專利名稱：注射用福莫司汀制備新工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑技術領域。具體涉及一種注射用福莫司汀制備新工藝。
惡性腫瘤是當前危害人類健康的主要疾病之一，是一種常見病，多發病。據世界衛生組織1998年度報告，1997年全世界新發生的惡性腫瘤患者約1000萬，死于惡性腫瘤的約623.5萬，占全部死亡人數的12％。世界各國均對惡性腫瘤的防治進行了大量的頗有成效的研究，取得了顯著的進步，目前癌癥有1/3得到預防；1/3的患者可以治愈；另有1/3的晚期患者通過積極地綜合治療，可延長生命，減少痛苦，提高生存質量。
福莫司汀(fotemustine)是一個新的亞硝脲類抗腫瘤藥物，由法國施維雅(Servier)藥廠開發并于1989年11月在法國上市。經動物實驗和臨床研究證實，本品對多種腫瘤有效，尤其是對惡性黑色素瘤(包括腦轉移)療效顯著。由于本品毒性低，活性高，抗瘤譜廣，患者易耐受，可以長期使用。
但由于福莫司汀其性狀不溶于水，所以用常規方法不能制備注射用凍干粉。如按超常規方法制備則由于其晶體細且輕，以至于凍干過程中粉子飛揚，不僅污染凍干機而且使裝量發生變化。法國施維雅藥廠采用了特殊的凍干機來制備注射用福莫司汀。但其產品穩定性較差，只能在2～8℃條件下保存九個月。
因福莫司汀不溶于水，只溶于醇、酮等有機溶劑。而凍干法工藝要求必須將固體原料藥全部溶解。由于醇、酮等有機溶劑的冰點均低于-75度，但一般的凍干機只能冷至-45度左右，無法使其凝固。所以用凍干法制備注射用福莫司汀是十分困難的。
本發明所要要解決的技術問題在于克服上述工藝的不足之處，研究設計制備活性高、穩定性好、便于貯存和運輸的粉針制劑新工藝。
本發明提供了一種注射用福莫司汀制備新工藝，該工藝包括下列步驟將福莫司汀溶于C1～C4的低級鹵代烴、醇、酮、酯、醚，加入活性炭，攪拌30分鐘脫色、除熱原，濾去炭粉，用0.45μ濾膜粗濾后，再用0.22μ濾膜精濾除菌，制得無菌溶液，在溫度0～35℃條件下，攪拌轉速50～250rpm，使溶液中的福莫司汀成結晶析出，經集濾、洗滌，干燥溫度35-45℃，真空度0.08-0.09pa，分裝制得注射用福莫司汀。
通過本發明方法制得的產品與現有技術凍干法制得的產品注射用福莫司淀相比較，本發明產品的純度和穩定性均有提高，見表1表1本發明溶媒結晶法制備注射用福莫司汀與凍干法制備注射用福莫司汀穩定性比較
本發明的的方法具有下列優點(1)本發明采用溶媒結晶法制備注射用無菌粉針劑，解決了制備注射用福莫司汀無菌粉針劑的難題，提高了其活性成份的純度；(2)制成結晶性粉末，使藥物穩定性提高，有利于儲藏和運輸，延長有效效期；(3)省卻了冷凍干燥機的投資，降低成本，且不受冷凍干燥機容量的限制，適合于規模生產；
(4)操作簡單、工藝條件溫和，制成結晶性粉末，使其利于精確分裝，適合于工業化生產。
具體實施例方式實施例1、將福莫司汀100g加入250ml乙醚中，加熱使溶，攪拌下加入2.0克活性碳，攪拌30min后過濾，用乙醚洗滌碳粉。濾液經粗濾、精濾后壓入無菌室結晶鍋內。先室溫攪拌結晶后于0～5℃冷凍結晶。濾集結晶，用適量乙醚洗滌晶體二次，30℃真空干燥。得福莫司汀87.3克，收率87.3％。
實施例2、將福莫司汀100克加入150ml二氯甲烷中，加熱使溶。攪拌下加入2.0克活性碳，攪拌30min后過濾，用二氯甲烷洗滌碳粉。濾液經粗濾、精濾后，用氮氣壓入無菌室結晶鍋內。先室溫攪拌結晶后，于0～5℃冷卻結晶。濾集結晶，用適量冰二氯甲烷洗滌晶體二次，40℃真空干燥。得福莫司汀78.8克，收率78.8％。
權利要求
1.一種注射用福莫斯汀制備新工藝，其特征在于該工藝包括下列步驟將福莫司汀溶于C1～C4的低級鹵代烴、醇、酮、酯、醚，加入活性炭，攪拌30分鐘脫色、除熱原，濾去炭粉，用0.45μ濾膜粗濾后，再用0.22μ濾膜精濾除菌，制得無菌溶液，在溫度0～35℃條件下，攪拌轉速50～250rpm，使溶液中的福莫司汀成結晶析出，經集濾、洗滌，干燥溫度35-45℃，真空度0.08-0.09pa，分裝制得注射用福莫司汀。
全文摘要
本發明屬于藥物制劑技術領域。本發明公開了一種注射用福莫斯汀制備新工藝。本發明的工藝采用溶媒結晶法制備注射用無菌粉針劑，使藥物的穩定性提高，便于貯存和運輸，制備工藝條件溫和，操作簡單，適合工業化生產。
文檔編號C07F9/00GK1704422SQ200410024870
公開日2005年12月7日 申請日期2004年6月2日 優先權日2004年6月2日
發明者吳建文, 黃君勤, 朱磊鑫 申請人:上海醫藥科技發展有限公司