專利名稱：苯環壬酯光學異構體及其用于制備藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及光學純的左旋苯環壬酯異構體及其藥學上可接受的鹽、其制備方法以及其用于制備預防和/或治療眩暈癥等病癥的藥物的用途。
背景技術：
式(I)鹽酸苯環壬酯(系統命名為2′-環戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮雜雙環(3.3.1)壬]酯鹽酸鹽)是一種選擇性抗膽堿藥物，臨床用于防治暈車、暈船等各種運動病。CN1089838A和US6028198公開了鹽酸苯環壬酯作為抗運動病(暈車、船、機等)藥物的用途；CN97125424.9、GB2297255和ES549796A公開了鹽酸苯環壬酯的制備方法。WO02067933公開了鹽酸苯環壬酯治療帕金森氏病/綜合征的用途及其治療或緩解美尼爾氏病及位置性眩暈等眩暈癥急性發作的用途。
運動病綜合征是指人們乘坐各種交通工具時出現的頭暈、惡心、面色蒼白、冷汗、嘔吐等癥狀。目前公認的首要發病機理是人體前庭膽堿能系統在運動的環境中因受刺激而過度興奮，產生一系列中樞和外周膽堿能功能亢進。鹽酸苯環壬酯防治暈車、暈船等各種運動病的臨床療效較為肯定，效果優于東莨菪堿，但在臨床應用中還存在一些不良反應，如思睡、口干等。其中思睡對于從事某些行業的人員如駕駛員而言存在潛在威脅。
由美尼爾氏病急性發作或椎基底動脈供血不足所引起的眩暈癥及位置性眩暈等是前庭器官受到強烈刺激而引起的一種疾病，常以頭暈目眩、惡心嘔吐、不能睜眼、不能坐立等征候群為特征，是耳鼻喉科和神經內科的常見病。它可由耳部疾患(周圍性眩暈)和腦部疾患(中樞性眩暈)等多種疾病所致。抗膽堿藥物如東莨菪堿為常用藥物，但是有效率不高，且具有副作用。臨床研究結果表明，鹽酸苯環壬酯治療美尼爾氏病急性發作所產生的急性眩暈和位置性眩暈的總有效率高達94.0％，而眩暈停的總有效率只有67.9％。
帕金森病多在老年人中發生，其發病機理還不十分清楚，但有證據表明病人腦內黑質、紋狀體的多巴胺神經元退行性變，導致腦內多巴胺能系統功能低下，膽堿能系統功能亢進。它主要表現為一系列椎體外系統紊亂癥狀如震顫、僵直、運動不能、姿勢反射消失等等。一旦發生即為終身性疾病。近年來，越來越多的神經科醫生將中樞抗膽堿藥作為發病早期的首選藥物，這樣可推遲開始服用多巴胺類藥物的時間，減少多巴胺類用藥量，從而大大減低和推遲多巴胺類藥長期服用時所產生的難以忍受的副作用。
帕金森綜合征為由藥物、環境因素或其它神經疾患導致腦內多巴胺系統功能低下、膽堿能系統功能亢進而出現的與帕金森病相同的一系列椎體外系統紊亂癥。如果能消除病因，即可治愈。最為常見的是由藥物引起的帕金森綜合征，例如精神分裂癥病人服用的吩噻嗪類(如氯丙嗪)、噻噸類(如泰爾登)或丁酰苯類(如氟哌啶醇)等。為保留這些藥物的治療作用同時控制它們的副作用，唯一可采用的是中樞抗膽堿藥。這些藥物和抗帕金森病藥物相同，主要是苯海索、苯甲托品和開馬君。在服用抗精神病藥出現錐體外系統副作用時，加服它們以控制副作用。
由前述式(I)可以看出，鹽酸苯環壬酯的分子結構中含有一個手性碳原子，故其具有一對光學異構體。目前臨床應用的是它的消旋體形式。
眾所周知，由于藥物作用的靶點及藥物代謝酶的立體特異性，使得手性藥物在生物體內吸收、分布、轉運和代謝轉化均具有高度的立體專一性，從而使得不同光學異構體具有不同的藥理、毒理和藥代動力學性質。
謝劍煒等報道了用HPLC法(藥學學報1998；33(2)143-147)及毛細管電泳法(Chroma tographia 1999；50(5/6)363-368)分析測定苯環壬酯光學異構體的研究結果。但是這些報道未涉及單一的光學純的苯環壬酯異構體或其任何理化性質。
發明內容
本發明首次獲得了光學純的左旋苯環壬酯和右旋苯環壬酯，并發現左旋苯環壬酯為其活性光學異構體。
因此，本發明的一個方面涉及式Ib左旋苯環壬酯或其藥學上可接受的鹽 本發明的另一個方面涉及含有式(Ib)左旋苯環壬酯或其藥學上可接受的鹽作為活性成分以及一或多種藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
本發明的另一個方面涉及苯環壬酯光學異構體或其藥學上可接受的鹽的制備方法，所述方法包括按照現有技術中的方法制備消旋的α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸，再利用光學活性試劑進行拆分，經甲酯化和酯交換反應，分別得到苯環壬酯的左旋和右旋異構體。
本發明進一步的方面涉及式(Ib)左旋苯環壬酯或其藥學上可接受的鹽用于制備抗膽堿藥物、預防和/或治療暈車和暈船等運動病、美尼爾氏病引起的各種眩暈癥的藥物的用途，以及其用于制備治療或緩解帕金森病或帕金森氏綜合征的藥物的用途。
具體來說，本發明式(Ia)或(Ib)苯環壬酯光學異構體或其藥學上可接受的鹽可按如下合成路線制備 在上述制備苯環壬酯光學異構體的方法中，關鍵的中間體是手性α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸，即式(IV)化合物。所述中間體可以參照CN97125424.9描述的方法，先制備其消旋體，再用光學純的1-甲基-2-苯基乙胺(市售可得)進行拆分，得到相應的光學異構體。
本發明制備苯環壬酯光學異構體的方法具體包含以下步驟
(a)以草酸二乙酯為原料，與環戊基溴化鎂進行格氏反應，得到環戊基乙醛酸乙酯(II)，(b)使步驟(a)產物與苯基溴化鎂進行格氏反應，得到中間體α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸乙酯(III)，水解后得到α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸消旋體(IV)；(c)采用光學純的1-甲基-2-苯基乙胺對步驟(b)產物進行拆分，得到(+)或(-)-異構體(V/VI)；(d)使步驟(c)產物經甲酯化，分別得到(-)或(+)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸甲酯(VII/VIII)，它們進一步與N-甲基-3-氮雜雙環(3.3.1)壬-9α-醇進行酯交換反應，得到(+)或(-)-苯環壬酯(Ia/Ib)；(e)任選地，將步驟(d)產物轉化為其藥學上可接受的鹽。
本發明中的術語“藥學上可接受的鹽”是指與可藥用的無機酸形成的鹽，例如硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽；或與可藥用的有機酸形成的鹽，例如乙酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽等。
本發明化合物可以單獨或以藥物組合物的形式給藥，并可根據給藥途徑配制成各種適宜的劑型。所述的給藥途徑包括口服、噴霧吸入、鼻腔用藥、頰部用藥、局部用藥、非腸道用藥(如皮下，靜脈，肌內)，其中優選口服或靜脈內給藥方式。
當口服用藥時，本發明化合物可制成任意口服可接受的制劑形式，包括但不限于片劑、膠囊、水溶液或水懸浮液。其中，片劑使用的載體一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊制劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水懸浮液制劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。任選地，以上口服制劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。
當局部施用時，本發明化合物可制成適當的軟膏、洗劑或霜劑制劑形式，其中將活性成分懸浮或溶解于一種或多種載體中。軟膏制劑可使用的載體包括但不限于礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載體包括但不限于礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、吐溫60、十六烷酯蠟、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
本發明化合物還可以無菌注射制劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液或無菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發油也可用作溶劑或懸浮介質，如單甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本發明化合物的使用劑量和使用方法取決于諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養狀況、服用時間、代謝速率、病癥的嚴重程度以及診治醫師的主觀判斷。優選的使用劑量介于0.01～100mg/kg體重/天。
具體實施例方式
下述實施例將更具體地解釋本發明。然而，本發明的范圍并不限于下述實施例。
制備例1.環戊基乙醛酸乙酯(II)的制備將經過干燥的117g(0.80mol)草酸二乙酯、120ml無水乙醚置于1L三口燒瓶內，冰浴冷卻，用干燥氮氣保護，滴加350ml新制備的環戊基溴化鎂格氏試劑(0.40mol)的無水乙醚溶液，反應溫度不超過0℃，約2.5小時內滴完。室溫攪拌2小時，冷卻下向反應混和物中滴加含有21g氯化銨的120mL水溶液，室溫攪拌20分鐘，分離醚層，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，回收溶劑，殘留物減壓蒸餾，收集122-124℃/15mmHg餾分，得37.3g無色油狀標題化合物(II)，產率53％。質譜m/z170(M+)。
制備例2.α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸乙酯(III)和α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(IV)的制備將41g(0.24mol)環戊基乙醛酸乙酯(II)、350ml無水乙醚置于1L燒瓶內，冰浴冷卻，用干燥氮氣保護，滴加300ml新制備的苯基溴化鎂格氏試劑(0.27mol)的無水乙醚溶液，反應溫度不超過0℃，約2小時內滴完。室溫攪拌1小時，冷卻下向反應混和物中滴加含有20g氯化銨的水溶液100mL，室溫攪拌20分鐘，分離醚層，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，回收溶劑，殘留物減壓蒸餾，收集94-96℃/20μmHg餾分，得黃色油狀標題化合物(III)，將其與400mL 5％氫氧化鉀甲醇溶液混合，50℃水浴攪拌4小時，減壓蒸除甲醇溶劑，加水150mL溶解生成的α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸鉀鹽，乙醚洗滌三次，冰浴冷卻，滴加2N鹽酸溶液使之酸化，有白色固體析出，過濾，得α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(IV)25.3g，產率53％。熔點144-145℃。
制備例3.(+)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(V)的制備將22g(0.10mol)制備例2得到的消旋的α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸溶解于120mL乙酸乙酯中，加熱至沸，滴加14g(0.104mol)(+)-1-甲基-2-苯基乙胺的乙酸乙酯(50mL)溶液。滴加完畢后，反應液冷至室溫，放置過夜。過濾，收集得到25g(+)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(+)-1-甲基-2-苯基乙胺鹽。所得的鹽用乙醇重結晶(10mL/g)，至旋光值穩定，得到8.7g鹽。將所得鹽懸浮于50mL水中，使用6N氫氧化鈉溶液處理，乙醚洗滌三次。水層使用6N鹽酸酸化，冷卻結晶，得到5.3g(+)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(V)，回收率48.2％。[α]D20＝+2.4°(MeOH，c＝3)，熔點114-116℃。
制備例4.(-)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(VI)的制備將制備例3中制備的(+)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(+)-1-甲基-2-苯基乙胺鹽的母液蒸干，用鹽酸酸化后，得到粗品(-)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸，用(-)-1-甲基-2-苯基乙胺作為拆分試劑，按照制備例3的方法，得到(-)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(-)-1-甲基-2-苯基乙胺鹽，重結晶至旋光值穩定后，分離得到5.5g光學純的(-)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(VI)，回收率25.0％。[α]D20＝-2.4°(MeOH，c＝4)，熔點118-120℃。
制備例5.(+)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸甲酯(VII)的制備將2.2g(0.01mol)制備例4中得到的(-)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(VI)溶解于20mL乙醚中，導入重氮甲烷至溶液呈淺黃色。蒸干乙醚。殘余物減壓蒸餾，收集85-87℃/35mmHg的餾分，得2.1g無色油狀(+)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸甲酯(VII)，收率89.6％。[α]D20＝+9.4°(MeOH，c＝5)。
制備例6.(-)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸甲酯(VIII)的制備將2.2g(0.01mol)制備例3中得到的(+)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸(V)溶解于20mL乙醚中，導入重氮甲烷至溶液呈淺黃色。蒸干乙醚。殘余物減壓蒸餾，收集85-87℃/35mmHg的餾分，得2.0g無色油狀(-)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸甲酯(VIII)，收率85.3％。[α]D20＝-9.5°(MeOH，c＝5)。
實施例1.(+)-2′-環戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮雜雙環(3.3.1)壬]酯鹽酸鹽(Ia)的制備在1L三口燒瓶中，加入22.8g(0.1mol)(-)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸甲酯(VIII)和14.1g(0.09mol)N-甲基-3-氮雜雙環(3.3.1)壬-9α-醇，250ml無水正庚烷，0.82g氫化鈉(含量80％)。油浴加熱并開動攪拌，使液體緩緩蒸出，不斷補充正庚烷。反應3h。減壓抽出大部分溶劑，冷卻下滴入50ml 2N鹽酸溶液，攪拌，析出白色固體。將固體過濾并移置于燒杯內，加濃氨水堿化，醚提取。將醚層冷卻，加入50ml 2N鹽酸溶液，攪拌析出固體。濾集固體，冰水洗滌，用80ml 95％乙醇重結晶，烘箱80℃烘干，得23.2g標題化合物(Ia)，產率65％，熔點209-210℃。[α]D20＝+11.9°(CH3Cl，c＝0.3)。核磁共振氫譜δ(ppm，CD3Cl)，10.87(s，1H)，7.64(m，2H)，7.35(m，3H)，5.00(s，1H)，3.73-3.82(m，2H)，2.97-3.01(m，4H)，2.89(s，3H)，2.27(s，1H)，2.06(s，1H)，2.00(m，2H)，1.33-1.70(m，12H)。
實施例2.(-)-2′-環戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮雜雙環(3.3.1)壬]酯鹽酸鹽(Ib)的制備參照實施例1的方法，使(+)-α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸甲酯(VII)與N-甲基-3-氮雜雙環(3.3.1)壬-9α-醇反應，得到標題化合物(Ib)。熔點209-210℃。[α]D20＝-12.1°(CH3Cl，c＝0.3)。核磁共振氫譜δ(ppm，CD3Cl)，10.99(s，1H)，7.64(m，2H)，7.35(m，3H)，4.98(s，1H)，3.75(m，2H)，2.98-3.02(m，4H)，2.88(s，3H)，2.28(s，1H)，2.07(s，1H)，1.94(m，2H)，1.29-1.62(m，12H)。
生物學實驗用抑制豚鼠腸收縮作用、抑制唾液分泌作用及擴瞳作用評價苯環壬酯消旋體及其光學異構體的抗膽堿作用；用受體競爭拮抗試驗測定苯環壬酯消旋體及其光學異構體對M受體的親和力；通過小鼠急性毒性試驗測定苯環壬酯消旋體及其光學異構體的急性毒性。
實施例3.抗膽堿作用-抑制豚鼠腸收縮作用(抗M作用)豚鼠(200-250克)雌雄不限。擊頭致暈后由頸動脈放血處死，取回腸上段置臺氏液中，37℃水浴，通氧。用溴化乙酰膽堿50μmol/L引起收縮，通過機械換能器在臺式記錄儀上描記收縮曲線。受試藥加入5分鐘后再加入溴化乙酰膽堿，觀察收縮曲線減低程度。用Logit法計算受試藥物對抗乙酰膽堿引起腸收縮的ED50值，結果見表1。
表1.鹽酸苯環壬酯及其光學異構體對溴化乙酰膽堿引起的豚鼠腸收縮的抑制作用化合物 IC50，M鹽酸苯環壬酯0.85×10-7(-)-鹽酸苯環壬酯0.45×10-7(+)-鹽酸苯環壬酯43.00×10-7表1結果顯示，左旋苯環壬酯對溴化乙酰膽堿引起的豚鼠腸收縮的抑制作用比右旋體強90倍，可見，左旋苯環壬酯為具有抗膽堿作用的活性光學異構體。
實施例4.抗膽堿作用-抑制唾液分泌作用昆明種小鼠(18-22克)，雌雄各半，對照動物皮下注射氧化震顫素0.3mg/kg，15分鐘內10只動物全部出現唾液分泌；受試藥物灌胃30分鐘后，皮下注射氧化震顫素0.3mg/kg，觀察15分鐘內出現唾液分泌的動物數。用Bliss法計算藥物對抗氧化震顫素引起的唾液分泌的ED50值，結果見表2。
實施例5.抗膽堿作用-擴瞳作用昆明種小鼠(18-22克)，雌雄各半。在室內固定光源下，觀察受試藥物灌胃30分鐘后瞳孔直徑。以瞳孔直徑比給藥前擴大一倍以上者為陽性反應。用Bliss法計算藥物擴瞳作用的的ED50值，結果見表2。
實施例6.抗膽堿作用-檳榔堿誘發小鼠震顫模型用雄性小鼠190只，體重18-26克，背部皮下注射檳榔堿(0.8mg/ml，8.0mg/kg)。記錄注射藥物10分鐘后發生震顫的小鼠數。
給藥組皮下注射檳榔堿前45分鐘灌胃分別給予不同劑量的鹽酸苯環壬酯消旋體及左旋體和右旋體。計算ED50值，結果見表2。
表2.鹽酸苯環壬酯及其光學異構體的抗膽堿作用(ED50，mg.kg，ip)化合物 抗震顫作用抗分泌作用擴瞳作用鹽酸苯環壬酯 0.57 0.60 1.08(-)-鹽酸苯環壬酯 0.30 0.32 0.61(+)-鹽酸苯環壬酯 7.75 9.0 14.45由表2結果可見，左旋苯環壬酯對抗檳榔堿引起的震顫作用、抗分泌作用及擴瞳作用分別比其右旋體強26倍、28倍和23倍。
實施例7.受體競爭拮抗試驗大鼠體重200克，雌雄兼用，斷頭取腦，分離出大腦半球和紋狀體，稱重后按10∶1(V/W)加0.3M蔗糖溶液制作勻漿，離心兩次，取沉淀物，懸浮于磷酸鹽緩沖液(0.05M，pH7.4)中，測定蛋白含量后，保存于-20℃備用，臨用前稀釋成5mg/mL。
取上述蛋白溶液0.1mL，加入不同濃度的待測樣品溶液20ul，〔3H〕QNB(2nM)20uL，磷酸鹽緩沖液1.9ml，將反應管放于30℃水浴中保溫30分鐘，取出，加3mL冰冷的磷酸鹽緩沖液終止反應，經玻璃纖維濾片抽濾后，用磷酸鹽緩沖液洗滌濾片3次，濾片于80℃烘20分鐘，測定放射計數。按下式計算藥物抑制〔3H〕QNB與受體結合的百分率 再將I％與測試樣品的劑量作圖，計算藥物抑制結合50％的濃度IC50，結果見表3。
表3.鹽酸苯環壬酯及其光學異構體對〔3H〕QNB與大鼠大腦M受體的結合競爭拮抗作用化合物 IC50，M鹽酸苯環壬酯 4.8×10-9(-)-鹽酸苯環壬酯 2.8×10-9(+)-鹽酸苯環壬酯 4.0×10-8由表3結果可見，左旋苯環壬酯對毒蕈堿型乙酰膽堿受體(M受體)的親和力比其右旋體高約兩個數量級。
實施例8.急性毒性昆明種小白鼠，體重18-22克，實驗動物隨機分組，每組10只，雌、雄各半，給藥前禁食16小時，不禁水。每組動物數10只。分240mg/kg和500mg/kg兩個劑量組，腹腔給藥；觀察各劑量組動物的死亡數，觀察期為2周。用SPSS軟件概率單位法計算LD50，結果見表4。
表4.鹽酸苯環壬酯及其光學異構體急性毒性試驗結果化合物 毒性反應(死亡動物數/試驗動物數)240mg/kg，ip 500mg/kg，ip鹽酸苯環壬酯 2/10 6/10(-)-鹽酸苯環壬酯 0/10 1/10(+)-鹽酸苯環壬酯 3/10 10/10急性毒性試驗結果表明，苯環壬酯左旋體的毒性低于消旋體，而其右旋體的毒性大于消旋體。
以上生物學實驗的結果充分表明，使用左旋苯環壬酯作為治療藥物不但能夠提高苯環壬酯的藥效，同時可以減輕或避免苯環壬酯消旋體所具有的一些副作用。
權利要求
1.式(Ib)光學純的左旋苯環壬酯或其藥學上可接受的鹽
2.含有權利要求1中所述的式(Ib)光學純的左旋苯環壬酯或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
3.光學純的苯環壬酯光學異構體或其藥學上可接受的鹽的制備方法，所述方法包括(a)使草酸二乙酯與環戊基溴化鎂進行格氏反應，得到環戊基乙醛酸乙酯，(b)使步驟(a)所得產物與苯基溴化鎂進行格氏反應，得到α-苯基-α-環戊基-α-羥基乙酸乙酯的消旋體，并水解得到其相應的酸；(c)采用相應的光學純的1-甲基-2-苯基乙胺對步驟(b)所得產物進行拆分，分別得到單獨的光學異構體；(d)將步驟(c)所得產物甲酯化，并與N-甲基-3-氮雜雙環(3.3.1)壬-9α-醇進行酯交換，得到光學純的苯環壬酯光學異構體；(e)任選地，將步驟(d)產物轉化為其藥學上可接受的鹽。
4.式(Ib)左旋苯環壬酯或其藥學上可接受的鹽用于制備抗膽堿藥物的用途。
5.式(Ib)左旋苯環壬酯或其藥學上可接受的鹽用于制備預防和/或治療暈車、暈船等運動病的藥物的用途。
6.式(Ib)左旋苯環壬酯或其藥學上可接受的鹽用于預防和/或治療美尼爾氏病發作等引起的各種眩暈癥的藥物的用途。
7.式(Ib)左旋苯環壬酯或其藥學上可接受的鹽用于預防和/或緩解帕金森病或帕金森氏綜合征的藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及光學純的左旋苯環壬酯異構體或其藥學上可接受的鹽、其制備方法以及用于制備預防和治療暈車、暈船等運動病/美尼爾氏病發作等引起的各種眩暈癥的藥物的用途。所述左旋苯環壬酯異構體或其鹽還可以用于治療或緩解帕金森病或帕金森氏綜合征，并能夠減輕或避免苯環壬酯消旋體的副作用。
文檔編號C07C69/00GK1673210SQ20041002959
公開日2005年9月28日 申請日期2004年3月26日 優先權日2004年3月26日
發明者仲伯華, 鄭建全, 劉河, 劉克良, 謝劍煒, 劉利平, 李萬華, 陳蘭福, 劉衛, 王亞平, 蓋曉丹, 翁謝川 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所