專利名稱：喜樹堿的新型結構衍生物、制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及提高抗腫瘤活性的新型喜樹堿衍生物，以及制備這些衍生物的中間體，和這些衍生物的制備方法。更具體的說，本發明涉及7，9-烷基-10-羥基取代的喜樹堿衍生物，以及它們的制備方法，和這些化合物在抗腫瘤領域中的應用。
背景技術：
惡性腫瘤是世界上人類第二大死因，腫瘤化療是惡性腫瘤治療的一個重要手段。其中拓樸異構酶抑制劑類抗腫瘤藥物在臨床上有廣泛的應用，而在臨床上應用的拓樸異構酶I的抑制劑藥物均是喜樹堿類藥物。
喜樹堿(CPT)是一種有毒的生物堿，1966年美國科學家Wall從中國特有的植物喜樹中分離得到的，喜樹堿對大鼠白血病L1210系統有顯著的活性。喜樹堿在結構上是一種含有吲哚結構的生物堿，具體的結構如下化合物1所示 在此結構中含有一個五環結構，在其結構中E環為一個六元環的內酯環，在內酯環上含有一個絕對構型為S的a羥基。在分離出喜樹堿之后，由于其具有良好的抗白血病L1210活性，引起人們很大的興趣。但喜樹堿由于水溶性差而不能進入臨床研究。在70年代，中國將內酯環用NaOH打開，制備成水溶性的鈉鹽進行臨床研究，但效果不好，且具有很大的毒性而終止。
自1985年發現喜樹堿是拓撲異構酶I的專一抑制劑后，對喜樹堿進行了大量的衍生物研究，其目的為提高其水溶性和提高抗腫瘤活性以及降低毒性，并取得了很大的成績。例如10-羥基喜樹堿(化合物2)相比于喜樹堿具有較低的毒性和較高的抗腫瘤活性，在中國已廣泛地應用于臨床。
從羥基喜樹堿出發，應用Manich反應在9位上引入胺甲基具有較好的水溶性和抗腫瘤活性，其中10-羥基-9-二甲胺基甲基喜樹堿(化合物3，Topotecan)于1996年上市，用作卵巢癌病人的二線治療藥物，美國FDA又于1999年批準其作為小細胞肺癌(SCLC)的二線冶療藥物。
在10-羥基喜樹堿的7位上引入乙基得到的化合物4(SN-38)具有極好的抗腫瘤活性，其水溶性前藥Irinotecan(化合物5)于1994年上市，用于結直腸癌的治療。
另外，還有一些喜樹堿類化合物正在臨床研究，但現有的結果表明這些化合物療效均不如Topotecan和Irinotecan。因此需要發明療效更好的喜樹堿新衍生物。
發明內容
本發明的目的是尋找一類新型的喜樹堿衍生物，使其成為毒副作用小、活性強的抗腫瘤藥物。
本發明的另一目的是提供該類新型的喜樹堿衍生物的制備方法。
本發明的再一目的是它在抗腫瘤藥物中應用。
本發明關于喜樹堿新衍生物，這些化合物為喜樹堿10位羥基、烷氧基取代和7、9位烷基取代的化合物。它們具有更好的抗腫瘤活性。
本發明的具體結構式通式為 其中R為H；C1～C6的直鏈或含有支鏈的烷基，烯基和炔基，羥基取代的烷基，烷氧基取代的烷基，胺基取代的烷基，其中胺為伯胺、仲胺或芳香胺；X為H，C1至C6的烷基，含烷氧基取代的烷基及Ph-，PhCH2-；M為C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，胺基，烷氧基取代的烷基。
該類化合物為10-羥基-7-烷基-9-烷基喜樹堿的衍生物，具有如下結構(結構通式A)，以及這些化合物的制備方法。
其中R為H，C1至C6的直鏈或含有支鏈的烷基；烯基和炔基；羥基取代的烷基(如羥甲基，羥乙基)，烷氧基取代的烷基。或胺基取代的烷基(如胺基甲基，胺基乙基等)，其中胺基為伯胺，仲胺或芳香胺。X為H，C1至C6的烷基，和含烷氧基取代的烷基。
本發明制備方法可通過下列反應制得
10-羥基喜樹堿中的羥基較為活潑，例如可以發生Mannich反應引入胺甲基，其中抗腫瘤藥物Topotecan即通過此種方法制備的。但Mannich反應只能引入一碳的甲基基團。本專利中我們提供通過Claisen重排反應在SN-38的9位引入烷基的方法。具體的反應通式如下 SN-38(化合物(4))和相應的取代烯丙基溴進行醚化反應得到具有結構通式(C)，然后進行Claisen重排，烷化反應發生在9位上，得到烯丙基取代的具有結構通式(D)的化合物，在進行氫化反應，得到9位烷基取代的10-羥基喜樹堿類化合物。其中X代表和上述的相同，具體可為H，CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-，CH3(CH2)2CH2-，CH3(CH2)3CH2-，CH3(CH2)4CH2-，Ph-，PhCH2-，CH3OCH2-，CH3CH2OCH2-，CH3OCH2CH2-，CH3CH2OCH2CH2-等等。而氫化反應的催化劑可為蘭尼鎳，鈀碳，鉑黑等其他常規氫化催化劑，氫源可為氫氣，甲酸氨，環己二烯等其他的氫原子供予體。Claisen重排反應可按常規的反應條件進行，溶劑可采用沸點較高的溶劑，如DMF，DMA，DMSO，二甲基吡咯烷酮，N，N-二乙基苯胺，N，N-二甲基苯胺等。
例如，當X為H時，SN-38和烯丙基溴在碳酸鉀存在的條件下反應得到烯丙基醚化合物(6)，化合物(6)在DMF溶液中加熱，發生Claisen重排得到10-羥基-9-烯丙基-7-乙基喜樹堿(7)，然后化合物(7)在鈀碳存在下進行氫化得到化合物(8)。
具備結構(D)的化合物中和結構通式(E)的化合物可進一步在10位羥基進行反應，如進行醚化反應可得到具備結構通式(F)和結構通式(G)的化合物，如下所示 其中X和上述代表的相同。M代表C1-C6的烷基，C1-C6的羥基，胺基，烷氧基取代的烷基，具體可為CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-，CH3CH2CH2CH2-，(CH3)2NCH2-，(Et)2NCH2-，(CH3)2NCH2CH2-，(Et)2NCH2CH2-HOCH2CH2-，HOCH2CH2CH2-，HOCH2CH2CH2CH2-，CH3OCH2-，CH3OCH2CH2-，EtOCH2-，EtOCH2CH2-等等。Y代表可作為離去基團的Cl，Br，I，OTs，OMs，OTf等基團。其中Base代表可作為醚化反應的無機堿，如K2CO3，Na2CO3，NaOH，KOH等；有機堿如吡啶，三乙胺等等。
例如當M為CH3，X為H原子時，可得到相應的化合物(9)和化合物(10)，如下
其中化合物(9)也可以通過Kumada反應得到，應用10-甲氧基-9-溴-7-乙基喜樹堿按常規的的反應條件下(《Comprehensive OrganicTransformations》，Richard C.Larock.Second Edition.Wiley-Vch)，可得到化合物(9)，如(Bu)3SnCH2CHCH2-在鈀催化下和10-甲氧基-9-溴喜樹堿反應得到化合物(9)，而化合物(9)氫化也可得到化合物(10)。如下 利用化合物(9)可進行一系列的反應得到新的喜樹堿衍生物。例如利用經典的硼氫化氧化反應，可將9位的烯丙基轉化為羥丙基化合物(11)(《Comprehensive Organic Transformations》，Richard C.Larock.Second Edition.Wiley-Vch)。化合物(11)可利用經典的脫甲基的方法脫去甲基得到化合物(12)(《Protectivea Groups in Organic Synthesis》，Theodora W.Green，Peter G.M.Wuts.3rd ed.John Wiley & Sons，Inc)，其中脫甲基試劑可為Me3SiI，HBr，AlCl3等等。
具有結構通式(F)的化合物可以將雙鍵斷裂，得到結構通式為(H)的醛基化合物，然后將醛基還原得具有結構通式(I)的羥基化合物，脫去M基團，得到10-羥基喜樹堿衍生物(J)。其中X和M表示的取代基和結構通式(F)中所表示的相同。一般斷裂雙鍵的方法有OsO4/NaIO4體系，KMnO4/NaIO4體系等，所選用的溶劑大多是在水和1，4-二氧六環體系中。
例如當X為H，M為CH3時，化合物(9)將雙健斷裂，得到醛基化合物(13)，將雙鍵斷裂的可采用有機合成中經典的方法，如OsO4/NaIO4體系，KMnO4/NaIO4等體系(《Comprehensive Organic Transformations》，Richard C.Larock.Second Edition.Wiley-Vch)。接著可以將醛基還原成醇(14)，還原方法可以為硼氫化物(如NaBH4，LiBH4，KBH4)，異丙醇鋁等常用化還原劑。按上述同樣的方法，可將甲氧基上甲基脫去得化合物(15)。
用酸催化的方法，氫氣還原的方法可將化合物(14)中羥乙基轉化為乙基，得乙基化合物(16)，采用的酸可為硫酸，鹽酸，對甲苯磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸等，氫化的催化劑可為鈀黑，鈀碳，鉑黑等，常用可采用鈀碳。按上述脫甲基的方法可得10-羥基-9-乙基喜樹堿(17)。
由化合物(11)和化合物(14)出發可進行一系列的衍生化得到一系列化合物。首先化合物(11)和化合物(14)上伯羥基進行醚化，得到具有結構通式(K)的化合物，進而將酚羥基上的甲基按制備化合物(12)的方法進行脫甲基得到具有結構通式(M)的化合物。甲基的脫去方法有很多，常用的有48％氫溴酸體系、BF3催化體系、AlCl催化體系等等(《Comprehensive OrganicTransformations》，Richard C.Larock.Second Edition.Wiley-Vch)。的(請進一步描述并指出出處) 其中n為1或2。R為烷基，芳香基，或含有胺基或羥基的烷基，具體可為CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2，Ph，Bn等。
將化合物(11)和化合物(14)上的伯羥基轉化為活潑的離去基，然后和相應的胺類化合物反應(《Comprehensive Organic Transformations》，Richard C.Larock.Second Edition.Wiley-Vch)，可得具有結構通式(O)的化合物。按照上述脫甲基的方法脫去甲基可得具備結構通式為(P)的化合物。
其中n為1或2。R為Cl，Br，I，OTs，OMs，OTf等離去基。R1和R2為H，C1-C6的烷基，C3-C8的環烷基，含氧的烷基，芳香基，具體可為H，CH3，CH3CH2CH3CH2CH2CH2，CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NCH2CH2，CH2CH2N(CH3)CH2CH2，Ph，Bn等等。
上述化合物也可轉化為9位和10位閉環的化合物，例如含有9位羥烷基的化合物可以和10位酚羥基在酸作用下可形成呋喃環或吡喃環，生成具有結構通式(Q)和結構通式(S)的化合物(《Comprehensive Organic Transformations》，Richard C.Larock.Second Edition.Wiley-Vch)，其中所指的酸為無機酸或有機酸，如硫酸，鹽酸，乙酸和三氟醋酸等。
其中X和上述結構通式(A)中所表示的相同。R為H，CH3，CH2OH。
本發明中所涉及的化合物很多含有羥基，酚羥基，可以將這些化合物轉化為相應的酯化合物。本發明所示的化合物為脂肪酸酯，芳香酸酯，碳酸酯等。
本發明所涉及的化合物具有良好的抗腫瘤活性，在臨床上可進行口服，靜脈注射，肌肉注射等方式應用。
我們測試了部分化合物的體外活性，活性數據顯示對A-549人肺腺癌細胞的生長抑制率都非常的高，表現出了很好的抗腫瘤活性。
表1對A-549人肺腺癌細胞生長抑制作用(IC50)
本發明的衍生物和制備方法在如下實施例中更詳細地敘述，但實施例不構成對本發明的限制。
實施例19-烯丙基-10-羥基-7-乙基喜樹堿1)10-烯丙氧基-7-乙基喜樹堿的制備將5g(13.7mmol)SN-38、3.31g(27.4mmol)烯丙基溴溶于80mL DMF中，加入5.7g(41.1mmol)碳酸鉀，加熱回流2h，冷卻，回收部分溶劑，殘留液加入冰水，析出大量黃色固體，用氯仿(50mL*3)提取，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸去氯仿，殘留液硅膠柱層析(氯仿/丙酮＝3/1)，得到黃色10-烯丙氧-7-乙基基喜樹堿4.48g，收率81％。
2)9-烯丙基-10-羥基-7-乙基喜樹堿的制備將4.5g(11.2mmol)10-烯丙氧基-7-乙基喜樹堿溶于80mL DMF中，加熱回流48h，過濾，蒸去DMF，殘留液硅膠柱層析(氯仿/丙酮＝2/1)，得到黃色9-烯丙基-10-羥基-7-乙基喜樹堿2.93，收率65％。1HNMR(DMSO-d6)(ppm)0.88(3H，t)，1.35(3H，t)，1.82-1.92(2H，m)，3.19(2H，q)，3.23(3H，s)，3.91(2H，t)，4.70(1H，dd)，5.01(1H，dd)，5.29(2H，s)，5.41(2H，d)，6.10-6.17(1H，m)，6.40(1H，s)，7.23(1H，s)，7.54(1H，dd)，7.98(1H，d)，10.13(1H，s)。
實施例29-烯丙基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿將實例1得到的1.5g(3.7mmol)9-烯丙基-10-羥基-7-乙基喜樹堿溶于30mLDMF中，加入1.0g(7.4mmol)碘甲烷、1.5g(11.1mmol)碳酸鉀，加熱回流2h，過濾，蒸去DMF，殘留液硅膠柱層析(氯仿/丙酮＝3/1)，得到黃色9-烯丙基-10-甲氧基喜樹堿1.4g，收率90％。1HNMR(DMSO-d6)(ppm)0.92(3H，t)，1.35(3H，t)，1.78-1.88(2H，m)，3.17(2H，q)，3.76(1H，s)，3.91(2H，t)，3.94(3H，s)，4.64(1H，dd)，4.99(1H，dd)，5.18(2H，s)，5.23(1H，d)，5.67(1H，d)，6.04-6.12(1H，m)，7.53(1H，s)，7.54(1H，d)，8.13(1H，d)。
實施例39-丙基-10-羥基-7-乙基喜樹堿將75mg(0.185mmol)9-烯丙基-10-羥基-7-乙基喜樹堿溶于2mL 1，4-二氧六環，加入10mg Pd/C，常壓通入氫氣，常溫反應0.5h，反應完畢，過濾，回收1，4-二氧六環，殘留液析出黃色固體，抽濾，即得9-丙基-10-羥基喜樹堿53mg，收率70.3％。1HNMR(DMSO-d6)(ppm)0.88(3H，t)，1.02(3H，t)，1.35(3H，t)，1.57-1.62(2H，m)，1.84-1.91(2H，t)，3.08(2H，t)，3.20(2H，t)，5.30(2H，s)，5.41(2H，d)，6.39(1H，s)，7.22(1H，s)，7.50(1H，dd)，7.92(1H，d)，10.03(1H，s)。
實施例49-丙基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿操作方法同實例3一樣，由75mg((0.179mmol)9-烯丙基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿得到9-丙基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿57mg，收率75.6％。1HNMR(DMSO-d6)(ppm)1.03(3H，t)，1.05(3H，t)，1.41(3H，t)，1.60-1.68(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，3.13-3.17(2H，m)，3.24(2H，q)，3.80(1H，s)，4.01(3H，s).5.27(2H，s)，5.30(1H，d)，5.75(1H，d)，7.56(1H，d)，7.59(1H，s)，8.13(1H，d)。
實施例59-乙基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿1)9-甲酰甲基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿將200mg(0.447mmol)9-烯丙基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿溶于40mL 1，4-二氧六環和13mL水中，加入0.3mg四氧化鋨，反應10分鐘，再分5批加入192mg(0.894mmol)高碘酸鈉，耗時50分鐘。加入適量的水，用氯仿甲醇混合溶劑提取多次，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸去溶劑，殘留物柱層析(氯仿/甲醇＝35/1)得到黃色固體9-甲酰甲基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿121mg，收率60.2％。
2)9-乙基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿將1210mg(2.70mmol)9-甲酰甲基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿溶于50mL冰乙酸中，加入100mg對甲苯磺酸、5mL乙二硫醇，室溫攪拌過夜，加入大量的水，用氯仿萃取多次，無水硫酸鈉干燥，過濾，回收溶劑，殘留物在加熱下真空干燥得到黃色固體。將所得固體加到乙醇中，加入大過量阮力鎳，加熱回流6h。慮去阮力鎳，回收溶劑，殘余物柱層析(氯仿/丙酮＝100/1)，得到9-乙基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿930mg，收率79.3％。1HNMR(CDCl3)(ppm)1.03(3H，t)，1.41(3H，t)，1.66(3H，t)，1.83-1.95(2H，m)，3.15(2H，q)，3.24(2H，q)，3.80(1H，s)，4.01(3H，s)，5.27(2H，s)，5.30(1H，d)，5.75(1H，d)，7.56(1H，d)，7.59(1H，s)，8.13(1H，d)。
實施例69-乙基-10-羥基-7-乙基喜樹堿將60mg(0.138mmol)9-乙基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿溶于15mL 20％的氫溴酸中，加熱回流5.5h，水解完畢，用10％的羥氧化鈉的水溶液調節反應液pH至5～6，氯仿提取，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸去氯仿，殘留液硅膠柱層析(氯仿/丙酮＝2/1)，得到黃色9-乙基-10-羥基-7-乙基喜樹堿45mg，收率77.6％。1HNMR(DMSO-d6)(ppm)1.04(3H，t)，1.41(3H，t)，1.68(3H，t)，1.83-1.95(2H，m)，3.18(2H，q)，3.24(2H，q)，5.27(2H，s)，5.31(1H，d)，5.76(1H，d)，7.56(1H，d)，7.59(1H，s)，8.13(1H，d)，9.98(1H，s)。
實施例79-羥乙基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿將600mg(0.134mmol)9-甲酰甲基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿溶于2mol/L的羥氧化鈉溶液30mL中，加入20mg硼氫化鈉，攪拌反應0.5h，稀鹽酸調節反應液至酸性，氯仿甲醇混合溶液萃取多次，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸去溶劑，殘留物柱層析(氯仿/甲醇＝20/1)，得到9-羥乙基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿320mg，收率53.1％。1HNMR(DMSO-d6)(ppm)1.03(3H，t)，1.41(3H，t)，1.83-1.95(2H，m)，3.15(2H，t)，3.24(2H，q)，3.52(2H，t)，4.01(3H，s)，5.27(2H，s)，5.30(1H，d)，5.75(1H，d)，7.56(1H，d)，7.59(1H，s)，8.13(1H，d)。
實施例89-羥乙基-10-羥基-7-乙基喜樹堿將120mg(0.266mmol)9-羥乙基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿溶于無水的THF30mL中，加入三氟化硼0.5mL，在室溫下攪拌6h，反應液傾入冰水中，將水蒸干，殘留物直接柱層析(氯仿/甲醇＝10/1)，得到9-羥乙基-10-羥基-7-乙基喜樹堿46mg，收率39.6％。1HNMR(DMSO-d6)(ppm)1.03(3H，t)，1.43(3H，t)，1.83-1.96(2H，m)，3.16(2H，t)，3.25(2H，q)，3.54(2H，t)，5.27(2H，s)，5.30(1H，d)，5.75(1H，d)，7.56(1H，d)，7.59(1H，s)，8.13(1H，d)，10.4(1H，s)。
實施例99-(N，N-二甲基胺基乙基)-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿鹽酸鹽將150mg(0.334mmol)9-甲酰甲基-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿溶于60mL甲醇中，加入270mg二甲胺鹽酸鹽、19mg氰基硼氫化鈉，在室溫下反應12h，加入少許濃鹽酸，蒸干溶液，直接柱層析(氯仿/甲醇＝10/1)，得到9-(N，N-二甲基胺基乙基)-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿鹽酸鹽99mg，收率57.6％。1HNMR(DMSO-d6)(ppm)1.03(3H，t)，1.41(3H，t)，1.83-1.95(2H，m)，2.35(6H，s)，2.91(2H，t)，3.15(2H，t)，3.24(2H，q)，4.01(3H，s)，5.27(2H，s)，5.30(1H，d)，5.75(1H，d)，7.56(1H，d)，7.59(1H，s)，8.13(1H，d)。
實施例109-(N，N-二甲基胺基乙基)-10-羥基-7-乙基喜樹堿鹽酸鹽將100mg(0.195mmol)9-(N，N-二甲基胺基乙基)-10-甲氧基-7-乙基喜樹堿鹽酸鹽溶于無水的THF 60mL中， 加入三氟化硼0.6mL，在室溫下攪拌6h，反應液傾入冰水中，將水蒸干，殘留物直接柱層析(氯仿/甲醇＝10/1)，得到9-(N，N-二甲基胺基乙基)-10-羥基-7-乙基喜樹堿鹽酸鹽51mg，收率52.4％。1HNMR(DMSO-d6)(ppm)1.03(3H，t)，1.41(3H，t)，1.82-1.97(2H，m)，2.37(6H，s)，2.30(2H，t)，3.17(2H，t)，3.24(2H，q)，5.27(2H，s)，5.30(1H，d)，5.75(1H，d)，7.56(1H，d)，7.59(1H，s)，8.11(1H，d)，10.02(1H，s)。
權利要求
1.具有以下結構的9-烷基-7-乙基喜樹堿類衍生物 其中R為H；C1～C6的直鏈或含有支鏈的烷基，烯基和炔基，羥基取代的烷基，烷氧基取代的烷基，胺基取代的烷基，其中胺為伯胺、仲胺或芳香胺；X為H，C1至C6的烷基，含烷氧基取代的烷基及Ph-，PhCH2-；M為C1-C6的烷基，C1-C6的羥基，胺基，烷氧基取代的烷基。
2.據權利要求1所述9-烷基-7-乙基喜樹堿類衍生物， 其特征在于，當R為CH3CH2-時，X為H，C1至C6的烷基，含烷氧基取代的烷基及PhCH2-；M為C1-C6的烷基，C1-C6的羥基，胺基，烷氧基取代的烷基。
3.根據權利要求1所述的9-烷基-7-乙基喜樹堿類衍生物，其特征在于當R為乙基時，更優選X為H，CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-，CH3(CH2)2CH2-，CH3(CH2)3CH2-，CH3(CH2)4CH2-，Ph-，PhCH2-，CH3OCH2-，CH3CH2OCH2-，CH3OCH2CH2-，CH3CH2OCH2CH2-；M為CH3-，CH3CH2-，CH3CH2CH2-，CH3CH2CH2CH2-，(CH3)2NCH2-，(Et)2NCH2-，(CH3)2NCH2CH2-，(Et)2NCH2CH2-HOCH2CH2-，HOCH2CH2CH2-，HOCH2CH2CH2CH2-，CH3OCH2-，CH3OCH2CH2-，EtOCH2-，EtOCH2CH2-。
4.根據權利要求1所述9-烷基-7-乙基喜樹堿類衍生物， 其特征在于，當R為CH2CH2OH或-CH2OH時，X為H，C1至C6的烷基，含烷氧基取代的烷基及PhCH2-；M為C1-C6的烷基，C1-C6的羥基，胺基，烷氧基取代的烷基。
5.根據權利要求1所述9-烷基-7-乙基喜樹堿類衍生物， 其特征在于，當X為H時，R為H；C1～C6的直鏈或含有支鏈的烷基，烯基和炔基，羥基取代的烷基，烷氧基取代的烷基，胺基取代的烷基，其中胺為伯胺、仲胺或芳香胺；M為C1-C6的烷基，C1-C6的羥基，胺基，烷氧基取代的烷基；R1，R2為H，C1-C6的烷基，C3-C8的環烷基，含氧的烷基，芳香基，具體可為H，CH3，CH3CH2，CH3CH2CH2CH2，CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NCH2CH2，CH2CH2N(CH3)CH2CH2，Ph，Bn。
6.根據權利要求1所述9-烷基-7-乙基喜樹堿類衍生物， 其特征在于，當9位與10位閉環時，X為H，C1至C6的烷基，含烷氧基取代的烷基及PhCH2-；R為H，CH3，-CH2OH。
7.如權利要求1所述的9-烷基-7-乙基喜樹堿類衍生物的制備方法化合物F由如下步驟組成 a.10-羥基-7-乙基喜樹堿和相應取代烯丙基鹵醚化得化合物C；b.化合物C經Claisen重排得D；c.化合物D的羥基進行烷基化得化合物F；d.化合物F還原得化合物E，E脫烷基得化合物G。
8.根據權利要求7所述的9-烷基-7-乙基喜樹堿類衍生物的制備方法化合物E，由如下步驟組成 a.10-羥基-7-乙基喜樹堿和相應取代烯丙基鹵醚化得化合物C；b.化合物C經Claisen重排得D；c.化合物D的羥基進行烷基化得化合物F；d.化合物F還原得化合物G，G脫烷基得化合物E或化合物D還原得化合物E。
9.根據權利要求7所述的9-烷基-7-乙基喜樹堿類衍生物的制備方法化合物J，由如下步驟組成 a.化合物(9)經硼氫化氧化反應得羥丙基化合物(11)；b.化合物(11)脫去甲基的化合物(12)；c.化合物F中雙鍵經氧化斷裂的醛基化合物H；d.化合物H經還原的羥乙基化合物I；e.化合物I經脫烷基得化合物J。
10.根據權利要求7所述的9-烷基-7-乙基喜樹堿類衍生物的制備方法化合物P，由如下步驟組成其中M為CH3時，n為1或2時 a.化合物(11)或化合物J(其中M為CH3)中的羥基轉化為可離去的基團；b.化合物N(R為Cl，Br，I，Ots，Oms，Otf)和胺類化合物反應得化合物O；c.化合物O脫去甲基得化合物P。
11.根據權利要求7所述的9-烷基-7-乙基喜樹堿類衍生物的制備方法，其特征在于進行喜樹堿衍生物合成應用Claissen重排反應。
12.如權利要求1所述的9-烷基-7-乙基喜樹堿類衍生物的用途在腫瘤腫治療藥物中應用。
全文摘要
本發明公開一種喜樹堿新衍生物及制備方法和用途。本發明涉及如右式結構的喜樹堿衍生物，SN－38和相應的取代烯丙基溴進行醚化反應得的醚化化合物，然后進行Claisen重排，得烯丙基取代化合物，氫化反應得9位取代的10－羥基－7－乙基喜樹堿衍生物，經藥理篩選具有抗腫瘤活性。
文檔編號C07D491/00GK1704416SQ20041002493
公開日2005年12月7日 申請日期2004年6月4日 優先權日2004年6月4日
發明者呂偉, 高河勇, 章雄文, 丁健 申請人:中國科學院上海藥物研究所