專利名稱：一種多取代苯醌的制備方法
技術領域：
本發明屬有機化學領域，是一種多取代苯醌即2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制備方法。
背景技術2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)是合成輔酶Q類化合物的重要中間體。此類化合物的合成通常如路線(1)所示，其關鍵步驟為氫醌(III)在lewis酸催化下與不飽和醇縮合。但氫醌(III)在空氣中極不穩定，難于純化和保存，縮合產率低且雙鍵構型難于保持(JP921538)。采用有機錫烷與氫醌(III)縮合，產率及雙鍵構型均有所改善(昭55-87740)，但錫烷制備不易，價格昂貴，反應條件苛刻(-78℃)，實用價值不大。
1989年美國專利(US4853156)提出了一種利用Diels-Alder反應以苯醌(II)為原料制備泛醌的新方法，收率高，簡便易行，是一種較為理想的合成方法。Merz A.據此按路線(2)合成了苯醌(I)(synthese，797，1993)。但此法的Diels-Alder反應需時較長(4天以上)，且產物(I)需經柱層析分離，不利于大規模生產。
發明內容本發明的目的是獲得一種方法簡便、成本低、效率高、易工業化生產的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制備方法。
本發明方法獲得的最終產物結構式為 以2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)和環戊二烯為原料，以冰醋酸催化Diels-Alder反應制備環戊二烯加成物(V)，再與不飽和烷基鹵化物在堿性條件下縮合制得縮合產物(VI)，其粗產物不經純化，直接進行減壓蒸餾一步完成逆Diels-Alder反應和分離純化，得到最終產物(I)，具體條件為(1)2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)、環戊二烯、冰醋酸反應用量摩爾比為1∶(2-4)∶(6-14)；(2)2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)、環戊二烯、冰醋酸混合均勻后在20-25℃下攪拌反應15-30小時，制得環戊二烯加成物(V)；
(3)以惰性芳香烴類化合物或醚類化合物為溶劑，-25-25℃下環戊二烯加成物經強堿烯醇化后滴加鹵代香葉醇攪拌反應2-5小時，完成縮合反應，環戊二烯加成物(V)、強堿、鹵代香葉醇的用量摩爾比為1∶(1-1.4)∶(1-1.2)；(4)上述縮合產物(VI)不經純化直接減壓蒸餾得最終產物(I)；(5)減壓蒸餾條件為80-180℃/4-15mmHg下3-6小時。
上述反應中，不飽和烷基鹵化物為溴代香葉醇和氯代香葉醇，惰性芳香烴類化合物或醚類化合物溶劑為苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃等，堿性條件一般pH 7-14均可。
本發明中，以冰醋酸為Diels-Alder反應的催化劑兼作溶劑，可使反應時間大為縮短且反應條件溫和，操作方便。
本發明中，制備環戊二烯加成物(V)時，2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)、環戊二烯、冰醋酸反應用量摩爾比為1∶3∶(8-10)，20-25℃下攪拌反應15-30小時，用堿液洗去過量的冰醋酸即得到環戊二烯加成物(V)，收率98-100％，操作極為簡便。
本發明中，制備縮合產物(VI)時的溶劑為下述任一種或它們的混和溶劑苯、四氫呋喃、二氧六環、乙醚或二甲基甲酰胺，此類溶劑為有機反應常用溶劑，回收、處理方式十分成熟。
本發明中，縮合產物(VI)的制備在-15--10℃完成，既便于操作又大大減少了副反應的發生。
本發明中，制備縮合產物(VI)所用鹵代香葉醇為溴代香葉醇或氯代香葉醇。
本發明中，制備縮合產物(VI)時環戊二烯加成物(V)、強堿、鹵代香葉醇的較好的用量摩爾比為1∶(1-1.2)∶(1-1.2)。
本發明中，縮合反應所用強堿為叔丁醇鉀或氫化鈉，實驗表明此類強堿效果較好。
本發明中，較好的減壓蒸餾條件為100-150℃/6-10mmHg，時間為3-4小時。
本發明針對US4853156專利創造性地改進了上述方法中以2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)制備環戊二烯加成物(V)的方法。以冰醋酸為催化劑并兼作溶劑，可使反應時間由文獻報道的室溫4天以上縮短到1天，而加成物(V)的收率與文獻報道基本一致。同時本發明還改進了該專利中由縮合產物(VI)制備產物(I)的操作，將縮合產物(VI)直接進行減壓蒸餾，一步完成逆Diels-Alder反應，使縮合產物(VI)轉化成最終產物(I)并蒸出脫下的環戊二烯及少量副產物，達到分離純化的目的。蒸餾剩余液即為終產物(I)，總收率可達90％。
本發明的方法尤其是后處理方法，縮短了反應時間，簡化了操作，成本低，效率高，十分有利于工業化生產。
具體實施例方式
(1)環戊二烯加成物(V)4，5-二甲氧基-2-甲基三環[6.2.1.02，7]十一-4，9-二烯-3，6-二酮(V)的制備2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)(10g，0.05mol)，新鮮蒸餾的環戊二烯(11g，0.16mol)和冰醋酸(30ml，0.5mol)混和均勻，25℃攪拌30小時結束。加入2M氫氧化鈉水溶液(30ml)至反應液呈弱堿性，乙酸乙酯提取，合并有機相，經水洗，無水硫酸鈉干燥后，真空濃縮得13.48g棕紅色液體，收率99％。1HNMR(400MHz，CDCl3)6.16(dd，1H，J＝2.28，4.44Hz，)，6.02(dd，1H，J＝2.24，4.08Hz，)，3.94(s，3H，CH3O)，3.93(s，3H，CH3O)，1.31(s，3H，CH3)，3.43(s，1H)，3.09(s，1H)，2.84(d，1H，J＝1.56Hz)，1.67，1.56(AB，2H，J＝7.28Hz)(2)2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制備實施例1氫化鈉(60％，2.3g，57mmol)懸浮于干燥的四氫呋喃(60ml)和二甲基甲酰胺(20ml)混和液中，-25℃攪拌下向其中緩慢滴加溶有環戊二烯加成物(V)(10.8g，44mmol)的干燥四氫呋喃(90ml)和二甲基甲酰胺(30ml)的混和液，約1.5小時加畢。繼續攪拌0.5小時后緩慢滴加溶有溴代香葉醇(9.4g，44mmol)的干燥四氫呋喃(15ml)和二甲基甲酰胺(5ml)溶液，加畢后在-25--10℃繼續攪拌3小時。向反應液中加入2M鹽酸至pH＝1～2，室溫攪拌0.5小時后加入濃氨水至堿性，二氯甲烷提取，合并有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑后得26.26g棕紅色油狀物，即為縮合產物(VI)粗品。將該粗產物直接經分餾柱緩慢減壓蒸餾(100℃/6mmHg)3小時，剩余12.64g棕紅色油狀物即為終產物(I)，兩步總收率91％。MS(EI)m/z＝320(M++2H，8)，318(M+，14)，303(18)，275(37)，249(30)，235(100)，217(85)，197(58)，196(50)，69(83)，66(5)1HNMR(400MHz，CDCl3)4.95(s，1H，CH＝C(CH3)2)，4.88(t，1H，J＝7Hz，CH＝C)，3.99(s，3H，CH3O)，3.98(s，3H，CH3O)，3.11(d，2H，J＝7Hz，ArCH2)，2.02(s，3H，ArCH3)，1.94(s，2H，CH2)，1.74(s，3H，CH3)，1.67(s，3H，CH3)，1.55(s，3H，CH3)實施例2干燥三頸瓶中加入上述環戊二烯加成物(V)(5g，20mmol)及干燥四氫呋喃(150ml)，-15℃攪拌下分批加入叔丁醇鉀(3g，26mmol)，繼續攪拌0.5小時后緩慢滴加溶有溴代香葉醇(4.5g，20mmol)的干燥四氫呋喃(15ml)溶液，維持內溫-15--10℃攪拌2小時結束。同上類似處理后減壓蒸餾(80℃/4mmHg)6小時得終產物(I)5.4g，兩步總收率85％。
實施例3干燥三頸瓶中加入干燥苯(10ml)和叔丁醇鉀(1.07g，9.6mmol)，0℃攪拌下緩慢滴加溶有環戊二烯加成物(V)(1.98g，8mmol)的干燥苯(5ml)溶液，加畢后繼續攪拌0.5小時，緩慢滴加溶有2.8ml氯代香葉醇的干燥苯(10ml)溶液，維持0℃繼續攪拌5小時，自然升至25℃攪拌20小時。同上類似處理后減壓蒸餾(180℃/15mmHg)4小時得終產物(I)1.56g，兩步總收率62％。
上述實例用于進一步說明本發明的實施方式，本發明不限于上述實例。
權利要求
1.一種2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制備方法 其特征在于以2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)和環戊二烯為原料，以冰醋酸催化Diels-Alder反應制備環戊二烯加成物(V)，再與不飽和烷基鹵化物在堿性條件下縮合制得縮合產物(VI)，其粗產物不經純化，直接進行減壓蒸餾一步完成逆Diels-Alder反應和分離純化，得到最終產物(I)，具體條件為(1)2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)、環戊二烯、冰醋酸反應用量摩爾比為1∶(2-4)∶(6-14)；(2)2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)、環戊二烯、冰醋酸混合均勻在20-25℃溫度下攪拌反應15-30小時，制得環戊二烯加成物(V)；(3)以惰性芳香烴類化合物或醚類化合物為溶劑，-25-25℃下環戊二烯加成物(V)經強堿烯醇化后滴加鹵代香葉醇攪拌反應2-5小時制備縮合產物(VI)，環戊二烯加成物(V)、強堿、鹵代香葉醇的用量摩爾比為1∶(1-1.4)∶(1-1.2)；(4)上述縮合產物(VI)不經純化直接減壓蒸餾得最終產物(I)；(5)減壓蒸餾條件為80-180℃/4-15mmHg下3-6小時。
2.根據權利要求1所述的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制備方法，其特征在于冰醋酸為Diels-Alder反應的催化劑和溶劑。
3.根據權利要求1所述的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制備方法，其特征在于制備環戊二烯加成物(V)時，2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(II)、環戊二烯、冰醋酸反應用量摩爾比為1∶3∶(8-10)。
4.根據權利要求1所述的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制備方法，其特征在于制備縮合產物(VI)的溶劑為下述任一種或幾種之混和物苯、甲苯、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、二甲基甲酰胺。
5.根據權利要求1所述的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制備方法，其特征在于縮合產物(VI)的制備在-15--10℃完成。
6.根據權利要求1所述的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制備方法，其特征在于制備縮合產物(VI)所用強堿為叔丁醇鉀或氫化鈉。
7.根據權利要求1所述的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制備方法，其特征在于制備縮合產物(VI)所用鹵代香葉醇為溴代香葉醇或氯代香葉醇。
8.根據權利要求1所述的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制備方法，其特征在于制備縮合產物(VI)時環戊二烯加成物(V)、強堿、鹵代香葉醇的用量摩爾比為1∶(1-1.2)∶(1-1.2)。
9.根據權利要求1所述的2-[(反)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌(I)的制備方法，其特征在于減壓蒸餾條件為100℃-150℃/6-10mmHg，時間為3-4小時。
全文摘要
以2，3－二甲氧基－5－甲基－1，4－苯醌(II)和環戊二烯為原料利用Diels－Alder反應制備環戊二烯加成物(V)，再與不飽和烷基鹵化物縮合后通過逆Diels－Alder反應加熱脫除環戊二烯制備2－[(反)－3，7－二甲基－2，6－辛二烯]－5，6－二甲氧基－3－甲基－1，4－苯醌(I)。本發明以冰醋酸為催化劑并兼作溶劑，可使Diels－Alder反應時間由文獻報道的室溫4天以上縮短為1天，加成物(V)的收率幾乎100％。強堿條件下加成物(V)與鹵代香葉醇縮合制備縮合產物(VI)，所得粗產物不經純化直接減壓蒸餾，即可獲得純的終產物(I)，總收率可達90％。本發明通過減壓蒸餾一步完成逆Diels－Alder反應并純化產物(I)，避免了柱層析分離，具有良好的產業化前景。
文檔編號C07C50/00GK1618783SQ20041001783
公開日2005年5月25日 申請日期2004年4月22日 優先權日2004年4月22日
發明者陳芬兒, 楚勇 申請人:復旦大學