專利名稱：從順式－3，5－二甲基哌啶的幾何異構體中分離順式－3，5－二甲基哌啶的方法
技術領域：
本發明總體上涉及從化合物的幾何異構體混合物中分離化合物的方法。更具體地，本發明涉及從順式和反式-3，5-二甲基哌啶的混合物中一步分離順式-3，5-二甲基哌啶的工藝，而無須使用任何有機溶劑。
背景技術：
在實驗室水平和商業水平，從混合物中分離化合物的方法十分重要。化合物的純化在很大程度上取決于純化步驟，其中化合物從化學反應產生的其他產物中分離出來。將化合物從其異構體如順式和反式異構體中分離出來難以實現。
已知技術中公開的從化合物的異構體中分離出化合物的方法包括優先使用成鹽反應。但這些方法昂貴而耗時。因此，設計出一種從幾何異構體混合物中以經濟而快捷的方式分離出順式-3，5-二甲基哌啶的方法非常重要。本發明基于該背景產生，藉此設計出改進的一步分離工藝，不需使用任何有機溶劑，即能從順式和反式3，5-二甲基哌啶混合物中分離出順式-3，，二甲基哌啶。
順式-3，5-二甲基哌啶是哌啶的衍生物，它在制備抗真菌劑和植物生長調節劑中非常有用。
順式-3，5-二甲基哌啶還被用作中間體，制備氨甲雜環類殺蟲劑化合物以及能夠調節飲食行為及相關疾病的化合物，與飲食行為相關的疾病包括肥胖癥、糖尿病、癌癥(腫瘤)、炎性疾病、抑郁、與緊張有關的疾病和阿爾海默氏病。此外，順式-3，5-二甲基哌啶在制備大環內酯類抗生素的碳-20-雙氫-脫氫-(環氨基)衍生物中也十分有用。
從商業上可獲得的、順式反式-3，5-二甲基哌啶的4∶1混合物中分離出順式-3，5-二甲基哌啶的方法涉及多個步驟，包括加熱、過濾、萃取、結晶和干燥；該方法還涉及使用有機溶劑及其它化學品例如酸和堿，這使該方法即耗時又不經濟。
因此，需要設計出一種改進的分離順式-3，5-二甲基哌啶的方法。本發明提供了從順式反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分離出順式-3，5-二甲基哌啶的一步和高選擇性的工藝。
相關技術授于Holland等人的美國專利號4,138,399公開了一種從3，5-二甲基吡啶中制備順式-3，5-二甲基哌啶氫氯化物的方法，通過用室溫下5％的銠碳(rhodium on carbon，碳吸附的銠)作催化劑、在乙醇中1000psi的氫氣壓下進行氫化反應。在該方法中，使用了有機溶劑如己烷和氯仿用于進一步提取和純化產物。
Debono等人的美國專利號4,820,695及Krist等人的美國專利號4,920,103公開了純化順式-3，5-二甲基哌啶的兩種方法。一種方法公開了將o-氯苯甲酰的氯化物加入含有順式-3，5-二甲基哌啶、三乙胺和二氯甲烷的溶液。公開了使用己烷和二氯甲烷對產物進行進一步重結晶以得到純凈的順式酰胺，通過在乙二醇和氫氧化鉀中進一步回流酰胺、然后蒸餾并收集于100-195℃沸騰的餾分，獲得純凈的順式-3，5-二甲基哌啶。
上述已有專利中描述的另一種純化順式-3，5-二甲基哌啶的方法公開了將沸騰的氯化氫氣體通過商品級3，5-二甲基哌啶和無水的醚溶液，制備氫氯化物鹽。使用丙酮及乙醚進行進一步處理鹽，以產生順式-3，5-二甲基哌啶，混有＜/＝5％的反式異構體。
大量的現有技術公開了順式-3，5-二甲基哌啶的商業用途，其中包括美國專利號4,713,379、美國專利號4,75,5521、美國專利號4,826,857、美國專利號4,904,656、美國專利號4,615,725、美國專利號5,177,103、美國專利號5,571,930、美國專利號4,820,694及美國專利號6,187,777。
發明概述本發明的主要方面是設計了一種從化合物的幾何異構體混合物中分離化合物的改進方法，其中，被分離的化合物是順式-3，5-二甲基哌啶，從中分離出化合物的混合物是順式反式-3，5-二甲基哌啶的混合物。
根據一個優選的實施方案，本發明公開了一種從順式-和反式-3，5-二甲基哌啶的混合物中分離順式-3，5-二甲基哌啶的一步分離方法，其中不需要使用有機溶劑。
根據另一個優選的實施方案，本發明提供了一種從順式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分離出順式-3，5-二甲基哌啶的一步分離方法，方法包括在水和高溫高壓下5％的釕氧化鋁(ruthenium onalumina，氧化鋁吸附的釕)催化劑的存在下發生的3，5-二甲基吡啶的氫化反應。
根據另一個優選的實施方案，本發明提供了一種從順式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分離順式-3，5-二甲基哌啶的一步分離方法，其中反應過程中水的存在有利于順式異構體形成，并有助于在蒸餾分離階段去除占優勢的反式異構體。
根據另一個優選的實施方案，本發明提供了一種制備順式-3，5-二甲基哌啶的純凈形式的方法，方法包括從順式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分離出順式-3，5-二甲基哌啶的一步分離方法在水和高溫高壓下5％釕氧化鋁催化劑的存在下發生的3，5-二甲基吡啶的氫化反應，從催化劑中傾析出粗制產物，分批重復使用催化劑，對粗制物進行分餾以去處作為水的共沸物的反式-3，5-二甲基哌啶，粗制產物中的水相進行再循環，并對純化的順式-3，5-二甲基哌啶進行蒸餾。
根據仍然是一個優選的實施方案，本發明公開了一種從順式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分離順式-3，5-二甲基哌啶的一步分離方法，方法包括，在占基質重量10-60％的水存在的情況下，在溫度范圍180-220℃、壓力范圍30-60Kg/cm2條件下，3，5-二甲基吡啶的氫化反應。從催化劑中傾析出粗制產物；催化劑分批重復使用5-20次，對粗制物進行分餾，以去處作為水的共沸物的-3，5-二甲基哌啶的反式異構體，粗制產物中的水相進行再循環，對混有5％反式異構體的、純化的順式-3，5-二甲基哌啶進行蒸餾。
根據另一個優選的實施方案，本發明提供了一種從順式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分離順式-3，5-二甲基哌啶的一步分離方法，其中方法包括在水和180-200℃下釕氧化鋁催化劑存在的情況下，3，5-二甲基吡啶的氫化反應。
根據另一個仍然是優選的實施方案，本發明提供了一種從順式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分離順式-3，5-二甲基哌啶的一步分離方法，方法包括在水和釕氧化鋁催化劑存在的情況下、3，5-二甲基吡啶的氫化反應，其中催化劑約為3，5-二甲基吡啶的0.3-2％。
根據另一個仍然是優選的實施方案，本發明提供了一種一步分離的工藝，工藝包括在水和釕氧化鋁催化劑存在的情況下、3，5-二甲基吡啶的氫化反應，其中催化劑約為3，5-二甲基吡啶的0.5-1％。
根據另一個優選的實施方案，本發明提供了一種一步分離的工藝，其中該工藝是在水和釕氧化鋁催化劑存在的情況下、3，5-二甲基吡啶的氫化反應，其中水的量是3，5-二甲基吡啶的10％-60％。
根據另一個優選的實施方案，本發明提供了一種一步分離的工藝，工藝包括在水和釕氧化鋁催化劑存在的情況下、的3，5-二甲基吡啶的氫化反應，其中水的量是3，5-二甲基吡啶的20％-50％。
根據另一個優選的實施方案，本發明提供了一種一步分離的工藝，其中該工藝包括在水和釕氧化鋁催化劑存在的情況下、3，5-二甲基吡啶的氫化反應，其中壓力約為30-100kg/cm2，優選地為40-70kg/cm2。
根據另一個優選的實施方案，本發明提供了一種工藝，其中該工藝包括在催化劑存在的情況下3，5-二甲基吡啶的氫化反應，其中催化劑可以循環使用5-20次。
發明詳述本發明公開的實施例涉及一種從順式反式-3，5-二甲基哌啶中分離出順式-3，5-二甲基哌啶的工藝。本發明提供了一種一步和高選擇性的工藝，用于從順式反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分離順式-3，5-二甲基哌啶，不需要使用任何有機溶劑。
現參照以下實施例對本發明進行進一步的說明。
實施例1880克的3，5-二甲基吡啶和220克的水裝入2升的高壓蒸汽反應器中，向該溶液中繼續加入4.4克的釕氧化鋁(5％釕)。關閉高壓蒸汽反應器，充入氮氣三次，再充入氫氣兩次。用氫氣對高壓蒸汽反應器加壓，并將反應物加熱至190-200℃。達到190-200℃后，氫氣的壓力會增加到45-55kg/cm2，而且壓力會持續到氫氣耗盡。檢測樣品確定3，5-二甲基吡啶完全轉化，得到1120克的反應粗制產物。氣相色譜(G.C.)分析表明，順式產物占81.12％，反式產物占17.99％。傾析出粗制產物，催化劑可以在氫化反應中重復使用。
在兩米長、直徑一英寸、填充了蘇爾采填料(Sulzer packing)的柱子中，將粗制產物與75克新鮮水或者循環水一起分餾。反式異構體共沸后收集至傾析器。傾析器中富含反式異構體的有機層或留用或丟棄。粗制產物中的水相再循環以提取占主要部分的反式異構體。反式-3，5-二甲基哌啶主要富集于頂部，而順式異構體主要集中于底部。去除水后，一旦以希望的限度去除反式異構體，順式異構體即被蒸餾出來。可以回收到600-630克含有4.5％反式-3，5-二甲基哌啶的順式異構體。
實施例2880克的3，5-二甲基吡啶裝入2升的高壓蒸汽反應器中，然后加入4.4克釕氧化鋁(5％釕)。關閉高壓蒸汽反應器，充入氮氣三次，再充入氫氣兩次。用氫氣對高壓蒸汽反應器進行加壓，并使反應物加熱至190-200℃。達到190-200℃后，氫氣的壓力增大到45-55kg/cm2，而且壓力會持續到氫氣耗盡。檢測樣品以確定3，5-二甲基吡啶充分轉化，并得到1120克的反應粗制產物。氣相色譜分析表明，順式產物占68％，反式產物占31.2％。傾析出粗制產物，催化劑可以在氫化反應中重復使用在兩米長、直徑一英寸、填充了蘇爾采填料(Sulzer packing)的柱子中，將粗制產物與75克的水一起進行分餾。反式異構體共沸后收集至傾析器。傾析器中富含反式異構體的有機層或留用或丟棄。水相部分再循環以提取占主要部分的反式異構體。反式3，5-二甲基哌啶主要富集于頂部，而順式異構體主要集中于底部。去除水后，一旦以希望的限度去除反式異構體，順式異構體即被蒸餾出來。無法得到可評估的異構體分離。
實施例3880克的3，5-二甲基吡啶和220克的水裝入2升的高壓蒸汽反應器中，向該溶液中繼續加入4.4克釕氧化鋁(5％釕)。關閉高壓蒸汽反應器，充入氮氣三次，氫氣兩次。用氫氣向高壓蒸汽反應器加壓，并將反應物加熱至190-200℃。當溫度達到190-200℃后，氫氣的壓力會增大至45-55kg/cm2，而且壓力會持續到氫耗盡。檢測樣品以確定3，5-二甲基吡啶完全轉化，得到1120毫克的反應粗制產物。傾析出粗制產物，催化劑在氫化反應中可反復使用10次(操作損耗為0.3-0.5克)。當第11次使用該催化劑后，得到的反應物含有82.0％的順式異構體和17％的反式異構體。
權利要求
1.一種從順式-3，5-二甲基哌啶的幾何異構體混合物中分離出順式-3，5-二甲基哌啶的方法，方法包括在水和預先確定溫度及壓力范圍的催化劑存在的情況下，吡啶衍生物的氫化反應。
2.根據權利要求1所述的方法，其中吡啶衍生物是3，5-二甲基吡啶。
3.根據權利要求2所述的方法，其中3，5-二甲基吡啶是順式-3，5-二甲基哌啶。
4.根據權利要求1所述的方法，其中催化劑是5％釕氧化鋁。
5.根據權利要求1所述的方法，其中預先確定的溫度范圍是180-250℃。
6.根據權利要求1所述的方法，其中預先確定的壓力范圍是30-100Kg/cm2。
7.根據權利要求3所述的方法，其中存在的催化劑占基質重量的0.5-2.0％。
8.根據權利要求2所述的方法，其中存在的水占基質重量的10-60％。
9.根據權利要求1所述的方法，其中催化劑可重復使用10-20次，對反應結果沒有影響。
10.根據權利要求1-9任一項所述的方法，其中該方法是一步法。
11.一種從順式-3，5-二甲基哌啶的幾何異構體混合物中分離出順式-3，5-二甲基哌啶的方法，方法包括在水和高溫高壓下5％釕氧化鋁催化劑存在的情況下，3，5-二甲基吡啶的氫化反應；從催化劑中傾析出粗制產物；分批重復使用催化劑；用分餾柱蒸餾粗制產物，以去除作為水的共沸劑的-3，5-二甲基哌啶的反式異構體；再循環粗制產物中的水相，對粗制產物進行蒸餾以制備純凈的順式-3，5-二甲基哌啶。
12.根據上述任一項權利要求所述的方法，基本上參照上文實施例的描述。
全文摘要
本發明公開了從其幾何異構體中分離順式－3，5－二甲基哌啶的一步分離法。該方法包括在水和預先確定溫度及壓力范圍的5％釕氧化鋁催化劑存在的情況下、3，5－二甲基吡啶的氫化反應，不需要使用任何有機溶劑。
文檔編號C07D201/16GK1636979SQ200410031679
公開日2005年7月13日 申請日期2004年4月2日 優先權日2004年1月1日
發明者尼可赫什·錢德拉·巴德瓦, 南赫·萊·楚瑞薩, 普偌迪普·古馬·沃爾瑪, 阿素托史·阿伽瓦 申請人:朱比蘭特奧甘諾斯有限公司