專利名稱：周效磺胺的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種周效磺胺的制備方法，是對現有周效磺胺制備方法的改進，屬于磺胺類藥物制備技術領域。
背景技術：
周效磺胺(磺胺鄰二甲氧嘧啶)為白色或類白色結晶性粉末、味微苦、無臭、遇光漸變色，微溶于水、甲醇、乙醇，不溶于乙醚，可溶于氫氧化鈉和稀無機酸中，屬于磺胺類藥。可用以治療肺結核、淋巴結核、虐疾等，我國將其列入《中國高新技術產品出口目錄》(2003)[7]中。
經文獻檢索結果表明中國浙江余姚市萊克生物工程有限公司、中國江蘇常熟金柏醫化制品有限公司、中國浙江寧波金露噴霧器化工有限公司&金露生物工程有限公司、中國上海三維制藥公司張江精細化工廠、中國上海明高技術集團有限公司均有生產周效磺胺產品。其中余姚市萊克生物工程有限公司生產的周效磺胺所采用的制備方法全部采用《上海醫藥產品生產工藝匯編》中的全套工藝技術，符合英國藥典98版和美國藥典24版。其主要指標為含量99.00～101.00％、重金屬≤0.002％、干燥失重≤0.5％、熾灼殘渣≤0.1％；而前述的常熟金柏醫化制品有限公司生產的周效磺胺符合英國藥典2000版(BP2000)和美國藥典25版(USP25)。其主要指標為含量(磺胺多辛)100.60％、重金屬≤0.002％、熔點198℃、干燥失重0.16％、熾灼殘渣0.03％。
上述周效磺胺的重金屬含量偏高，而重金屬攝入后對人體具有危害性。申請人發現在周效磺胺生產工藝的縮合反應中，通過改變PH值的酸化溫度，可提高反應中間體4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶的含量及熔點；在甲氧化反應中使用無離子水，可避免帶入雜質，從而使周效磺胺的含量、熔點、重金屬含量、干燥失重、熾灼灰份的綜合指標得以改變。
發明內容
本發明的任務是要提供一種周效磺胺的制備方法，用該方法制備的周效磺胺產品，可以降低重金屬的含量，提高綜合指標。
本發明的任務是這樣來完成的，一種周效磺胺的制備方法，它包括縮合反應和甲氧化反應，特點是(1)縮合反應是向干燥反應容器中加入3～3.2份的N、N二甲基甲酰胺和1～1.2份磺胺鈉鹽及0.9～1份的氯化物，再向反應容器中投入與前述等量份的磺胺鈉鹽1～1.2份和0.12～0.13份固堿，測定PH10，自然升溫至55～60℃，再次測定PH10，升溫至85～90℃，保持85～95分鐘，然后回收N、N二甲基甲酰胺，向回收的N、N二甲基甲酰胺中加入95℃～100℃純水，待固體物完全溶解后將其壓入冷卻鍋進行稀釋，并調節PH7.2～7.3，冷卻至15～20℃，用純水沖洗分離磺胺后抽入沉淀鍋，控制溫度68～70℃用15％HCL作酸化處理，并控制PH3.8～4.1，最后經離心分離脫水、洗滌、烘干得及4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶；(2)甲氧化反應是將縮合反應所得到的4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶投入到3.48倍于其的甲醇和1.87倍于其的甲醇鈉所組成的溶劑體系中，在68～70℃下持續210～270分鐘，接著回收無水甲醇至固體加水繼續回收，至鍋內溫度90～95℃時停止回收，接著將料液壓入稀釋鍋，用反滲透高純水稀釋，然后加入活性碳在75～80℃下脫色50～70分鐘，再將料液壓入沉淀鍋，用高純度鹽酸中和至PH5.1，離心脫水、洗滌得到半成品加入脫色鍋，用反滲透高純水稀釋，然后經保溫、脫色、過濾壓入沉淀鍋，在68～70℃加入冰醋酸沉淀，并調PH至5.1，最后經脫水、洗滌、烘干得成品周效磺胺。
本發明所述的磺胺鈉鹽為氨苯磺胺鈉鹽。
本發明所述的氯化物為5-甲氧基-4·6-二氯嘧啶。
本發明所述的反滲透高純水為無離子純水。
本發明所述的高純度鹽酸為濃度為38％的無色HCL。
本發明制備方法所得到的周效磺胺，重金屬含量、干燥失重、熾灼灰份均低于用有技術制備的周效磺胺。
具體實施例方式
實施例(1)將250KgN、N二甲基甲酰胺(DMF)投入干燥反應鍋中，邊攪拌邊加入80Kg氨苯磺胺鈉鹽，再投入既可自制又可市售購得的80Kg5-甲氧基-4·6-二氯嘧啶，然后再投入80Kg氨苯磺胺，并加入10Kg固堿。旋緊鍋蓋，測定PH值在10，自然升溫到60℃，再測定PH10，升溫到90℃，保溫90分鐘，開高壓真空泵減壓回收N、N二甲基甲酰胺(DMF)，向回收獲得的230KgN、N二甲基甲酰胺(DMF)中加入100℃純水300Kg，待物料全部溶解后壓入冷卻鍋，用純水稀釋到1500立升，調節PH到7.2，然后冷卻至15℃時分離磺胺，再用純水沖洗，直至母液達到2000升為止，抽入沉淀鍋，在70℃用濃度15％的鹽酸酸化，控制PH值在3.8～4.1，然后放入濾心機分離脫水，并經60～80℃熱水洗滌、甩干，以110℃進烘，得4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶干品115Kg；(2)將230Kg的4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶加入到由800Kg甲醇和430Kg甲醇鈉組成的溶劑體系中，升溫至70℃，持續240分鐘，待回收無水甲醇到固體后加入800Kg水，繼續回收，直至鍋內溫度95℃時停止回收，然后將料液壓入稀釋鍋用無離子純水稀釋到3000立升，加入20Kg活性碳，在80℃保溫脫色60分鐘，將料液經壓濾機壓入沉淀鍋，在70℃下用38％的無色鹽酸中和至PH5.1，經離心脫水、用純水洗滌至冷卻狀態得到周效磺胺半成品，將半成品加入脫色鍋，加無離子純水稀釋到3000升，然后經80℃保溫、脫色、過濾壓入沉淀鍋，在70℃加入30％冰醋酸沉淀，并調PH至5.1，最后經脫水、洗滌、烘干得到周效磺胺195Kg。經檢測其主要指標含量(磺胺多辛)100.3％、熔點198℃、重金屬含量≤0.001％、干燥失重≤0.15％、熾灼灰份(0.06％。
權利要求
1.一種周效磺胺的制備方法，它包括縮合反應和甲氧化反應，其特征在于(1)縮合反應是向干燥反應容器中加入3～3.2份的N、N二甲基甲酰胺和1～1.2份磺胺鈉鹽及0.9～1份的氯化物，再向反應容器中投入與前述等量份的磺胺鈉鹽1～1.2份和0.12～0.13份固堿，測定PH10，自然升溫至55～60℃，再次測定PH10，升溫至85～90℃，保持85～95分鐘，然后回收N、N二甲基甲酰胺，向回收的N、N二甲基甲酰胺中加入95℃～100℃純水，待固體物完全溶解后將其壓入冷卻鍋進行稀釋，并調節PH7.2～7.3，冷卻至15～20℃，用純水沖洗分離磺胺后抽入沉淀鍋，控制溫度68～70℃用15％HCL作酸化處理，并控制PH3.8～4.1，最后經離心分離脫水、洗滌、烘干得及4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶；(2)甲氧化反應是將縮合反應所得到的4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶投入到3.48倍于其的甲醇和1.87倍于其的甲醇鈉所組成的溶劑體系中，在68～70℃下持續210～270分鐘，接著回收無水甲醇至固體加水繼續回收，至鍋內溫度90～95℃時停止回收，接著將料液壓入稀釋鍋，用反滲透高純水稀釋，然后加入活性碳在75～80℃下脫色50～70分鐘，再將料液壓入沉淀鍋，用高純度鹽酸中和至PH5.1，離心脫水、洗滌得到半成品加入脫色鍋，用反滲透高純水稀釋，然后經保溫、脫色、過濾壓入沉淀鍋，在68～70℃加入冰醋酸沉淀，并調PH至5.1，最后經脫水、洗滌、烘干得成品周效磺胺
2.根據權利要求1所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于所述的磺胺鈉鹽為氨苯磺胺鈉鹽。
3.根據權利要求1所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于所述的氯化物為5-甲氧基-4·6-二氯嘧啶。
4.根據權利要求1所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于所述的反滲透高純水為無離子純水。
5.根據權利要求1所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于所述的高純度鹽酸為濃度為38％的無色HCL。
全文摘要
一種周效磺胺的制備方法，它包括縮合反應和甲氧化反應，前者是向干燥反應容器中按比例投入N、N二甲基甲酰胺、磺胺鈉鹽、氯化物后再投磺胺鈉鹽、固堿，測pH10，經升溫再測定pH10，爾后依次升溫、保溫、回收、溶解、稀釋、調節pH、冷卻、分離、酸化、調pH、脫水、洗滌、烘干得4－磺胺·5－甲氧基·6－氯嘧啶中間體；后者是將前述中間體投入甲醇、甲醇鈉溶劑體系中，經升溫、保溫后回收無水甲醇，再壓入稀釋鍋用純水稀釋，脫色后壓入沉淀鍋用鹽酸中和至pH5.1，再脫水、洗滌得到半成品，再加入脫色鍋用純水稀釋，然后經保溫、脫色、過濾后壓入沉淀鍋，加冰醋酸沉淀，調pH5.1，最后經脫水、洗滌、烘干得周效磺胺成品。它的重金屬含量、干燥失重、熾灼灰份均低于用已有技術制備的周效磺胺的指標。
文檔編號C07D239/00GK1569843SQ200410014838
公開日2005年1月26日 申請日期2004年4月29日 優先權日2004年4月29日
發明者陸永林 申請人:常熟市南湖實業化工廠