專利名稱：一種合成1，2，3，4－四氫異喹啉衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及一種合成1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的方法，尤其是一種以苯丙氨酸酯為原料，合成1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的方法。
背景技術：
1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物是生物活性分子的合成中間體，該類化合物的結構式如下所示，其中R可以是羥基，烴氧基，伯胺基，仲胺基，苯環可以是含有烴基或烴氧基等取代基。
1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物11，2，3，4-四氫異喹啉衍生物是一類重要的中間體，其中(S)-四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺4(R＝NHBu′)經過催化氫化后得到的十氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺是抗艾滋病藥物沙奎那韋和奈非那韋的關鍵合成中間體。已經報道的具有工業化應用價值的合成1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的方法主要有兩種(1)(L)-苯丙氨酸2在甲醛和濃鹽酸下經過Pictet-Spengler環合生成(S)-四氫異喹啉-3-羧酸3，和光氣或者三光氣反應生成N-羧酸酐后，再與叔丁胺反應得到(S)-四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺4(見US 6433177；6340760；5587481號專利)，合成路線如下 (2)(L)-苯丙氨酸2經過氯甲酸芐酯保護得到N-芐氧酰基苯丙氨酸5，再與氯甲酸叔丁酯反應形成活化酯，活化酯與叔丁胺反應生成酰胺6。酰胺6在二(甲氧基)甲烷在混和酸(濃硫酸和濃醋酸)作用下環合生成N-芐氧甲酰基四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺7，在鈀-碳催化下氫解去保護得到(S)-四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺4(見US 5256783號專利)，合成路線如下 盡管方法1的合成路線是便捷的，但主要的局限性在于合成路線中的Pictet-Spengler環合反應所用到的甲醛和濃鹽酸，在反應中產生的副產物α-鹵代醚(主要是氯甲基甲醚和雙氯甲基甲醚)具有嚴重的致癌作用。因此，通常限制甲醛和濃鹽酸體系在工業生產的使用(ArchEnviron Health，1975，3061～72)。同時，由于Pictet-Spengler環合反應的劇烈反應條件會產生部分消旋化作用，通常消旋化率達32％左右，這對于需要合成光學純的1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物是不利的。方法2的優點主要在于溫和的環合反應條件，避免了環合反應中的消旋化現象，而且采用二甲氧基甲烷/混酸代替甲醛/鹽酸體系避免了致癌物質α-鹵代醚的生成。但是該反應路線的主要局限性在于需要兩次用到氯甲酸酯。氯甲酸酯類化合物無論在生產還是在使用中都存在著對反應設備的腐蝕、環境污染以及安全性等問題。
發明內容
本發明的目的在于提供一種以苯丙氨酸酯為原料，采用芐基保護氨基方法，二(甲氧基)甲醚環合條件合成1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的方法。
本發明的合成路線如下所示 具體反應過程如下1)苯丙氨酸酯8和苯甲醛在酸的催化下縮合生成N-亞芐基苯丙氨酸酯，再經過催化氫化得到N-芐基苯丙氨酸酯9。縮合反應溶劑可以采用鹵代烴，如二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氯乙烷等。反應溫度為30～55℃。酸催化劑包括無機酸或有機酸，如鹽酸，硫酸，乙酸或丙酸等。氫化還原反應的溶劑一般采用低級醇或低級醇與醚的混合溶劑，低級醇指甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇等，醚主要是乙醚或異丙醚等。催化氫化的催化劑為蘭尼鎳(Raney-Ni)，催化氫化的反應溫度在10～50℃，氫氣壓力為5～20bar。
2)N-芐基苯丙氨酸酯的堿催化水解得到N-芐基苯丙氨酸10。水解催化劑采用無機堿，如氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋰等。反應溶劑為低級醇或低級醇與水的混合溶劑，低級醇指甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇等，反應溫度一般在50～100℃。
3)N-芐基苯丙氨酸10在無氧無水的條件下和三光氣反應制成N-羧酸酐，然后在低溫下將N-羧酸酐的溶液緩慢滴加到叔丁胺中進行酰化反應，生成N-芐基苯丙氨酰叔丁胺11。N-羧酸酐反應在醚類溶劑中進行，如二氧六環。反應溫度在60～120℃。酰化反應溶劑為鹵代烴，如二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷等，反應溫度在-75～0℃。
4)N-芐基苯丙氨酰叔丁胺11與二甲氧基甲烷在酸催化下環合生成N-芐基四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺12。催化劑可以是無機酸，或無機酸與有機酸的混酸，或三氟化硼乙醚。反應溶劑為鹵代烴，如二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷等。反應溫度為30～60℃。
5)N-芐基四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺12催化下氫解脫芐基得到四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺4。氫解反應催化劑為鈀-碳，可采用氫氣/鈀-碳或甲酸銨/鈀-碳氫化體系。反應溶劑為低級醇，如甲醇，乙醇或丙醇等。反應溫度為50～100℃。
本發明的合成路線的特點在于用一種新的合成方法制備1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物。以苯丙氨酸酯為原料，采用芐基保護氨基方法，免除了氯甲酸酯的使用。環合反應采用二(甲氧基)甲醚環合條件，避免采用甲醛/濃鹽酸生成致癌物質α-鹵代醚的隱患。所用的原料易得，價格低廉，適合于工業化生產的應用。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發明作進一步的說明。
實施例1步驟1.(L)-N-亞芐基苯丙氨酸甲酯 (L)-苯丙氨酸甲酯(1.526g，8.52mmol)中加入二氯甲烷15ml，無水硫酸鎂0.88g及4滴濃硫酸。室溫下攪拌滴加苯甲醛0.58ml。50℃加熱回流24h，過濾，減壓濃縮得到淡黃色油狀物。加入無水乙醚20ml。依次用飽和氯化鈉溶液液(10ml×2)、水(10ml×2)洗滌。無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到淡黃色液體1.797g。產率79％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.11(s，1H，N＝CH)，7.50～7.10(m，10H，2×Ph-H)，4.35(m，1H，BnCH)，3.70(m，3H，OCH3)，3.40(m，1H，PhCH2)，3.20(m，1H，PhCH2)。
步驟2.(L)-N-芐基苯丙氨酸甲酯 高壓釜反應器中加入(L)-N-亞芐基苯丙氨酸甲酯(3.204g，12.0mmol)，無水乙醇25ml及Raney-Ni 0.35g。在25℃通氫氣，保持氫壓在7bar下，攪拌反應7h，過濾，減壓濃縮得到黃色液體3.227g。產率100％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.25～7.15(m，10H，2×Ph-H)，3.80(d，2H，CH2N)，3.74(s，1H，CHN)，3.64(s，3H，OCH3)，2.95(dd，J＝1.53×4.91Hz，2H，CCH2)，1.85(s，1H，NHBn)。
步驟3.(L)-N-芐基苯丙氨酸 (L)-N-芐基苯丙氨酸甲酯(10.95g，40.71mmol)中加入25ml甲醇，攪拌下滴加3mol/L氫氧化鈉27ml。于68℃加熱回流9h。減壓濃縮。加入水30ml，用乙酸乙酯15ml萃取。水層用10％鹽酸調pH至5～6之間，出現大量白色固體，過濾。白色固體用少量水、無水甲醇洗滌。40℃真空干燥5h，得到白色固體9.19g。產率88.5％。m.p.185.5～186.5℃。
MS(ESI)256(MH+，100)。
步驟4.(L)-N-芐基苯丙氨酰叔丁胺 (L)-N-芐基苯丙氨酸(1.76g，6.90mmol)中加入20ml無水二氧六環，攪拌下滴加三光氣的二氧六環溶液(三光氣1.6g，5.4mmol+二氧六環6ml)，約10min加完。于110℃加熱回流1h，隔15min通一次氮氣。75℃減壓濃縮。加入甲苯(13ml×2)，攪拌5min后在55℃下減壓濃縮。加入二氯甲烷17ml。將得到的N-羧酸酐溶液滴加到已冷卻到-75℃的叔丁胺1.64ml中，攪拌2.5h后，緩慢升至室溫。減壓濃縮，加入二氯甲烷25ml。過濾除去不溶物。加入水20ml，滴加10％鹽酸調pH約5。分出有機層。水層用3mol/L氫氧化鈉溶液調pH至10左右，加入乙酸乙酯20ml萃取。水層用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，合并有機相。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到黃色液體1.579g。產率73.8％。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.4～7.15(m，10H，2×Ph-H)，4.13(m，1H，CHN)，3.60(s，2H，CH2N)，3.20(m，1H，CH2C)，2.75(m，1H，CH2C)，2.00(s，1H，NHBn)，1.33～1.25(m，9H，3×CH3)。
步驟5.(S)-N-芐基四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺 (L)-N-芐基苯丙氨酰叔丁胺(1.181g，3.81mmol)中加入二氯甲烷40ml，攪拌下滴加三氟化硼的乙醚溶液(40％)3.9ml。攪拌下滴加二甲氧基甲烷(0.7ml，7.92mmol)。在40～45℃加熱回流48h。加入水9ml。滴加氨水(27％)3.0ml調pH約8。分出有機層。水層用二氯甲烷(15ml×2)萃取，合并有機層。用飽和氯化鈉溶液洗滌至中性。無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。用正己烷5ml重結晶，得到白色片狀晶體0.756g。產率61.6％。
m.p.107.5～108℃。[α]58920＝-6.919°(c＝1.03，MeOH)。
MS(ESI)323(MH+，100)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.35～7.25(m，9H，2×Ph-H)，4.10(d，J＝5.22Hz，1H，CHC＝O)，3.78(m，1H，CH2N)，3.74(m，1H，CH2N)，3.40(m，1H，CH2N)，3.36(m，1H，CH2N)，3.12(m，1H，CH2CC＝O)，2.95(m，1H，CH2CC＝O)，2.00(s，1H，NHBn)，1.30(s，9H，3×CH3)。
步驟6.(S)-四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺 在(S)-N-芐基四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺的甲醇溶液[(S)-N-芐基四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺1.66g，5.15mmol+甲醇25ml]中加入甲酸銨的甲醇溶液(甲酸銨0.98g，15.5mmol+甲醇10ml)及鈀碳0.4g。在75℃加熱回流7h，過濾，減壓濃縮。依次加入乙酸乙酯20ml、水5ml。分出有機層。減壓濃縮。加入正己烷8ml重結晶，得到白色固體0.991g。產率83.0％。
m.p.94.5～95℃。[α]58920＝-104.3°(c＝1.03，MeOH)。
MS(ESI)233(MH+，100)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.20～7.00(m，4H，Ph-H)，4.0(m，2H，CH2N)，3.45(m，1H，CHC＝O)，3.20(m，1H，PhCH2C)，2.80(m，1H，PhCH2C)，1.65(s，1H，NHC)，1.40(s，9H，3×CH3)。
實施例2步驟1.(L)-N-亞芐基苯丙氨酸甲酯 (L)-苯丙氨酸甲酯(1.513g，8.44mmol)中加入二氯甲烷15ml，無水硫酸鎂0.88g及10滴乙酸。室溫下攪拌滴加苯甲醛0.58ml。于50℃加熱回流24h。過濾。減壓濃縮得到淡黃色油狀物。加入無水乙醚20ml。依次用飽和氯化鈉溶液(10ml×2)、水(10ml×2)洗滌。無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到淡黃色液體1.683g。產率75％。
步驟2.(L)-N-芐基苯丙氨酸甲酯 高壓釜反應器中加入(L)-N-亞芐基苯丙氨酸甲酯(1.600g，6.0mmol)，無水乙醇12ml+異丙醚6ml及Raney-Ni 0.35g。在25℃通氫氣，保持氫壓在7bar下，攪拌反應7h，過濾，減壓濃縮得到黃色液體1.613g。產率100％。
步驟3.(L)-N-芐基苯丙氨酸 同實施例1。
步驟4.(L)-N-芐基苯丙氨酰叔丁胺 同實施例1。
步驟5.(S)-N-芐基四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺 (L)-N-芐基苯丙氨酰叔丁胺(1.178g，3.80mmol)中加入二氯甲烷40ml，攪拌下滴加硫酸/乙酸(1/2體積比)1.2ml。攪拌下滴加二甲氧基甲烷(0.7ml，7.92mmol)。在40～45℃加熱回流48h。加入水9ml。滴加氨水(27％)5.0ml調pH約8。分出有機層。水層用二氯甲烷(15ml×2)萃取，合并有機層。用飽和氯化鈉溶液洗滌至中性。無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。用正己烷5ml重結晶，得到白色片狀晶體0.653g。產率53.3％。
步驟6.(S)-四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺 在(S)-N-芐基四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺的甲醇溶液[(S)-N-芐基四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺1.68g，5.22mmol+甲醇25ml]中加入鈀碳0.4g。通氫氣，在50℃和10bar氫壓下攪拌反應7h，過濾，減壓濃縮。依次加入乙酸乙酯20ml、水5ml。分出有機層。減壓濃縮。加入正己烷8ml重結晶，得到白色固體0.989g。產率81.7％。
權利要求
1.一種合成1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的方法，1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的結構式為 1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物1其中R可以是羥基、烴氧基、伯胺基、仲胺基，苯環可以是含有烴基或烴氧基等取代基，其特征在于所說的合成路線為 其反應步驟如下1)苯丙氨酸酯8和苯甲醛在酸的催化下縮合生成N-亞芐基苯丙氨酸酯，再經過催化氫化得到N-芐基苯丙氨酸酯9，縮合反應溶劑采用鹵代烴，反應溫度為30～55℃；酸催化劑包括無機酸或有機酸，氫化還原反應的溶劑為低級醇或低級醇與醚的混合溶劑，催化氫化的催化劑為蘭尼鎳，催化氫化的反應溫度在10～50℃，氫氣壓力為5～20bar；2)N-芐基苯丙氨酸酯的堿催化水解得到N-芐基苯丙氨酸10，水解催化劑采用無機堿，反應溶劑為低級醇或低級醇與水的混合溶劑，反應溫度50～100℃；3)N-芐基苯丙氨酸10在無氧無水的條件下和三光氣反應制成N-羧酸酐，然后在低溫下將N-羧酸酐的溶液緩慢滴加到的叔丁胺中進行酰化反應，生成N-芐基苯丙氨酰叔丁胺11，N-羧酸酐反應在醚類溶劑中進行，反應溫度在60～120℃；酰化反應溶劑為鹵代烴，反應溫度-75～0℃；4)N-芐基苯丙氨酰叔丁胺11與二甲氧基甲烷在酸催化下環合生成N-芐基四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺12，催化劑可以是無機酸或無機酸與有機酸的混酸或三氟化硼乙醚，反應溶劑為鹵代烴，反應溫度為30～60℃；5)N-芐基四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺12催化下氫解脫芐基得到四氫異喹啉-3-甲酰叔丁胺4，氫解反應催化劑為鈀-碳，采用氫氣/鈀-碳或甲酸銨/鈀-碳氫化體系，反應溶劑為低級醇，反應溫度為50～100℃。
2.如權利要求1所述的一種合成1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的方法，其特征在于步驟1、3、4中所說的鹵代烴為二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
3.如權利要求1所述的一種合成1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的方法，其特征在于步驟1、4中所說的無機酸為鹽酸或硫酸；有機酸為乙酸或丙酸。
4.如權利要求1所述的一種合成1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的方法，其特征在于步驟1、2、5中所說的低級醇指甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇。
5.如權利要求1所述的一種合成1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的方法，其特征在于步驟1中所說的醚為乙醚或異丙醚。
6.如權利要求1所述的一種合成1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的方法，其特征在于步驟2中所說的無機堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋰。
7.如權利要求1所述的一種合成1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的方法，其特征在于步驟3中N-羧酸酐反應在二氧六環溶劑中進行。
8.如權利要求1所述的一種合成1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的方法，其特征在于步驟4的環合反應的催化劑為三氟化硼乙醚。
全文摘要
一種合成1，2，3，4－四氫異喹啉衍生物的方法，涉及一種以苯丙氨酸酯為原料，合成1，2，3，4－四氫異喹啉衍生物的方法。以苯丙氨酸酯為原料，采用芐基保護氨基方法，環合反應采用二(甲氧基)甲醚環合條件合成1，2，3，4－四氫異喹啉衍生物，免除了氯甲酸酯的使用，并避免采用甲醛/濃鹽酸生成致癌物質α－鹵代醚的隱患。所用的原料易得，價格低廉，適合于工業化生產的應用。
文檔編號C07D217/04GK1562974SQ20041003201
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月26日 優先權日2004年3月26日
發明者靳立人, 張方建, 黃世俊 申請人:廈門大學