專利名稱：N－[4(r)－(1，3－二噁烷基)甲基]苯胺、制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種N-[4(R)-(1，3-二噁烷基)甲基]苯胺化合物、制備方法和用途，該方法可以用于制備抗菌藥利奈唑酮(Linezolid)和伊皮唑酮(Eperezolid)。
背景技術：
利奈唑酮和伊皮唑酮是Pharmacia & Upjohn公司研制的兩個含氟噁唑烷酮類抗菌藥。利奈唑酮和伊皮唑酮在體內外對可能引起社區和院內感染的各類革蘭陽性球菌均具高度抗菌活性。這類藥物適用于治療皮膚和軟組織感染、社區獲得性肺炎和醫院獲得性肺炎以及對萬古霉素耐藥的腸球菌感染，包括菌血癥。噁唑烷酮類藥物作用于細菌蛋白質合成的早期，很少出現交叉耐藥性，故被公認為是一類極具應用價值的新型抗菌劑。
利奈唑酮和伊皮唑酮有數種合成方法，但現有的方法存在著操作不便和路線長等缺點。如以甘露醇為起始原料(Tetrahedron Lett.1999，40，4855-4866)步驟較長，而以(R)-縮水甘油丁酸酯(J Med.Chem.1996，39，673-9)和(S)-N-環氧基甲基乙酰胺(Tetrahedron Lett.1999，40，4855-6)為中間體一則成本高，另反應需在低溫下進行(-78□)，反應難于操作。
發明內容
本發明的目的是提供一種N-[4(R)-(1，3-二噁烷基)甲基]苯胺化合物。該化合物是一種制備利奈唑酮和伊皮唑酮藥物的中間體。
本發明的目的還提供一種上述化合物的制備方法。
本發明的另一目的是提供一種上述化合物用途。采用該化合物可以簡便地切實可行地合成抗菌藥利奈唑酮和伊皮唑酮。
本發明涉及的N-[4(R)-(1，3-二噁烷基)甲基]苯胺化合物化合物可由如下結構式表示
本發明的上述化合物可以用下述二種方法制備；(1).在極性溶劑中和室溫到回流溫度下，在氫氣和催化劑存在下3-氟-4-嗎啉基苯胺、(S)-甘油醛(由Vc制備得到，Org.Synth.1993，72，1-5.)反應10～50小時。3-氟-4-嗎啉基苯胺和(S)-甘油醛的摩爾比為1∶0.8～2，3-氟-4-嗎啉基苯胺和催化劑的重量比為1∶0.01～10，更多的催化劑對反應沒有影響。所述的極性溶劑可以是四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或丙酮等。所述的催化劑為Pd/C、雷尼鎳(Raney Ni)或PtO2等加氫催化劑。氫氣壓力為常壓，亦可在高壓下反應。該反應的反應溫度從室溫到溶劑回流溫度均可，最佳溫度為室溫。反應時間最佳為20-24小時。反應結束過濾掉催化劑，抽除溶劑即可用于下一步反應中，亦可柱層析或重結晶獲得精品。
方法(2).在極性溶劑中和室溫到回流溫度下，在還原劑和噬水劑還原劑存在下，結構式為 的取代苯胺1與(S)-甘油醛反應0.5到24小時，其中取代苯胺1、(S)-甘油醛和還原劑的摩爾比為1∶0.8～2∶0.8～2，取代苯胺1和噬水劑的重量比為1∶0.5～2。所述的還原劑為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰等，最佳試劑為硼氫化鈉。所述的噬水劑為無水硫酸鎂、分子篩等。反應溫度從室溫到溶劑回流溫度均可，最佳反應溫度為25-28□。最佳反應時間為2h。反應完畢可以用如乙酸乙酯、氯仿等有機溶劑萃取、抽除溶劑、乙酸乙酯/石油醚重結晶。
本發明的方法中，所采用的(S)-甘油醛推薦使用丙酮保護的(S)-甘油醛，能更有利于反應進行。
本發明的方法反應步驟可以用下述反應式表示，其中
采用本發明的化合物可以用于制備抗菌藥利奈唑酮和伊皮唑酮 制備抗菌藥利奈唑酮和伊皮唑酮主要步驟如下所述； 化合物2在酸性條件下水解，產物無需進一步純化在堿性條件下與三光氣或碳酸二烷基酯縮合成環制備得到噁唑烷酮類藥物的關鍵中間體3。
由關鍵中間體3經由以下步驟制備得到藥利奈唑酮和伊皮唑酮。
所述的反應中水解步驟反應試劑為飽和的氯化氫乙醇或甲醇溶液，或溶劑為質子溶劑如乙醇、甲醇等，加入濃酸試劑如鹽酸、硫酸或對甲苯磺酸。反應溫度為0℃到溶劑回流溫度。反應時間為1小時到1天。反應完畢，抽除溶劑，產品無需純化直接投入下一步進行成環反應。
成環步驟將水解物溶于有機溶劑如二氯甲烷、氯仿和堿性水溶液如Na2CO3、NaHCO3、NaOH或有機堿如三乙胺中，再加入光氣或三光氣的有機溶液。反應溫度為0℃到溶劑回流溫度，最佳的反應溫度為30℃。反應時間為1小時到24小時。成環反應亦可在烷基醇的金屬鹽如甲醇鈉、甲醇鎂等存在下用碳酸二烷基酯如碳酸二甲酯或乙酯縮合成環。產物可從有機溶劑中如乙酸乙酯、石油醚或其混合溶劑重結晶得到。
本發明的方法不僅簡便，而且可以用于方便地合成抗菌藥利奈唑酮和伊皮唑酮。
具體實施例方式
以下實施例說明本發明，但并不限制本發明的精神。
熔點用Büchi-510熔點儀測定，溫度未經校正。核磁共振譜用Bruker AM-400型光譜儀測定。質譜用MAT-95型質譜儀測定。元素分析用Leco CHN-2000型元素分析儀測定。
實施例13-氟-4-嗎啉基-硝基苯在250ml燒瓶中加入15.98g(0.183mol)嗎啡啉，22ml(0.159mol)三乙胺，80ml乙酸乙酯，室溫下滴加16.2ml(0.146mol)3，4-二氟硝基苯，滴完后溫度上升到35℃，且出現黃色結晶物，繼續在室溫下攪拌過夜，加入CH2Cl240ml，乙酸乙酯400ml，用水洗滌有機相(50×2ml)，有機相用無水Na2SO4干燥，抽除溶劑，得黃色粗產品，粗品用丙酮/水(4/1，v/v)重結晶得黃色針狀結晶31.12g，收率94.2％，m.p.112.5-114.5℃(文獻m.p.111-112℃)。
1H NMR(CDCl3)δ8.00(dd，1H，J＝1.7，8.9Hz)，7.92(dd，1H，J＝2.6，13.1Hz)，6.92(t，1H，J＝8.8Hz)，3.87(t，4H，J＝4.7Hz)，3.28(t，4H，J＝4.8Hz)3-氟-4-嗎啉基苯胺，1a將3-氟-4-嗎啉基-硝基苯4.0g(17.7mol)溶于10.8ml THF和42ml甲醇中，加入10％的Pd/C催化劑213mg，，常溫常壓下通氫氣反應14h，反應完畢，過濾，抽除溶劑，得紅色固體，用乙醇/水(1/5，v/v)重結晶，得紅色針狀結晶3.08g，收率88.8％，m.p.121.5-123.5℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.81(t，1H，J＝9.4Hz)，6.42(m，2H)，3.86(t，4H，J＝4.7Hz)，3.58(brs，2H)，2.97(t，4H，J＝4.7Hz)N-[4(R)-(2，2-二甲基-1，3-二噁-4-基)甲基]-3-氟-4-嗎啉基苯胺，2a將3-氟-4-嗎啉基苯胺1.0g(5.10mmol)溶于5ml THF和5ml甲醇，加入丙酮保護的丙酮保護的(S)-甘油醛1.2g(9.23mmol)，加入10％的Pd/C催化劑102mg，常溫常壓下通氫氣反應20h，過濾掉催化劑，抽除溶劑，柱層析(PE/EtOAc＝6∶1-4∶1)，得淺黃色油狀物1.21g，收率76.4％，[α]20D-1.7°(c 4.54，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)δ6.84(t，1H，J＝8.2Hz)，6.39(m，2H)，4.35(m，8lines，1H)，4.09(dd，1H，J＝7.1，8.3Hz)，3.84(t，4H，J＝4.7Hz)，3.75(dd，1H，J＝6.0，8.2Hz)，3.24(dd，1H，J＝3.7，12.3Hz)，3.13(dd，1H，J＝6.6，12.5Hz)，2.95(brs，4H)，1.44(s，3H)，1.37(s，3H)13C NMR(100.62MHz，CDCl3)δ25.24，26.86，46.92，51.73，67.07，67.12，74.32，101.70(d，J＝24.35Hz)，108.50，109.50，120.25，130.99，144.77(d，J＝9.56Hz)，156.94(d，J＝244.71Hz)MSm/z310(61，M+)，219(12)，209(100)，151(16)(R)-[N-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇，3a將0.82g(2.64mmol)2a溶于10ml飽和的氯化氫乙醇溶液中，加入5滴水，在室溫下攪拌過夜，抽除溶劑，殘余物中加入7ml CH2Cl2，再加入NaOH溶液18.0ml(5％，22.6mmol)，在室溫下滴加260mg(0.878mmol)三光氣的CH2Cl2溶液(7ml)，約30mim滴完，繼續在室溫下攪拌24h，分液，用二氯甲烷萃取(10×2ml)，水洗(5×2ml)，無水硫酸鈉干燥，抽除溶劑，用正己烷和乙酸乙酯重結晶，得灰色無定型粉末0.58g，收率74.1％，m.p.114-116℃，[α]20D-53°(c0.69，CHCl3)。文獻值m.p.112-114℃，[α]20D-54°(c 0.990，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)δ7.47(dd，1H，J＝2.1，14.4Hz)，7.12(dt，1H，J＝2.4，8.9Hz)，7.00(brs，1H)，4.75(m，1H)，3.95(m，overlapping，3H)，3.88(t，4H，J＝4.7Hz)，3.76(d，1H，J＝13.1Hz)，3.08(t，4H，J＝4.2Hz)，2.35(brs，1H)MSm/z 296(100，M+)，238(55)，149(20)，57(36)(R)-[N-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯，4a將450mg(1.52mmol)3a溶于6ml CH2Cl2中，加入三乙胺300mg(2.97mmol)，冷卻到0℃，滴加甲磺酰氯250mg(2.18mmol)，在室溫下繼續攪拌30min，加入冰水20ml，CH2Cl2100ml，有機相用水洗(10×2ml)，無水Na2SO4干燥，抽除溶劑，得近白色固體，用乙腈/水(1/4，v/v)重結晶得近白色針狀結晶502mg，收率88.3％，m.p.181-184℃。[α]20D-48°(c 1.00，DMF)，文獻值[α]20D-50°(c 0.998，DMF)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(dd，1H，J＝2.5，15.1Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.2，8.9Hz)，7.06(t，1H，J＝9.4Hz)，4.98(m，1H)，4.49(dd，1H，J＝3.0，11.7Hz)，4.43(dd，1H，J＝5.3，11.5Hz)，4.14(t，1H，J＝9.2Hz)，3.79(dd，1H，J＝6.2，9.0Hz)，3.72(t，4H，J＝4.5Hz)，3.22(s，3H)，2.96(t，4H，J＝4.7Hz)MSm/z 374(100，M+)，316(62)，176(16)，149(24)(R)-[N-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基疊氮，5a甲磺酸酯4a 830mg(2.22mmol)溶于10ml DMF中，加入550mg(8.46mmol)疊氮化鈉，升溫到75-80℃，在此溫度下反應16h，冷卻，加入冰水50ml，析出白色沉淀，抽濾，真空干燥得白色固體620mg，收率87.0％。
1H NMR(CDCl3)δ7.45(dd，1H，J＝2.5，14.3Hz)，7.13(ddd，1H，J＝1.1，2.6，8.9Hz)，6.95(t，1H，J＝9.1Hz)，4.78(m，1H)，4.05(t，1H，J＝8.8Hz)，3.88(t，4H，J＝4.6Hz)，3.83(dd，1H，J＝6.2，8.8Hz)，3.71(dd，1H，J＝4.6，13.3Hz)，3.59(dd，1H，J＝4.3，13.1Hz)，3.06(t，4H，J＝4.6Hz)(S)-[N-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，6a將疊氮物5a 400mg(1.25mmol)溶于8ml乙醇中，加入10％的Pd/C催化劑100mg，常溫常壓通氫氣攪拌過夜。過濾，加入吡啶108mg(1.37mmol)，在0℃滴加乙酸酐388mg(3.80mmol)，在室溫下繼續反應1h，抽除溶劑，柱層析(硅膠，EtOAc/PE＝40/1-30∶1)，得白色粉末200mg，用乙酸乙酯/正己烷重結晶得白色針狀結晶172mg，收率51.0％，m.p.179-180.5℃，[α]20D-10°(c1.52，CHCl3)。文獻值m.p.181.5-182.5℃，[α]20D-9°(c 0.919，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)δ7.46(dd，1H，J＝2.2，14.6Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.8，9.1Hz)，6.96(t，1H，J＝9.1Hz)，6.05(t，1H，J＝6.0Hz)，4.77(m，1H)，4.02(t，1H，J＝8.9Hz)，3.88(t，4H，J＝4.5Hz)，3.73(dd，1H，J＝1.8，7.0Hz)，3.69(dd，1H，J＝3.2，5.9Hz)，3.61(dt，1H，J＝5.5，8.5Hz)，3.07(t，4H，J＝4.6Hz)，2.02(s，3H)MSm/z 337(27，M+)，293(25)，234(20)，209(26)，149(50)，91(100)實施例21-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪將無水哌嗪8.12g(94.3mmol)溶于75ml乙腈中，升溫到60℃，再此溫度下滴加6.0g(37.7mmol)3，4-二氟硝基苯，約30min滴完，升溫回流10min，冷卻抽除溶劑，加入50ml乙酸乙酯，水層用乙酸乙酯萃取(50×2ml)，合并有機相，飽和食鹽水洗滌(50×2ml)，無水Na2SO4干燥，抽除溶劑，得黃色油狀物，用乙酸乙酯/正己烷(1∶4，v/v)重結晶得黃色結晶7.50g，收率88.3％，m.p.69-72℃。文獻值m.p.68.5-71℃。
1HNMR(CDCl3)δ7.98(ddd，1H，J＝1.1，2.8，9.2Hz)，7.90(dd，1H，J＝2.8，13.3Hz)，6.91(t，1H，J＝8.8Hz)，3.26(m，4H)，3.05(m，4H).
3-氟-N-(羰芐氧基哌嗪基)硝基苯將1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪2.25g(10.0mmol)溶于20ml CH2Cl2中，加入三乙胺1.52g(15.0mmol)，冰浴冷卻到10℃，滴加5ml的苯甲氧羰酰氯的CH2Cl2溶液(1.75g，10.3mmol)，室溫下繼續攪拌2h，停止反應，加入20ml水和20mlCH2Cl2，油層水洗(20×2ml)，無水Na2SO4干燥，抽除溶劑，得金黃色固體3.00g，收率83.6％，m.p.62.5-64.5℃。
1HNMR(CDCl3)8.00(ddd，1H，J＝0.8，2.7，9.0Hz)，7.93(dd，1H，J＝2.5，12.7Hz)，7.38(m，5H)，6.92(t，1H，J＝8.7Hz)，5.17(s，2H)，3.70(t，4H，J＝5.1Hz)，3.25(brs，4H).
MSm/z 359(28，M+)，329(12)，268(80)，224(24)，91(100)，56(26)3-氟-N-(羰芐氧基哌嗪基)苯胺，1b3-氟-N-(羰芐氧基哌嗪基)硝基苯2.80g(7.80mmol)溶于21ml THF和7ml水中，加入鐵粉2.61g(46.7mmol)，室溫下滴加2mol/L的鹽酸1.87ml，滴完后繼續在室溫下反應24h。停止反應，過濾掉鐵渣，抽除溶劑，殘余物用乙酸乙酯和正己烷重結晶，得淡黃色結晶2.0g，收率77.8％，m.p.115-117.5℃。
1HNMR(CDCl3)δ7.34(m，5H)，6.78(t，1H，J＝8.9Hz)，6.40(m，2H)，5.16(s，2H)，3.66(t，4H，J＝5.0Hz)，3.57(brs，2H)，2.92(brs，4H).
MSm/z 329(68，M+)，238(20)，165(21)，149(19)，91(50)，70(46)，61(46)，56(100)N-[4(R)-(2，2-二甲基-1，3-二噁-4-基)甲基]-3-氟-4-(N-羰芐氧基哌嗪基)苯胺，2b3-氟-N-(羰芐氧基哌嗪基)苯胺1.44g(4.25mmol)溶于10ml THF，加入4A分子篩1.0g，丙酮保護的丙酮保護的(S)-甘油醛0.85g(6.54mmol)，在室溫下加入NaBH4161mg(4.26mmol)，室溫攪拌過夜，過濾溶液，加入冰水30ml，乙酸乙酯(10×3ml)萃取，無水Na2SO4干燥，抽除溶劑，殘余物用乙酸乙酯/石油醚重結晶，得淺黃色針狀結晶1.47g，收率78.0％，m.p.92.5-94℃，[α]20D-1.0°(c 1.14，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，5H)，6.81(t，1H，J＝7.6Hz)，6.36(m，2H)，5.16(s，2H)，4.35(m，8lines，1H)，4.10(dd，1H，J＝6.4，8.3Hz)，3.91(brs，1H)，3.76(dd，1H，J＝6.1，8.2Hz)，3.63(brs，4H)，3.25(dd，1H，J＝4.2，12.5Hz)，3.13(dd，1H，J＝6.7，12.6Hz)，2.89(brs，4H)，1.45(s，3H)，1.37(s，3H).
1C NMR(CDCl3)δ25.24，26.86，44.00，46.86，51.33，67.06，67.16，74.29，101.57(d，J＝24.35Hz)，108.51，109.52，120.88，127.89，128.02，128.48，130.71，136.61，145.09，155.18，157.03(d，J＝245.06Hz)MSm/z 443(96，M+)，342(25)，245(66)，187(27)，151(24)，127(20)，91(100)
(R)-[N-3-[3-氟-4-[N-1-(4-羰芐氧基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇，3b將苯胺2b 700mg(1.58mmol)懸浮于22ml甲醇中，加入6滴濃鹽酸，室溫攪拌3h，抽除溶劑，加入6ml CH2Cl2和22.6ml 5％ NaOH(28.4mmol)溶液，室溫下滴加6ml三光氣二氯甲烷溶液(187mg，0.632mmol)，攪拌24h，分出有機層，水層用CH2Cl2萃取(15×2ml)，合并有機層，水洗(10×2ml)，無水Na2SO4干燥，抽除溶劑得一灰色固體，EtOAC/PE重結晶得白色結晶0.54g，收率79.7％，m.p155-157℃，[α]20D-35°(c 1.01，CHCl3)。文獻值m.p 156-157℃，[α]20D-32°(c 0.991，CHCl3)。
1HNMR(CDCl3)δ7.52(d，1H，J＝14.4Hz)，7.36(m，5H)，7.12(m，2H)，5.16(s，2H)，4.75(m，1H)，4.00(m，3H)，3.73(m，5H)，3.07(brs，4H).
(R)-[N-3-[3-氟-4-[N-1-(4-羰芐氧基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯，4b將498mg甲醇物3b(1.16mmol)溶于10ml氯仿中，加入三乙胺267mg(2.64mmol)，冰浴冷卻下滴加甲磺酰氯238mg(2.08mmol)，室溫攪拌2h，加入冰水10ml，氯仿萃取(15×2ml)，水洗(10×3ml)，無水Na2SO4干燥，抽除溶劑，將殘余物溶于5ml EtOAc，滴加20ml石油醚，得一粉紅色固體517mg，收率87.8％，m.p.113-116℃，[α]20D-38°(c 0.98，CHCl3)。
1HNMR(CDCl3)δ7.60(d，1H，J＝13.8Hz)，7.35(m，6H)，7.09(d，1H，J＝7.4Hz)，5.17(s，2H)，4.93(m，1H)，4.51(dd，1H，J＝3.3，11.6Hz)，4.43(dd，1H，J＝3.8，11.6Hz)，4.14(t，1H，J＝9.0Hz)，3.93(dd，1H，J＝6.1，8.2Hz)，3.76(brs，4H)，3.17(brs，4H)，3.10(s，3H).
(R)-[N-3-[3-氟-4-[N-1-(4-羰芐氧基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基疊氮，5b將甲磺酸酯4b 482mg(0.950mmol)溶于8ml DMF中，加入NaN3230mg(3.54mmol)，在75-80℃攪拌12h，冷卻，加入15ml冰水，乙酸乙酯萃取(10×3ml)，水洗(10×2ml)，無水Na2SO4干燥，抽除溶劑，得黃色固體421mg，收率92.6％，產品無需純化直接進行下一步反應。
1HNMR(CDCl3)δ7.46(dd，1H，J＝2.6，14.3Hz)，7.35(m，5H)，7.12(ddd，1H，J＝0.8，2.5，8.6Hz)，6.93(t，1H，J＝9.1Hz)，4.78(m，8lines，1H)，4.05(t，1H，J＝8.8Hz)，3.83(dd，1H，J＝6.3，8.9Hz)，3.68(m，5H)，3.59(dd，1H，J＝4.4，13.2Hz)，3.01(brs，4H).
MSm/z 454(14，M+)，424(38)，329(32)，289(16)，165(16)，91(100)，56(37)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-(4-羰芐氧基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，6b將411mg(0.904mmol)疊氮物5b與2ml硫代乙酸混合，室溫下攪拌4h，抽除溶劑，柱層析(EtOAc/PE＝30∶1)得白色固體334mg，收率78.5％，m.p.174-176.5℃，[α]20D-19°(c 0.75，DMSO)文獻值m.p.174-176℃，[α]20D-19°(c0.8121，DMSO)。
1HNMR(CDCl3)δ7.47(dd，1H，J＝1.7，4.2Hz)，7.35(m，5H)，7.07(dd，1H，J＝1.5，8.8Hz)，6.99(t，1H，8.2Hz)，6.02(t，1H，J＝6.0Hz)，5.16(s，2H)，4.77(m，8lines，1H)，4.02(t，1H，J＝8.9Hz)，3.68(m，7H)，3.03(brs，4H)，2.02(s，3H).
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，7將Cbz保護物6b 300mg(0.638mmol)溶于6ml甲醇和2ml CH2Cl2中，加入10％ Pd/C催化劑50mg，通氫氣，催化氫化12h，過濾，用甲醇和乙酸乙酯洗滌，抽除溶劑，殘余物用3ml EtOAc/CH3OH(10∶1)研磨，得一白色粉末220mg，收率96.0％，m.p.207-210℃，文獻值m.p.214-217℃1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ7.70(t，1H，J＝5.9Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.6，14.3Hz)，6.79(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，6.68(t，1H，J＝8.7Hz)，4.48(m，1H)，3.74(t，1H，J＝8.9Hz)，3.51(dd，1H，J＝6.4，8.8Hz)，3.28(m，2H)，3.05(s，8H)，1.68(s，3H).
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(N-1-[(4-芐氧基)乙酰基]哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，8將脫Cbz保護物7 200mg(0.595mmol)懸浮于12ml CH2Cl2中，加入三乙胺0.21ml(1.51mmol)，在0℃下加入芐氧乙酰氯0.14ml(0.887mmol)，繼續在室溫下攪拌0.5h，加入15ml水，CH2Cl2萃取(10×2ml)，合并有機層，水洗(10×2ml)，在有機相中加入EtOAc使溶液澄清，無水Na2SO4干燥，抽除溶劑，得白色固體275mg，收率95.4％，m.p.164-166.5℃，文獻值m.p.164-166℃。
1HNMR(CDCl3)δ7.50(dd，1H，J＝2.7，14.0Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.8，9.2Hz)，6.98(t，1H，J＝8.8Hz)，6.13(t，1H，J＝8.8Hz)，6.13(t，1H，J＝6.4Hz)，4.77(m，1H)，4.62(s，2H)，4.22(s，2H)，4.02(t，1H，J＝9.0Hz)，3.58-3.81(m，7H)，3.03(4H，q，J＝5.2Hz)，2.02(s，3H)MSm/z 470(33，M+)，426(56)，91(100)(S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-1-(4-羥基乙酰基)哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，9將260mg(0.537mmol)芐氧物8溶于3ml CH2Cl2和6ml甲醇中，加入10％的Pd/C催化劑80mg，催化氫化10h，少量甲醇洗滌，濃縮，柱層析(CH2Cl2/MeOH＝30∶1-20∶1)的一泡沫狀物質，加入5ml EtOAc/CH3OH(10∶1)研磨得白色粉末168mg，收率79.3％，m.p.172-174℃，[α]20D-20°(c 0.93，DMSO)。文獻值m.p.175-176℃，[α]20D-21°(c 0.853，DMSO)。
1HNMR(CDCl3)δ7.50(dd，1H，J＝2.5，14.0Hz)，7.08(d，1H，J＝8.7Hz)，7.00(t，1H，J＝9.0Hz)，6.06(t，1H，J＝2.7Hz)，4.77(m，1H)，4.21(s，2H)，4.02(t，1H，J＝9.0Hz)，3.87(t，2H，J＝5.1Hz)，3.75(dd，1H，J＝6.8，9.1Hz)，3.62(m，2H)，3.48(t，2H，J＝5.0Hz)，3.09(t，4H，J＝4.3Hz)，2.01(s，3H).
MSm/z 394(28，M+)，350(56)，306(27)，165(26)，56(100)
權利要求
1，一種N-[4(R)-(1，3-二噁烷基)甲基]苯胺化合物，其結構式如下所示 其中，X＝O或
2，一種如權利要求1所述的N-[4(R)-(1，3-二噁烷基)甲基]苯胺化合物的制備方法，其特征是通過下述兩種方法分別獲得(1).在極性溶劑中和室溫到回流溫度下，在氫氣和催化劑存在下3-氟-4-嗎啉基苯胺、(S)-甘油醛反應10～50小時，3-氟-4-嗎啉基苯胺和(S)-甘油醛的摩爾比為1∶0.8～2，3-氟-4-嗎啉基苯胺和催化劑的重量比為1∶0.01～10，所述的催化劑是Pd/C、雷尼鎳(RaneyNi)或PtO2；(2).在極性溶劑中和、室溫到回流溫度下以及還原劑和噬水劑存在下，分子式為 的取代苯胺與(S)-甘油醛反應0.5到24小時，其中上述取代苯胺、(S)-甘油醛和還原劑的摩爾比為1∶0.8～2∶0.8～2，取代苯胺和噬水劑的重量比為1∶0.5～2，所述的還原劑為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或氫化鋁鋰，所述的噬水劑為無水硫酸鎂或分子篩；其中，X如權利要求1所述。
3，如權利要求2所述的制備方法，其特征是所采用的(S)-甘油醛是用丙酮保護的(S)-甘油醛。
4，如權利要求2所述的制備方法，其特征是方法(1)中反應溫度為室溫，反應時間為20-24小時。
5，如權利要求2所述的制備方法，其特征是方法(1)中反應產物用柱層析或重結晶純化。
6，如權利要求2所述的制備方法，其特征是方法(2)中反應產物用有機溶劑萃取、抽除溶劑、乙酸乙酯/石油醚重結晶。
7，如權利要求2所述的制備方法，其特征所述的極性溶劑是四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或丙酮。
8，一種如權利要求1所述的N-[4(R)-(1，3-二噁烷基)甲基]苯胺化合物化合物的用途，其特征上用于制備抗菌藥利奈唑酮或伊皮唑酮。
全文摘要
本發明涉及一種N－[4(R)－(1，3－二噁烷基)甲基]苯胺化合物、制備方法和用途，該化合物結構式如下不僅制備方法簡便，而且該化合物能方便地用于制備抗菌藥利奈唑酮和伊皮唑酮。
文檔編號C07D263/00GK1673224SQ20041001712
公開日2005年9月28日 申請日期2004年3月23日 優先權日2004年3月23日
發明者徐廣宇, 吳希罕, 謝毓元 申請人:中國科學院上海藥物研究所