制備手性的氨基-四氫呋喃(1)或其鹽的方法
背景技術：
發明領域本發明涉及用于合成蛋白酶抑制劑甲磺酸萘非那韋(nelfinavir)及其游離堿的中間體的化學制備方法，所述的蛋白酶抑制劑可用于治療HIV感染的個體。
相關
背景技術：
用HIV蛋白酶抑制劑治療HIV感染的個體已經成為預防或抑制病毒在人體內迅速增殖的一種重要方法。HIV蛋白酶抑制劑可以在病毒中阻斷關鍵的酶途徑，導致病毒負荷明顯減少，從而延緩免疫系統的持續衰退及其對人類健康產生的有害影響。已證實HIV蛋白酶抑制劑甲磺酸萘非那韋可以有效地治療HIV感染的個體。甲磺酸萘非那韋及其制備方法公開于U.S.專利號5,484,926中，該專利引入本文作為參考。
其它制備甲磺酸萘非那韋及其游離堿的方法也曾有報道。例如，PCT/JP96/02756(WO97/11937)公開了使用噁唑啉中間體制備甲磺酸萘非那韋及其游離堿的方法，所述中間體可以從1，3-二氧雜環庚烷-5-醇或其衍生物制備。PCT/JP96/02757(WO97/11938)公開了一種相關的方法，其中，將1，3-二氧雜環庚烷-5-醇通過N-芐氧羰基-氨基-丁二醇中間體轉化成甲磺酸萘非那韋及其游離堿。據報道，這些方法均在在一定程度上提高了制備萘非那韋的效率。但是，仍需要進一步的改善。
發明概述本發明涉及制備甲磺酸萘非那韋及其游離堿的有效而且經濟的方法。具體地講，本發明的方法包括從四氫呋喃 制備噁唑啉， 其中包括，將四氫呋喃(其中Ra是-COR(1)并且Rb是氫、-COR(3)、-SO2R(2)或適宜的羥基保護基)用親羰基的親電試劑以能夠有效產生噁唑啉(其中Rb是氫、-COR(3)、-SO2R(2)或適宜的羥基保護基并且Rc是H、-COR(3)或-SO2R(2))的方式處理；其中R(1)、R(2)和R(3)彼此獨立地表示取代或未取代的烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基。有利的是，本發明方法與現有的方法相比，能夠以相對高的收率得到甲磺酸萘非那韋及其游離堿并且采用了較少的合成步驟。
本發明還涉及在制備甲磺酸萘非那韋及其游離堿的方法中使用的中間體化合物的制備方法。此外，本發明還涉及在本發明的制備甲磺酸萘非那韋及其游離堿的方法中使用的手性原料的制備方法。
發明詳述本發明提供了新的和有用的將氨基-四氫呋喃衍生物轉化成噁唑啉中間體的方法，所述中間體可用于制備甲磺酸萘非那韋和萘非那韋游離堿。本發明的方法中所用的所有含有至少一個手性中心的化合物均可以以單一的立體異構體、外消旋體和/或對映體和/或非對映體的混合物的形式存在，除非另有說明。所有這些單一的立體異構體、外消旋體及其混合物均包括在本發明的范圍內。此外，本發明的范圍并不局限于所選擇的異構體的反應。盡管本文中所描述的反應方案可以用以單一對映體或非對映體形式描述的化合物進行舉例說明，但本發明的方法包括了這些化合物的任何異構體或外消旋混合物的反應。
當用來描述具體化合物時，本文中所用的術語“手性的”是指該化合物基本上是對映體和/或非對映體純的，例如在術語“手性的氨基-四氫呋喃”中的情況。基本上對映體純的化合物含有至少90％的單一異構體，優選含有至少95％的單一異構體。更優選本發明的手性化合物含有至少97.5％的單一異構體，首選含有至少99％的單一異構體。在文中描述為單一立體異構體的化合物是指以含有至少90％單一異構體的形式存在的化合物。術語“外消旋的”或“外消旋混合物”是指等量的旋光對映的化合物的混合物，包括對映體的混合物和/或旋光對映的非對映體的混合物。
本發明的方法可以將氨基-四氫呋喃(I)轉化成噁唑啉(II)，如下圖所示 其中Ra是氫或-COR(1)Rb是氫、-COR(3)、-SO2R(2)或適宜的羥基保護基；Rc是氫、-COR(3)或-SO2R(2)；
其中R(1)、R(2)和R(3)彼此獨立地表示取代或未取代的烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基。
本文中所用的術語“烷基”表示直鏈或支鏈的烷基，優選含有1至8個、更優選含有1至6個、首選含有1至4個碳原子。術語“C1-C6烷基”表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基鏈。C1-C6烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、異己基等。術語“C1-C6烷基”在其定義的范圍內包括術語“C1-C4烷基”。
術語“環烷基”表示含有飽和或部分不飽和的單個或多個碳環的基團，優選含有5-14個環碳原子。環烷基的例子包括含有3-7個、優選3-6個碳原子的單環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基等。環烷基的例子是C5-C7環烷基，該基團是含有5至7個碳原子的烴環結構。
術語“芳基”表示含有含6、10、14或18個碳環原子的芳香族一價單環、二環或三環基團的基團，其可以和一個或多個未取代的或被一個或多個下述取代基取代的環烷基、雜環烷基或雜芳基稠合。示例性的芳基的例子包括但不僅限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴-2-基、茚-5-基等。
術語“雜環烷基”表示含有含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個環原子并且其中包括1、2、3、4或5個選自氮、氧和硫的雜原子的非芳香族的飽和或不飽和一價單環、二環或三環基團的基團，其可以和一個或多個未取代的或被一個或多個下述取代基取代的環烷基、芳基或雜芳基稠合。示例性的雜環烷基的例子包括但不僅限于氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫-2H-1，4-噻嗪基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、1，3-二氧雜環戊基、1，3-二惡烷基、1，4-二惡烷基、1，3-氧硫雜環戊基、1，3-氧硫雜環己基、1，3-二噻烷及、氮雜二環[3.2.1]辛基、氮雜二環[3.3.1]壬基、氮雜二環[4.3.0]壬基、氧雜二環[2.2.1]庚基、1，5，9-三氮雜環十二烷基等。
術語“雜芳基”表示含有含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個環原子并且其中包括1、2、3、4或5個選自氮、氧和硫的雜原子的芳香族一價單環、二環或三環基團的基團，其可以和一個或多個未取代的或被一個或多個下述取代基取代的環烷基、雜環烷基或芳基稠合。示例性的雜芳基的例子包括但不僅限于噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、異噻唑基、呋咱基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、苯并氧雜噻吩基、吲嗪基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氫喹啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、苯并噻嗪基和吩噁嗪基。
本發明中，上述的各烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基均可以被一個或多個取代基取代。如果取代基本身與本發明的方法不相容，則可以將取代基用對這些方法所用的反應條件穩定的適宜保護基進行保護。保護基可以在該方法反應過程的適當階段除去以得到所需的中間體或目的化合物。適宜的保護基和使用該適宜的保護基保護不同取代基以及脫保護的方法是本領域技術人員熟知的；其例子可以參見T.Green & P.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(第2版，1991)，該書全文引入本文作為參考。在某些情況下，可以對取代基進行特定地選擇以使其在本發明方法所用的反應條件下是反應性的。在這些情況下，反應條件將選定的取代基轉化成另一種取代基，該取代基既可以是在本發明方法的中間體化合物中有用的，也可以是目的化合物中所需的取代基。
可以存在于烷基上的取代基的例子包括芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、硝基(NO2)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、鹵素、羥基、鏈烷酰基、酰氧基、芳酰基、芳酰氧基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基，其中，在上述取代基中存在的任何芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基部分還可以進一步被一個或多個烷基、芳基、硝基(NO2)、氨基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或芳硫基取代。可以存在于上述芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基上的取代基的例子包括烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、硝基(NO2)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、鹵素、羥基、鏈烷酰基、酰氧基、芳酰基、芳酰氧基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、巰基、烷硫基、芳硫基，其中，在上述取代基中存在的任何烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基部分還可以進一步被一個或多個烷基烷基、芳基、硝基(NO2)、氨基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或芳硫基取代。
術語“鹵素”或“鹵代”表示氯、氟、溴或碘取代基。
取代的烷基的例子包括鹵代(C1-C4)烷基，它表示含有1至4個碳原子并且連接有1-3個鹵原子的直鏈或支鏈的烷基鏈。鹵代(C1-C4)烷基的例子包括氯甲基、2-溴乙基、1-氯異丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯異丁基、碘代叔丁基、三氟甲基等。另一個取代的烷基的例子是羥基(C1-C4)烷基，它表示含有1至4個碳原子并且連接有羥基的直鏈或支鏈的烷基鏈。羥基(C1-C4)烷基的例子包括羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基異丙基、4-羥基丁基等。另一個取代的烷基的例子是C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基，它是連接有C1-C4烷硫基的直鏈或支鏈的C1-C4烷基。C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基的例子包括甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基丙基、仲丁硫基甲基等。另一個取代的烷基的例子是雜環烷基(C1-C4)烷基或雜芳基(C1-C4)烷基，它是含有1至4個碳原子并且連接有雜環烷基或雜芳基的直鏈或支鏈的烷基鏈。雜環烷基(C1-C4)烷基和雜芳基(C1-C4)烷基的例子包括吡咯基甲基、喹啉基甲基、1-吲哚基乙基、2-呋喃基乙基、3-噻吩-2-基丙基、1-咪唑基異丙基、4-噻唑基丁基等。另一個取代的烷基的例子是芳基(C1-C4)烷基，它是含有1至4個碳原子并且連接有芳基的直鏈或支鏈的烷基鏈。芳基(C1-C4)烷基的例子包括苯甲基(芐基)、2-苯基乙基、3-萘基-丙基、1-萘基異丙基、4-苯基丁基等。
取代的芳基的例子包括被一個或多個取代基、優選1至3個取代基取代的苯基或萘基環，所述取代基彼此獨立地選自鹵素、羥基、4-嗎啉基(C1-C4)烷氧羰基、吡啶基(C1-C4)烷氧羰基、鹵代(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基或式-(CH2)a-R7的基團，其中a是1、2、3或4，R7是羥基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基。
示例性的取代的雜環烷基和雜芳基可以被1、2或3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自鹵素、鹵代(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基或結構式-(CH2)a-R7的基團，其中a是1、2、3或4，R7是羥基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基。
取代的雜環烷基的例子包括但不僅限于3-N-叔丁基甲酰胺十氫異喹啉基和6-N-叔丁基甲酰胺八氫-噻吩并[3，2c]吡啶基。取代的雜芳基的例子包括但不僅限于3-甲基咪唑基、3-甲氧基吡啶基、4-氯喹啉基、4-氨基噻唑基、8-甲基喹啉基、6-氯喹喔啉基、3-乙基吡啶基、6-甲氧基苯并咪唑基、4-羥基呋喃基、4-甲基異喹啉基、6，8-二溴喹啉基、4，8-二甲基萘基、2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉基、N-甲基-喹啉-2-基、2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-異喹啉-7-基等。
總的來說，將四氫呋喃(I)轉化成噁唑啉(II)可以通過將其中Ra是-COR(1)并且Rb是氫、-COR(3)、-SO2R(2)或適宜的羥基保護基的四氫呋喃用可以促進四氫呋喃開環的親羰基的親電試劑處理得到噁唑啉來完成，其中Rb是氫、-COR(3)、-SO2R(2)或適宜的羥基保護基并且Rc是氫、-COR(3)或-SO2R(2)。因此，適用于本發明方法的羥基保護基(Rb)包括那些對親羰基的親電試劑或本文中描述的試劑組合穩定的羥基保護基。適宜的保護基和使用該適宜的保護基保護羥基取代基以及脫保護的方法是本領域技術人員熟知的；其例子可以參見T.Green &P.Wuts，文獻出處同上。
通常，本發明方法的第一步包括用任何適宜的常規方法從已知的氨基-四氫呋喃(A)形成手性的四氫呋喃酰胺(B)。所述常規方法的例子可以參見T.Green & P.Wuts，文獻出處同上，包括用適宜的酰鹵R(1)COX(其中X是鹵素)在堿的存在下處理，用適宜的酸R(1)COOH在適宜的偶聯試劑例如二環己基碳二亞胺等的存在下處理。優選該反應用酰氯在三乙胺堿的存在下進行。
在本發明的一個實施方案中，手性四氫呋喃酰胺(B)的羥基部分可以被Rb取代，其中Rb是-SO2R(2)或如上所定義的適宜的保護基。優選將羥基部分轉化成烷基或芳基磺酸酯(-SO2R(2))，更優選甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。形成所述-OSO2R(2)基團的方法是本領域公知的，可以用任何適宜的常規方法來完成。所述常規方法的例子也可以參見T.Green & P.Wuts，出處同上。優選該反應用甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯在三乙胺堿的存在下進行。
然后可將該羥基-取代的手性的四氫呋喃酰胺(C)轉化成手性的噁唑啉(D)。該轉化可以用可促進四氫呋喃開環和噁唑啉環形成的親羰基的親電試劑來進行。本文中所用的術語“親羰基的親電試劑”是指可以促進四氫呋喃開環和噁唑啉環形成的單個試劑或是在組合使用時能夠產生親羰基的親電中間體的一組試劑。親羰基的親電試劑的例子包括但不僅限于，適宜的親羰基的路易斯酸(例如，金屬鹵化物路易斯酸例如四氯化鈦或強的親羰基質子酸例如三氟甲磺酸)、適宜的酸酐、適宜的酸酐或適宜的酰鹵與適宜的路易斯酸的組合。適宜的酸酐和酰鹵包括任何常規的烷基或芳基羧酸或磺酸的酸酐和酰鹵(例如酰氯)以及強酸的酸酐例如三氟甲磺酸酐。適宜的路易斯酸包括公知的金屬鹵化物路易斯酸，例如四氯化鈦、三氯化鋁等和強的質子酸，例如硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等。通常，四氫呋喃酰胺和親羰基的親電試劑形成噁唑啉的反應可以在-40℃和70℃之間的溫度下、在非質子溶劑、包括但不僅限于乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、苯和甲苯中、用約1至約20摩爾當量的親羰基的親電試劑(相對于四氫呋喃酰胺)來完成。
在該反應的過程中，在四氫呋喃開環時形成的伯羥基部分可以被該反應中所用的酸的“陽離子”部分所取代。當使用路易斯酸或強的質子酸作為親羰基的親電試劑時，所形成的噁唑啉含有未取代的伯羥基部分(其中Rc是H)，這是因為酸的“陽離子”部分是H+或者是因為使用該試劑所形成的中間體迅速水解生成了該產物。形成的羥基部分可以用常規技術轉化成本領域熟知的衍生物(例如，通過烷基化轉化成醚、通過酰化轉化成酯、通過用烷氧羰基氯或芳氧羰基氯或其等同物處理轉化成碳酸酯、通過用異氰酸酯處理轉化成氨基甲酸酯等)。
為了制備萘非那韋和甲磺酸萘非那韋，優選將四氫呋喃酰胺通過用親羰基的親電試劑、包括適宜的酸酐例如三氟甲磺酸酐或用酸酐或酰氯和路易斯酸的組合進行處理轉化成噁唑啉-酯衍生物。所述試劑可以產生酰基陽離子中間體并且是本領域熟知的。例如，適宜的酰基陽離子中間體可以通過選擇性地用適宜的質子酸處理適宜的酸酐或通過用適宜的路易斯酸處理適宜的酰氯就地生成。適宜的酸酐、酰鹵和路易斯酸如上文中所述。在使用這些試劑的反應過程中，在四氫呋喃開環時形成的伯羥基部分被反應中所用的酸酐或酰鹵的烷基或芳基羧基部分(例如Rc，其中Rc是如上所定義的-COR(3))取代。例如，一個有用的親羰基親電試劑組合包括乙酸酐和硫酸。因此，在本發明的該實施方案中，形成的噁唑啉含有乙酰化的伯羥基部分。
通常，將四氫呋喃-酰胺轉化成噁唑啉可以用過量摩爾當量的親羰基親電試劑組合的各試劑來進行。該反應可以在-40℃至70℃的溫度下、在非質子溶劑、包括但不僅限于乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、苯和甲苯中、用約1至約20摩爾當量的適宜的酸和約1至約20摩爾當量的適宜酸酐(相對于四氫呋喃-酰胺)來進行，酸酐和酸的摩爾比為約1∶5至約5∶1(酸酐∶酸)。優選該轉化反應用過量摩爾當量的親羰基的親電試劑、即至少2至約20摩爾當量親羰基的親電試劑來進行。更優選該反應用約2至約20摩爾當量的酸和約2至約20摩爾當量的適宜酸酐來進行，其中酸酐與酸的比例為約1∶1至約5∶1。例如，轉化反應可以用7.5當量的強酸和15當量的酸酐來進行(即，其中酸酐與酸的比例是2∶1(在約1.5∶1至約3∶1的范圍內)。
如PCT/JP96/02756(WO97/11937)(其公開的內容引入本文作為參考)所述，形成的噁唑啉(D)可用于制備在制備萘非那韋時所用的中間體，特別是化合物20和19，
其中R(4)是取代或未取代的烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基，R(5)是取代或未取代的NH-烷基、NH-芳基、O-烷基或O-芳基，其中的烷基或芳基部分可以是未取代的或被上述取代基所取代。
優選R(4)是 并且R(5)是N-叔丁基。
在本發明方法的另一個實施方案中，可將四氫呋喃-酰胺(B)直接轉化成噁唑啉(E)。可將酰胺通過與上述類似的方式處理。例如，可將四氫呋喃-酰胺(B)直接用適宜的酸酐在適宜的酸的存在下處理(例如用乙酸酐和硫酸處理)形成噁唑啉二酯(E)。形成的噁唑啉的各羥基部分被反應中所用酸酐的烷基或芳基羧基部分(例如-COR(3)，其中R(3)如上所定義)取代。因此，如果該方法中使用的是乙酸酐，則所形成的噁唑啉的兩個羥基將均被乙酰化。
噁唑啉二酯(E)的各烷基或芳基羧基部分可以用常規方法除去(水解成相應的羥基部分)，例如，用適宜的堿在適宜的溶劑中處理形成噁唑啉二醇(F)。適于進行該水解反應的堿是本領域公知的，包括碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。適于進行該水解反應的溶劑同樣也是本領域公知的，包括但不僅限于，低級鏈烷醇(甲醇、乙醇、異丙醇等)。用于水解酯的其它常規方法的例子可以參見T.Green & P.Wuts，出處同上。

將噁唑啉二醇(F)經過化合物19轉化成萘非那韋可以通過與PCT/JP96/02757(WO97/11938)中所描述的將2(R)，3-二羥基-1(R)-苯硫基甲基-丙基)-氨基甲酸芐酯轉化成甲磺酸萘非那韋及其游離堿類似的方式進行。PCT/JP96/02757(WO97/11938)所公開的內容引入本文作為參考。例如，選擇性地功能基化噁唑啉二醇(F)的伯和仲羥基部分可以通過首先用適宜的羥基保護基選擇性地保護伯羥基部分來完成。適宜的羥基保護基和使用該適宜的保護基保護羥基取代基以及脫保護的方法是本領域技術人員熟知的；其例子可以參見T.Green & P.Wuts，出處同上。優選將伯羥基部分以對硝基苯甲酸酯的形式保護。然后可將仲羥基部分通過轉化成離去基進行功能基化。本文所用的術語“離去基”是指任何能夠在取代反應中通過鍵的斷裂從分子中離去的基團。離去基的例子包括但不僅限于用取代或未取代的芳基或烷基磺酰鹵制備的取代或未取代的芳基磺酸酯和烷基磺酸酯。優選將羥基部分轉化成甲磺酸酯。然后可以按照PCT/JP96/02757中的描述，通過與3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氫異喹啉(PHIQ)加成將該磺酰化的保護的噁唑啉轉化成化合物20。
在本發明方法的一個優選的實施方案中，R(1)是 其中Rp是適宜的酚羥基保護基，其例子可以參見可以參見T.Green和P.Wuts，出處同上。在本發明的一個更優選的實施方案中，R(1)是
其中，用于保護酚羥基部分的乙酰基部分在將E轉化成F所用的水解條件下是反應性的。因此，在本發明的該實施方案中，噁唑啉F是三醇，其中R(1)是 選擇性地功能基化噁唑啉三醇的酚羥基、伯和仲羥基部分可以通過首先用適宜的羥基保護基選擇性地保護酚羥基部分來進行。優選將酚羥基部分以對硝基苯甲酸酯的形式進行保護。然后可將伯羥基部分用相同或不同的保護基進行保護。如果使用相同的保護基，可將酚羥基和伯羥基部分在同一的步驟中進行保護。然后可將仲羥基部分通過轉化成甲磺酸酯進行功能基化。然后可以按照PCT/JP96/02757中的描述，通過與3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氫異喹啉(PHIQ)加成將該磺酰化的二保護的噁唑啉轉化成化合物20。
本發明還提供了制備手性的四氫呋喃酰胺的方法，其中的4-羥基部分具有與以上描述的手性四氫呋喃酰胺(B)相反的立體化學。該方法包括，將四氫呋喃酰胺(B)通過用取代或未取代的磺酰化試劑和兩當量的堿處理轉化成稠合的四氫呋喃基噁唑啉(G)。該反應可以在-78℃至100℃的溫度下、在適宜的溶劑、包括但不僅限于乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、苯、二氯甲烷、四氫呋喃等中進行。
然后可將該稠合的雜環(G)通過用含水的酸、包括但不僅限于鹽酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、磷酸等處理轉化成手性的四氫呋喃酰胺(H)。該反應可以在-40℃至100℃的溫度下、在適宜的溶劑、包括但不僅限于水、醇溶劑或其混合物中進行，其中，適宜的醇溶劑包括但不僅限于低級鏈烷醇，例如甲醇、異丙醇、乙醇等。
四氫呋喃-酰胺(H)可以通過用酸酐和酸按照以上描述的方法處理轉化成噁唑啉二酯(J)。將噁唑啉二酯(J)的烷基或芳基羧基部分水解形成二醇(K)也可以按照以上描述的方法進行。
所形成的噁唑啉二醇(K)的伯羥基部分可以通過用取代或未取代的芳基或烷基磺酰鹵按照以上描述處理轉化成離去基進行功能基化。優選將伯羥基轉化成甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。將該功能基化的噁唑啉用親核試劑3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氫異喹啉(PHIQ)在堿的存在下在常規條件下處理得到化合物19。將化合物19轉化成萘非那韋可以通過與PCT/JP96/02757中所述類似的方法進行。
在本發明的另一個實施方案中，可將四氫呋喃-酰胺(H)， 轉化成保護的四氫呋喃-酰胺(L)，其中R(10)可以是任何適宜的羥基保護基。
然后可將保護的四氫呋喃-酰胺(L)通過用親羰基的路易斯酸、親羰基的質子酸或三氟甲磺酸酐處理直接轉化成保護的噁唑啉(M)，其中R(10)是任何適宜的羥基部分的保護基，R(11)是H或取代的烷基磺酰基。
將保護的噁唑啉(M)轉化成萘非那韋可以通過與以上描述類似的方式進行。
本發明還提供了制備手性的氨基四氫呋喃(A)或其鹽的方法， 該方法包括，將非手性的稠合的環氧-四氫呋喃(N)， 用胺試劑處理形成化合物O或P或其混合物。該反應可以在-50℃至100℃的溫度下在適宜的溶劑、包括但不僅限于醇溶劑例如甲醇、異丙醇、乙醇等或非質子溶劑例如乙酸異丙酯、乙酸乙酯、四氫呋喃等中進行。
該方法所用的胺試劑可以是手性或非手性的胺化試劑。如果胺化試劑是手性的(即R(6)是手性的部分)，則形成的氨基四氫呋喃的混合物是非對映體混合物，該混合物可用常規方法處理得到分離的氨基-四氫呋喃非對映體。在將異構體分離后，可以除去手性胺化試劑的手性部分得到拆分了的各氨基-四氫呋喃對映體或其鹽。對于該分離目的而言，取代基R(6)是適宜的氮保護基，其具有基本上對映體純的手性中心。優選R(6)由至少97.5％的單個異構體組成，更優選由至少99％的單個異構體組成。此外，R(6)氮保護基必需可以在不會使手性的氨基-四氫呋喃(1)外消旋化的條件下除去。優選R(6)是基本上對映體純的取代或未取代的鏈烷酰基、芳酰基、芳基烷基羰基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中的烷基、芳基或雜芳基部分可以被上述的任何烷基、芳基或雜芳基部分取代。首選R(6)是 如果胺化試劑是非手性的(例如氨)，則形成的氨基-四氫呋喃的混合物是對映體混合物，該混合物可用手性試劑以能夠有效生成氨基-四氫呋喃的非對映體混合物的方式處理，其中的手性試劑含有手性的輔助取代基。該對映體混合物可用常規方法處理得到分離的氨基-四氫呋喃非對映體。在將異構體分離后，可以從分離后的各氨基-四氫呋喃中分離出手性的輔助取代基以得到拆分了的氨基-四氫呋喃對映體或其鹽。
可用于分離立體異構體的技術的例子記載于Enantiomers，Racemates and Resolutions，J.Jacques，A.Collet，S.Wilen，Krieger Pub.Co.，(1991)Malabar，FL，其公開的內容引入本文作為參考。所述分離技術的例子包括結晶、色譜法等。優選通過該方法制備的手性的氨基-四氫呋喃是基本上對映體純的，含有至少90％的單個異構體、優選含有至少95％的單個異構體。更優選通過該方法制備的手性的氨基-四氫呋喃含有至少97.5％的單個異構體，首選含有至少99％的單個異構體。
具體地講，本發明提供了制備下式化合物的方法 其中R(1)是以上所定義的取代或未取代的烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基。優選R(1)是取代或未取代的苯基或取代或未取代的C1-C6烷基。更優選R(1)是取代的苯基或CF3。
首選R(1)是 R(2)是取代或未取代的烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基。優選R(2)是取代或未取代的烷基或芳基。更優選R(2)是甲基、苯基或甲苯基。首選R(2)是甲基。R(3)是取代或未取代的烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基。優選R(3)是取代或未取代的烷基或芳基。更優選R(3)是甲基或苯基。首選R(3)是甲基。
該方法的一個優選的實施方案包括如下步驟(1)將氨基-四氫呋喃(1)或其鹽，
以能夠有效地將氨基-四氫呋喃(1)或其鹽轉化成四氫呋喃-酰胺(2)的方式進行處理， (2)將四氫呋喃-酰胺(2)以能夠有效地將四氫呋喃-酰胺(2)轉化成四氫呋喃酰胺-磺酸酯(3)的方式進行處理， 包括分步地將四氫呋喃-酰胺(2)用至少一摩爾當量的磺酰化試劑處理，然后再用堿處理，其中所用的堿的摩爾當量少于磺酰化試劑的摩爾當量，和(3)將四氫呋喃酰胺-磺酸酯(3)以能夠有效地將四氫呋喃酰胺-磺酸酯(3)轉化成噁唑啉(18)的方式進行處理。
優選首先將四氫呋喃-酰胺(2)用取代或未取代的烷基或芳基磺酰氯進行處理，然后用少于1摩爾當量(相對于磺酰氯的量)的堿以能夠有效地將四氫呋喃-酰胺(2)轉化成四氫呋喃酰胺-磺酸酯(3)的方式進行處理，然后可將四氫呋喃酰胺-磺酸酯(3)用親羰基的親電試劑以能夠有效地將四氫呋喃酰胺-磺酸酯(3)轉化成噁唑啉(18)的方式進行處理。
本發明還提供了制備化合物19的方法
其中R(4)是取代或未取代的烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基，R(5)是取代或未取代的NH-烷基、NH-芳基、O-烷基或O-芳基，其中的各烷基或芳基部分可以是未取代的或被上述取代基取代。首選R(4)是 R(5)是N-叔丁基。
該方法包括如下步驟(1)將氨基-四氫呋喃(1)或其鹽， 以能夠有效地將氨基-四氫呋喃(1)或其鹽轉化成四氫呋喃-酰胺(2)的方式進行處理， (2)將四氫呋喃-酰胺(2)以能夠有效地將四氫呋喃-酰胺(2)轉化成四氫呋喃酰胺-磺酸酯(3)的方式進行處理， 包括分步地將四氫呋喃-酰胺(2)用至少一摩爾當量的磺酰化試劑處理，然后再用堿處理，其中所用的堿的摩爾當量少于磺酰化試劑的摩爾當量，和(3)將四氫呋喃酰胺-磺酸酯(3)以能夠有效地將四氫呋喃酰胺-磺酸酯(3)轉化成噁唑啉(18)的方式進行處理，
(4)將噁唑啉(18)以能夠有效地將噁唑啉(18)轉化成化合物20的方式進行處理， 和(5)將化合物20以能夠有效地將化合物20轉化成化合物19的方式進行處理。
優選首先將四氫呋喃-酰胺(2)用取代或未取代的烷基或芳基磺酰氯進行處理，然后用少于1摩爾當量(相對于磺酰氯的量)的堿以能夠有效地將四氫呋喃-酰胺(2)轉化成四氫呋喃酰胺-磺酸酯(3)的方式進行處理，然后可將四氫呋喃酰胺-磺酸酯(3)用親羰基的親電試劑以能夠有效地將四氫呋喃酰胺-磺酸酯(3)轉化成噁唑啉(18)的方式進行處理；可將噁唑啉(18)用3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氫異喹啉以能夠有效地將噁唑啉(18)轉化成化合物20的方式進行處理，所述化合物20可以按照PCT/JP96/02756(WO97/11937)中描述的方法轉化成化合物19。
本發明的另一種方法包括制備化合物20的方法
該方法包括如下步驟(1)將氨基-四氫呋喃(1)或其鹽， 以能夠有效地將氨基-四氫呋喃(1)或其鹽轉化成四氫呋喃-酰胺(2)的方式進行處理， (2)將四氫呋喃-酰胺(2)以能夠有效地將四氫呋喃-酰胺(2)轉化成噁唑啉三酯(4)的方式進行處理， (3)將噁唑啉三酯(4)以能夠有效地將噁唑啉三酯(4)轉化成噁唑啉三醇(5)的方式進行處理，
(4)將噁唑啉(5)以能夠有效地將噁唑啉三醇(5)轉化成化合物6或化合物7的方式進行處理， (5)將化合物7以能夠有效地將化合物7轉化成化合物8的方式進行處理， (6)將化合物8以能夠有效地將化合物8轉化成化合物20的方式進行處理；其中R(7)是任何適宜的羥基保護基。適宜的羥基保護基和使用該適宜的保護基保護羥基取代基以及脫保護的方法是本領域技術人員熟知的；其例子可以參見T.Green & P.Wuts，出處同上。優選R(7)是三烷基硅烷基、二烷基一芳基硅烷基、二芳基一烷基硅烷基、取代或未取代的芳酰基或鏈烷酰基。優選R(7)是三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苯甲酰基、對硝基苯甲酰基、三異丙基硅烷基等。首選R(7)是對硝基苯甲酰基(PNB)部分。
優選將四氫呋喃-酰胺(2)用親羰基的親電試劑以能夠有效地將四氫呋喃-酰胺(2)轉化成噁唑啉三酯(4)的方式進行處理。噁唑啉三酯(4)可以水解成噁唑啉三醇(5)。可將噁唑啉三醇(5)的酚羥基部分用適宜的羥基保護基以能夠有效地將噁唑啉三醇(5)轉化成保護的噁唑啉(6)的方式進行處理。或者，可將噁唑啉三醇(5)的酚羥基和伯羥基部分同時用適宜的羥基保護基以能夠有效地將噁唑啉三醇(5)轉化成二保護的噁唑啉(7)的方式進行處理。可將二保護的噁唑啉(7)用取代或未取代的烷基或芳基磺酰化試劑以能夠有效地將噁唑啉(7)轉化成磺酰化的二保護的噁唑啉(8)的方式進行處理。可將磺酰化的二保護的噁唑啉(8)用3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氫異喹啉以能夠有效地將噁唑啉(8)轉化成化合物20的方式進行處理。
本發明的另一種方法包括制備化合物19的方法 該方法包括如下步驟(1)將氨基-四氫呋喃(1)， 或其鹽轉化成四氫呋喃-酰胺(2)，
(2)將四氫呋喃-酰胺(2)轉化成噁唑啉三酯(4)， (3)將噁唑啉三酯(4)轉化成噁唑啉三醇(5)， (4)將噁唑啉三醇(5)轉化成二保護的噁唑啉(7)；
其中二保護的噁唑啉(7)可以用PCT/JP96/02757中描述的方法經化合物19轉化成萘非那韋。
例如，可將噁唑啉(7)通過如下方法轉化成化合物19，該方法包括如下步驟(1)將二保護的噁唑啉(7)轉化成磺酰化的二保護的噁唑啉(8)， (2)將磺酰化的二保護的噁唑啉(8)轉化成化合物20， 和(3)將化合物20轉化成化合物19。
優選將四氫呋喃-酰胺(2)用親羰基的親電試劑以能夠有效地將四氫呋喃-酰胺(2)轉化成噁唑啉三酯(4)的方式進行處理。噁唑啉三酯(4)可以水解成噁唑啉三醇(5)。可將噁唑啉三醇(5)的酚羥基和伯羥基部分用適宜的羥基保護基以能夠有效地將噁唑啉三醇(5)轉化成二保護的噁唑啉(7)的方式進行處理。可將二保護的噁唑啉(7)用取代或未取代的烷基或芳基磺酰化試劑以能夠有效地將噁唑啉(7)轉化成磺酰化的二保護的噁唑啉(8)的方式進行處理。可將磺酰化的二保護的噁唑啉(8)用3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氫異喹啉以能夠有效地將噁唑啉(8)轉化成化合物20的方式進行處理。
本發明的另一種方法涉及制備化合物19的方法
其中的方法包括如下步驟(1)將氨基-四氫呋喃(1)或其鹽轉化成四氫呋喃-酰胺(2)，(2)將四氫呋喃-酰胺(2)轉化成稠合的四氫呋喃基噁唑啉(9)， (3)將稠合的四氫呋喃基噁唑啉(9)轉化成四氫呋喃-酰胺(10)， (4)將四氫呋喃-酰胺(10)轉化成噁唑啉三酯(11)，
(5)將噁唑啉三酯(11)轉化成噁唑啉三醇(12)， (6)將噁唑啉三醇(12)轉化成功能基化的噁唑啉(13)， 其中R(8)和它所連接的氧合在一起形成適宜的離去基，R(9)是H或R(8)，(7)將功能基化的噁唑啉(13)轉化成化合物(20)， (8)將化合物20轉化成化合物19，
優選將四氫呋喃-酰胺(2)用取代或未取代的烷基或芳基磺酰化試劑以能夠有效地將四氫呋喃-酰胺(2)轉化成稠合的四氫呋喃基噁唑啉(9)的方式進行處理。稠合的四氫呋喃基噁唑啉(9)可以水解成四氫呋喃-酰胺(10)。可將四氫呋喃-酰胺(10)用親羰基的親電試劑以能夠有效地將四氫呋喃-酰胺(10)轉化成噁唑啉三酯(11)的方式進行處理。噁唑啉三酯(11)可以水解成噁唑啉三醇(12)。噁唑啉三醇(12)可以通過用取代或未取代的烷基或芳基磺酰化試劑以能夠有效地將噁唑啉(12)轉化成功能基化的磺酰化噁唑啉(13)的方式處理進行功能基化。噁唑啉(13)可用3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氫異喹啉以能夠有效地將噁唑啉轉化成化合物20的方式進行處理。
本發明的另一種方法包括制備化合物20的方法 該方法包括如下步驟(1)將氨基-四氫呋喃(1)或其鹽， 以能夠有效地將氨基-四氫呋喃(1)或其鹽轉化成四氫呋喃-羥基-酰胺(10)的方式進行處理， (2)將四氫呋喃-羥基-酰胺(10)以能夠有效地保護四氫呋喃-酰胺(10)的羥基部分的方式進行處理形成保護的四氫呋喃-酰胺(21)， (3)將保護的四氫呋喃-酰胺(21)以能夠有效地將四氫呋喃-酰胺(21)轉化成保護的噁唑啉(22)的方式進行處理， (4)將保護的噁唑啉(22)以能夠有效地將噁唑啉(22)轉化成化合物20的方式進行處理；其中R(10)是任何適宜的羥基保護基，R(11)是H或取代的烷基磺酰基。
適宜的R(10)羥基保護基和使用該適宜的保護基保護羥基取代基以及脫保護的方法是本領域技術人員熟知的；其例子可以參見T.Green & P.Wuts，出處同上。
優選將四氫呋喃-酰胺(10)的羥基部分用適宜的羥基保護基以可以有效地將四氫呋喃-酰胺(10)轉化成保護的四氫呋喃-酰胺(21)的方式進行處理，其中R(10)是任何適宜的保護基。保護的四氫呋喃-酰胺(21)可以用親羰基的親電試劑以能夠有效地將保護的四氫呋喃-酰胺(21)轉化成噁唑啉(22)的方式進行處理。優選將四氫呋喃酰胺(21)用親羰基的路易斯酸、親羰基的質子酸或三氟甲磺酸酐處理。
本發明的另一種方法涉及制備基本上非對映體純形式的手性氨基四氫呋喃(1)或其鹽的方法。
該方法包括如下步驟
(1)將稠合的環氧-四氫呋喃(14) 轉化成氨基-四氫呋喃的立體異構體混合物，(2)將氨基-四氫呋喃的立體異構體混合物以能夠有效拆分氨基-四氫呋喃立體異構體的方式進行處理，和(3)分離拆分后的氨基-四氫呋喃的立體異構體1和1’或其鹽。
環氧-四氫呋喃(14)可以用胺化試劑處理形成氨基-四氫呋喃1和1’的立體異構體混合物。
如文中所述，本發明的化合物可以以鹽的形式使用。所述的鹽可以是可藥用鹽。術語“可藥用鹽”是指那些保留了游離酸和堿的生物學有效性和特性和/或在生物學或其它方面沒有不利之處的鹽。
可藥用鹽的例子包括但不僅限于，硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、硝基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽和扁桃酸鹽。雖然上述化合物的任何可藥用鹽均可制備，但優選的鹽是對甲苯磺酸鹽。
如果本發明方法的化合物是堿，所需的鹽可以通過本領域已知的任何適宜的方法進行制備，包括將游離堿用酸處理。該處理可形成質子化的堿和抗衡離子的鹽，所述的抗衡離子包括但不僅限于無機離子例如鹵素、擬鹵素、硫酸根、硫酸氫根、硝酸根、氫氧根、磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、高氯酸根和相關的復合無機陰離子以及有機離子例如羧酸根、磺酸根、碳酸氫根和碳酸根。可用于本發明方法的酸的例子包括無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機例如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖苷酸例如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸、α-羥基酸例如檸檬酸和酒石酸、氨基酸例如天冬氨酸和谷氨酸、芳香族酸例如苯甲酸和肉桂酸、磺酸例如對甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸等。
如果本發明方法的化合物是酸，所需的鹽可以通過本領域已知的任何適宜的方法進行制備，包括將游離酸用無機或有機堿例如胺(伯、仲或叔胺)或堿金屬或堿土金屬氫氧化物等進行處理。說明性的適宜鹽的例子包括從氨基酸例如甘氨酸和精氨酸、氨、伯、仲和叔胺、環狀的胺例如哌啶、嗎啉和哌嗪衍生的有機鹽，以及從鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰衍生的無機鹽。
本發明還提供了生產特別適用于制備甲磺酸萘非那韋和萘非那韋游離堿的中間體的新的并且有用的方法。特別有用的中間體是化合物19’和20’。正如下文中將要舉例說明的，這些化合物可以從手性的四氫呋喃化合物1’或2’制備。
化合物18’可以通過如下反應方案I中描述的反應順序進行制備。在本發明方法的該實施方案中，將手性的氨基-四氫呋喃(1’)用3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯(AMBC)在能夠有效形成酰胺(12-乙酰氧基-3-甲基苯甲酰胺，2’)或其鹽的條件下進行處理。形成的酰胺(四氫呋喃-酰胺，2’)可以用甲磺酰氯在堿例如三乙胺的存在下、在能夠有效地將四氫呋喃-酰胺(2’)的仲醇衍生化的條件下處理生成中間體甲磺酸酯(四氫呋喃酰胺-磺酸酯，3’)，該中間體無需分離。例如，該反應可以通過如下方式進行首先將四氫呋喃2’用至少1摩爾當量的甲磺酰氯處理，然后加入少于1摩爾當量(相對于甲磺酰氯的量)的三乙胺。然后可將四氫呋喃酰胺磺酸酯(3’)用酸酐例如乙酸酐和強酸例如硫酸在能夠有效形成化合物18’的條件下進行處理。例如，可將四氫呋喃酰胺-磺酸酯(3’)用15摩爾當量的乙酸酐和7.5摩爾當量強酸例如硫酸處理生成化合物18’。可用于該處理步驟的其它強酸包括包括三氟甲磺酸、硝酸、磷酸等。
反應方案I 確信本領域普通技術人員可以通過常規實驗確定出能夠有效產生本文中所描述的所有化合物的反應條件(溶劑、反應時間、溫度等)。例如，上述將氨基-四氫呋喃(1’)轉化成化合物19’的使用對水分敏感的酰氯、AMBC和磺酰氯、甲磺酰氯的反應優選在非質子溶劑(即，不是水或醇的溶劑)中進行。優選的非質子溶劑是乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、苯等。
如以下反應方案II中的反應順序所示，化合物20’也可以從氨基-四氫呋喃(1’)或其可藥用鹽制備。與以上描述的反應順序相同，該反應順序的第一步也是涉及酰胺中間體四氫呋喃-酰胺(2’)的形成。可將該酰胺中間體直接用酸酐例如乙酸酐和強酸例如硫酸處理形成噁唑啉三酯(4’)。噁唑啉三酯(4’)的各乙酰氧基部分可以通過用適宜的堿在適宜的溶劑中處理除去(水解成相應的羥基部分)，形成噁唑啉三醇(5’)。適于進行該水解的堿是本領域已知的，包括碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。適于進行該水解的溶劑同樣是本領域已知的，包括低級鏈烷醇(甲醇、乙醇、異丙醇等)。
優選將噁唑啉三醇(5’)的酚羥基、伯和仲羥基部分按照以下描述進行選擇性地保護。例如，可將酚羥基部分用對硝基苯甲酰氯以對硝基苯甲酸酯的形式(化合物6’)進行保護。然后可將化合物6’的伯羥基部分用相同或不同的保護基進行選擇性地保護。或者，可將噁唑啉三醇(5’)的酚羥基和伯羥基部分均用對硝基苯甲酰氯保護形成二-對硝基苯甲酸酯(化合物7’)。該方法可以用兩當量的對硝基苯甲酰氯在單一步驟中進行，或者按照以上描述分步進行。
反應方案II 如反應方案III所示，將化合物7’用甲磺酰氯(也可以使用其它取代或未取代的烷基或芳基磺酰氯)在堿例如三乙胺的存在下處理生成化合物8’，化合物8’可以通過與3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氫異喹啉(PHIQ)在碳酸鉀和甲醇的存在下加成轉化成化合物20’。進一步用苯硫酚處理得到萘非那韋。將化合物7’用磺酰氯和堿處理可以在常規條件下進行。
反應方案III
制備化合物19’的另一反應順序是首先從氨基-四氫呋喃(1’)形成四氫呋喃-酰胺(2’)，包括形成稠合的四氫呋喃基噁唑啉(9’)，如以下反應方案IV所示。將四氫呋喃-酰胺(2’)用甲磺酰氯(也可以使用其它取代或未取代的烷基或芳基磺酰氯)在堿例如三乙胺的存在下處理得新的稠合的四氫呋喃基噁唑啉(9’)。將該噁唑啉用酸處理得到四氫呋喃酰胺(10’)，其中4-羥基部分的立體化學與開始的四氫呋喃2’的是相反的。將四氫呋喃-酰胺(10’)用乙酸酐在強酸例如硫酸或硝酸的存在下處理生成化合物11’(三乙酸酯)。將該三乙酸酯水解得到三醇(12’)。
反應方案IV 如反應方案V所示，將三醇12’用對甲苯磺酰氯或其它取代或未取代的烷基或芳基磺酰氯在堿例如三乙胺的存在下處理得到伯醇的甲苯磺酸酯(化合物13’)。將該甲苯磺酸酯用親核試劑3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氫異喹啉(PHIQ)在堿的存在下在常規條件下處理得到化合物19’。將化合物19’轉化成萘非那韋可以在常規條件下進行，例如用苯硫酚進行處理。
反應方案V 如反應方案VI所示，本發明的另一個實施方案提供了從稠合的環氧-四氫呋喃(14)制備氨基醇(1)的方法。將1用含有至少97.5％單一對映體的(S)-α-甲基芐基胺或其它手性的胺處理使環氧化物開環形成非對映異構體化合物15’和16’的混合物。該反應可以用適宜的溶劑例如異丙基胺和水的混合物進行。將非對映體結晶選擇性地得到化合物15’。化合物15’的芐基部分的脫保護可以用常規方法例如氫解(用氫氣在5％鈀碳的存在下氫解)來進行。氨基-醇(1)是吸濕性的，優選將其以鹽例如對甲苯磺酸鹽(17)的形式分離。
反應方案VI 或者，手性的氨基-四氫呋喃(1)可以從稠合的環氧-四氫呋喃(14)用氨水(一種非手性的試劑)來制備，生成外消旋的1和1’的混合物，該混合物可用反應方案VII中描述的常規方法進行拆分。例如，可將外消旋的氨基-化合物用手性的酸處理形成非對映體鹽的混合物，然后可將該混合物通過結晶或色譜法進行分離。經中和和萃取處理得到非對映體純的氨基-四氫呋喃(1)并回收得到手性的酸。
反應方案VII
可用于拆分外消旋的氨基-四氫呋喃(1)的手性的酸包括L-酒石酸、(1R)-(-)-10-樟腦磺酸、L-2-吡咯烷酮-5-甲酸、(-)-二-O，O’-苯甲酰基-L-酒石酸、(-)-一-(1R)-甲基鄰苯二甲酸酯、S(+)扁桃酸、L-天冬氨酸、(-)-二-O，O’-苯甲酰基-L-酒石酸一(二甲基酰胺)、(-)-2，34，6-二-O-亞異丙基-2-酮基-L-古洛糖酸、L(-)-蘋果酸和D(-)-奎尼酸。
應當理解，本文所描述的化合物可以以不同的形式存在，例如以穩定和相對穩定的結晶形式以及各向同性的和非晶形的形式存在，所有這些均包括在本發明的范圍內。
本文所用的術語“PHIQ”是指試劑3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氫異喹啉，“AMBC”是指試劑3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯，“MTBE”是指溶劑甲基叔丁基醚，“MIBK”是指溶劑甲基異丁基酮，“PNB”是指對硝基苯甲酰基部分。
實施例1(3R，4S)4-氨基-四氫呋喃-3-醇甲苯-4-磺酸鹽(17)的合成將(S)-α-甲基芐基胺(304g，2.51mol)和3，4-環氧四氫呋喃14(200g，2.32mol)溶于2-丙醇(1L)和水(1L)。將該溶液在攪拌下加熱至回流18小時。減壓蒸除2-丙醇(約1L)并加入水(1L)。將形成的漿液室溫攪拌16小時然后過濾。將白色固體用水(500ml)洗滌然后在真空烘箱中室溫干燥至恒重得到粗品化合物15’(170.1g)。通過將固體于60℃下溶于2-丙醇(354ml)和庚烷(1L)對粗產物進行重結晶。于55℃下向溶液中加入純凈化合物15’的晶種然后在18小時內冷卻至室溫。濾出固體，用庚烷(200ml)洗滌然后在真空烘箱中室溫干燥至恒重得到純凈的化合物15’(123.2g，26％)。
向2L的Parr燒瓶中加入純凈的化合物15’(120.7g)、2-丙醇(840ml)和5％的鈀碳(12g)。將燒瓶在26psi的氫氣下振搖44小時。補加5％的鈀碳(6g)然后將混合物在26psi的氫氣下振搖20小時。將混合物用硅藻土過濾并用2-丙醇(200ml)洗滌。重復用硅藻土過濾和洗滌的步驟。向溶液中加入對甲苯磺酸(110.8g)并將溶液減壓濃縮至1L。加入甲基-叔丁基醚(MTBE，1.5L)并將形成的固體過濾，用MTBE(250ml)洗滌然后在真空烘箱中于40℃下干燥至恒重，得到純凈的化合物17(138g，86％)。
實施例2乙酸3-(4R-羥基-四氫呋喃-3S-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基酯(2’)的合成將胺鹽17(25.0g，90.9mmol)和AMBC(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯，20.4g，95.9mmol)于室溫下在乙酸乙酯(188ml)中形成漿液。水浴冷卻下，以足以將溫度保持在25℃以下的速度加入三乙胺(25.9ml，186.1mmol)。將該漿液室溫攪拌1小時45分鐘得到90.8mmol四氫呋喃-酰胺(2’)的懸浮液。
實施例3(2R)-1-乙酰氧基-2-((4S)-2-(3-乙酰氧基-2-甲基苯基)-4，5-二氫噁唑-4-基)-2-甲磺酰氧基乙烷(18’)的合成將實施例2的反應產物混合物(含有90.8mmol四氫呋喃酰胺2’)在冰/丙酮浴中冷卻并一次性加入甲磺酰氯(17.6ml，227mmol)。以足以將內溫保持在10℃以下的速度滴加三乙胺(19ml，136.2mmol)。一次性加入乙酸酐(129ml，1362mmol)并移走冷卻浴。以15分鐘為間隔分3次加入硫酸(98％，38ml，681mmol)。將混合物室溫攪拌17小時。制備碳酸氫鈉(305g，3632mmol，40當量)在1升水中的懸浮液。在其上覆蓋乙酸乙酯(250ml)。將以上反應混合物在2小時內滴加到碳酸氫鈉漿液中。分層并將水層用乙酸乙酯(200ml)洗滌。將合并的有機層用飽和碳酸氫鈉(200ml)和鹽水(200ml)洗滌。將有機層干燥(硫酸鎂)，過濾然后蒸發得到90.8mmol油狀的18’。
實施例4
(3S，4aS，8aS)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-羥基-2-甲基苯基)-4，5-二氫噁唑-4-基]-2-羥基乙基}十氫異喹啉-3-甲酸叔丁基酰胺(20’)的合成將實施例3的粗產物(2R)-1-乙酰氧基-2-((4S)-2-(3-乙酰氧基-2-甲基苯基)-4，5-二氫噁唑-4-基)-2-甲磺酰氧基乙烷(18’)(1.98kg，3.30mol)懸浮在甲醇(6.50L)和水(6.50L)的混合溶劑中然后依次加入(3S，4aS，8aS)-十氫異喹啉-3-甲酸叔丁基酰胺(642g，2.62mol)和碳酸鉀(1.36kg，9.81mol)并在50℃下攪拌5.5小時。加水(6.50L)將反應混合物冷卻至室溫并過濾收集形成的結晶。將該粗品結晶再次懸浮在水(6.50L)中，攪拌，洗滌并過濾收集。將得到的結晶重新懸浮在甲基異丁基酮(10.0L)中并將該懸浮液進行共沸脫水。將形成的漿液冷卻至室溫并過濾收集結晶得到902g(1.07mol)無色結晶狀的標題化合物。
適用于該反應的其它堿包括碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。該反應可以在-78℃至100℃的溫度下在適宜的溶劑或適宜的溶劑混合物、包括但不僅限于醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等)、水、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等中進行。優選該反應按照以上描述進行。
實施例5(3S，4aS，8aS)-2-羥基-3-(3-羥基-2-甲基苯甲酰基-氨基)-4-苯硫基丁基]十氫異喹啉-3-甲酸叔丁基酰胺(19’)的合成將實施例4制得的(3S，4aS，8aS)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-羥基-2-甲基苯基)-4，5-二氫噁唑-4-基]-2-羥基乙基}十氫異喹啉-3-甲酸叔丁基酰胺(701g，1.53mol)懸浮在甲基異丁基酮(7.00L)中并加入苯硫酚(314ml，3.06mol)和碳酸氫鉀(76.6g，0.765mol)。將混合物在氮氣氛下加熱至回流12小時。反應結束后，加入甲苯(7.00L)，過濾收集析出的結晶并用甲苯洗滌。將該粗品結晶用丙酮和水(1∶1)的混合溶劑在加熱下洗滌得到695g(1.22mol)無色結晶狀化合物(80％收率)。
雖然用具體的實施例以各種優選的實施方案的形式對本發明進行了描述，但本領域技術人員可以理解，通過常規的實驗可以進行各種改變而不背離所附權利要求書中所定義的本發明的實質和范圍。
權利要求
1.制備手性的氨基-四氫呋喃(1)或其鹽的方法 所述方法包括如下步驟(1)將下式的環氧-四氫呋喃 用胺化試劑處理形成下式的氨基-四氫呋喃的立體異構體混合物 (2)將氨基-四氫呋喃混合物以能夠有效分離氨基-四氫呋喃立體異構體的方式進行處理，和(3)分離氨基-四氫呋喃(1)或其鹽；其中R(6)是氫或適宜的氮保護基。
2.權利要求1所述的方法，其中的氨基-四氫呋喃(1)是基本上對映體純的。
3.權利要求1所述的方法，其中R(6)是取代或未取代的鏈烷酰基、芳酰基、芳基烷基羰基、芳基烷基、雜芳基烷基，其中的烷基、芳基或雜芳基是取代或未取代的。
4.權利要求1所述的方法，其中的胺化試劑是手性的胺化試劑。
5.權利要求4所述的方法，其中R(6)是
6.權利要求4所述的方法，該方法包括，通過結晶或色譜法分離氨基-四氫呋喃立體異構體。
7.權利要求6所述的方法，還包括從分離的氨基-四氫呋喃立體異構體上除去R(6)取代基。
8.權利要求1所述的方法，其中的胺化試劑是非手性的胺化試劑。
9.權利要求8所述的方法，還包括將氨基-四氫呋喃混合物用手性的輔助試劑處理生成非對映體的氨基-四氫呋喃。
10.權利要求9所述的方法，該方法包括，通過結晶或色譜法分離氨基-四氫呋喃非對映體。
11.權利要求10所述的方法，還包括從分離的氨基-四氫呋喃立體異構體中除去手性的輔助試劑。
全文摘要
本發明公開了合成HIV蛋白酶抑制劑、包括甲磺酸萘非那韋的化學中間體的制備方法。本發明的方法包括將四氫呋喃衍生物(II)轉化成噁唑啉化合物(I)得到用于制備萘非那韋的關鍵反應中間體。本發明還公開了從環氧－四氫呋喃制備手性的氨基醇的方法。
文檔編號C07D413/06GK1539834SQ20041003255
公開日2004年10月27日 申請日期2000年10月19日 優先權日1999年10月21日
發明者J·K·布斯, J K 布斯, S·E·祖克, 祖克, B·C·波勒爾, 波勒爾 申請人:阿格羅尼制藥公司