專利名稱:合成美金剛胺鹽酸鹽的方法
技術領域:
本發明涉及合成美金剛胺鹽酸鹽的新方法,尤其是“一鍋法”合成美金剛胺鹽酸鹽的方法。
背景技術:
美金剛胺鹽酸鹽結構式1(Memantine HCl)為結構對稱的三環[3.3.1.13,7]癸烷衍生物,與鹽酸金剛烷-1-胺(Amantadine HCl)即結構式2為同系物。研究發現美金剛胺鹽酸鹽是新型的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的拮抗劑,可用于調控谷氨酸病理量釋放時的神經毒副作用和改善記憶過程中所需谷氨酸的傳遞。臨床試驗表明結構式1用于治療老年性癡呆癥(Alzheimer disease),患者具有較好的耐受性。
結構式 專利文獻報道結構式1的合成方法主要有兩種方法一,從1,3-二甲基金剛烷即結構式3經過溴化生成3,5-二甲基-1-溴金剛烷即結構式4,然后在濃硫酸介質中與乙腈發生Ritter反應生成N-3,5-二甲基金剛烷-1-基乙酰胺即結構式5,化合物5在強堿/多元醇體系、高溫水解酰胺至游離胺,最后與鹽酸成鹽生成美金剛胺鹽酸鹽(J.Mills,E.Krumkalns,US 3391142,1968;鄒勇,熊小云,魏文,發明專利申請公開說明書,CN 1335299A,2002;鄒永,熊小云,梅其炳,中國醫藥工業雜志,2003,34,213)。方法二,從中間體溴代物結構式4起始,與尿素長時間高溫發生N-烷基化反應生成N-3,5-二甲基金剛烷-1-基尿素即結構式6,化合物6經過強堿條件水解后成鹽同樣生成目標物美金剛胺鹽酸鹽(A.Scherm,D.Peteri,Ger.Offen.2318461,1974;V.Kysilka,V.Zizkova,D.Bystra,L.Palasova,CZ 288445,2001;鄒永,朱杰,熊小云,魏文,發明專利申請公開說明書,CN 1400205A,2003)。
結構式
比較上述兩種方法不難看出方法一需要由1,3-二甲基金剛烷3經過溴化、濃酸體系Ritter反應分步合成乙酰胺5。而方法二從中間體4出發,高溫下發生酰胺N-烷基化反應,事實上也是兩步反應,而且N-烷基化反應時間長達30小時。中間體5、6水解條件苛刻,使用強堿氫氧化鈉,反應溶劑為帶有醚鏈或者不帶醚鏈的多元醇諸如二甘醇、乙二醇、丙三醇等高沸點溶劑。此外,在后處理過程中,另有文獻報道重結晶提取和提純過程中使用乙醇和乙醚的混合溶劑,由于乙醚沸點低、易燃易爆;后來改用氯仿重結晶。還有報道提取游離胺美金剛胺時使用了毒副作用較大溶劑苯、氯仿等;以及成鹽后純化美金剛胺鹽酸鹽時使用氯仿及乙醚作為重結晶溶劑。這些操作以及所選用的溶劑難以滿足工業化大生產制備原料藥之需要。顯而易見,現有方法的局限性是很大的。
發明內容
本發明目的是克服上述方法的局限性,提供一種合成美金剛胺鹽酸鹽的新方法,尤其是“一鍋法”合成美金剛胺鹽酸鹽的方法,并直接提純美金剛胺鹽酸鹽,提出一種高效提純美金剛胺鹽酸鹽的新方法。
本發明目的是這樣實現的合成美金剛胺鹽酸鹽的方法,從1,3-二甲基金剛烷、乙腈和溴起始一步法同時完成鹵代、Ritter反應,中間體未分離直接醇解后,堿性條件下低溫水解至美金剛胺,最后與鹽酸成鹽生成美金剛胺鹽酸鹽(反應式1)。用芳烴溶劑如甲苯、鄰二甲苯和對二甲苯、混二甲苯等溶劑提取后成鹽得到美金剛胺鹽酸鹽粗品;粗品通過溶劑重結晶提純。
反應式1 在“一鍋煮”反應中,其中溴的用量為底物1,3-二甲基金剛烷的0.5當量至10倍量;乙腈用量為底物1,3-二甲基金剛烷的等當量至10倍量;反應時間為10分鐘至24小時;反應溫度為0℃至回流溫度80℃。反應混合物未經分離直接倒入極性質子溶劑醇溶劑中攪拌,進行醇解反應;所使用的醇碳鏈為C1-C4及其異構體;醇解溫度為0℃至醇的沸點。接著在冰水浴冷卻下,用亞硫酸鈉或者亞硫酸氫鈉除去溴素。當溶液紅棕色褪去時,調節體系至堿性溶液,堿性水解;水解溫度在0℃至50℃之間;水解時間為10分鐘至12小時;水解所使用的堿為無機堿,包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇以及碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等碳酸鹽。水解后生成游離的美金剛胺,用合適的芳烴溶劑從水層中提取,溶劑包括甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、混二甲苯等。合并后的有機層經水洗干躁后過濾、減壓下濃縮濾液,濃縮液與濃鹽酸成鹽得到美金剛胺鹽酸鹽粗品。
文獻報道重結晶提取和提純過程中使用乙醇和乙醚的混合溶劑,由于乙醚沸點低、易燃易爆;后來改用氯仿重結晶,毒副作用較大。本發明的進一步改進是重結晶提取和提純過程中,本發明經過系統的摸索,廣泛篩選重結晶溶劑,發現使用醇和芳烴混合溶劑提純美金剛鹽酸鹽,得到很好結果,樣品純度大于98%,其中醇碳鏈為C1-C4及其異構體,而芳烴溶劑包括甲苯、鄰二甲苯和對二甲苯、混二甲苯等等;醇和芳烴兩者混合比例為1∶1至1∶10。
至此,我們實現由1,3-二甲基金剛烷起始一步法同時進行溴代、Ritter反應,中間體不分離直接醇解后,堿性水解生成美金剛胺;用甲苯類溶劑提取后成鹽得到美金剛胺鹽酸鹽粗品;粗品通過醇/芳烴混合溶劑重結晶提純。
本發明的特點是;該方法反應條件溫和,簡便可行,醇/芳烴混合溶劑重結晶提純所得的產品的純度一般達98%以上,適合于工業化生產原料藥,使用的溶劑的毒副作用小。
具體實施例方式
實驗步驟單頸瓶中盛有100.0g(0.6mol)1,3-二甲基金剛烷,300mL(5.8mol)溴,96.0g(2.3mol)乙腈,反應回流20分鐘后,冷卻至室溫。往體系中加入900.0mL甲醇,攪拌反應10分鐘后。在冰鹽浴冷卻下加入亞硫酸氫鈉除溴至溶液顏色退去;接著用飽和碳酸鈉溶液調節溶液PH值在8-9之間,室溫下水解5小時。然后用甲苯提取(200mL×3),合并后的有機層經水洗、無水Na2CO3干躁后過濾,減壓下濃縮。濃縮液中加入80.0mL濃HCl成鹽,所得固體烘干后,用正丁醇/甲苯重結晶得到65.0g美金剛胺鹽酸鹽(含量為99.8%);熔點292-4℃(文獻mp290-6℃),產率為50%。1H NMR(300MHz,D2O)ppm0.8(s,6H),1.12(q,J=12.7Hz,2H),1.28(s,4H),1.42(q,J=11.7Hz,4H),1.62(s,2H),2.15(m,1H)。
實施例如上述實驗步驟堿性水解的水解溫度在室溫至50℃之間更好;一般控制在30-50℃,水解時間為30分鐘至90分鐘。溫度低時水解的時間明顯延長。
實施例如上述實驗步驟堿性水解所使用的堿的選擇極多氫氧化鈉、氫氧化鉀最為常見,也可以使用氫氧化鈣、氫氧化鋇以及包括氫氧化鋰、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等碳酸鹽。
實施例如上述實驗步驟水解后生成游離的美金剛胺,用合適的芳烴溶劑從水層中提取,溶劑包括甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、混二甲苯等。合并后的有機層經水洗干躁后過濾、減壓下濃縮濾液,濃縮液與濃鹽酸成鹽得到美金剛胺鹽酸鹽粗品。當然也可以生產其它美金剛胺的無機酸鹽。使用上述溶劑無顯著差別,溶劑的用量是可能提取物的十倍以上。
實施例如上述實驗步驟醇/芳烴混合溶劑重結晶提純。醇碳鏈為C1-C4及其異構體,醇的選擇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇,而芳烴溶劑包括甲苯、鄰二甲苯和對二甲苯、混二甲苯,對芳烴溶劑甲苯、鄰二甲苯和對二甲苯、混二甲苯而言,這幾種溶劑的使用無顯著差別,但正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇的選擇更好。
醇和芳烴兩者混合比例范圍是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和甲苯、鄰二甲苯和對二甲苯、混二甲苯兩類中任兩者混合比例為1∶1至1∶10。
例如實驗中的例子為1、甲醇、混二甲苯;2、乙醇、甲苯;3、正丙醇或異丙醇、對二甲苯或甲苯;4、正丁醇或異丁醇和甲苯、鄰二甲苯或對二甲苯;溶劑比例為1∶2至1∶4,但1∶8至1∶10沒有顯著差別,上述實施例產品的純度97-99%之間。
其它混合溶劑如5、甲醇、甲苯或鄰二甲苯;6、乙醇、鄰二甲苯或對二甲苯;7、正丁醇、混二甲苯;8、異丙醇、混二甲苯等,比例為1∶1至1∶10。
醇的范圍還包括碳鏈為C1-C4的二元或三元醇,芳烴溶劑還包括氯苯等,亦能保證很好的效果,但提取效率會略低。
權利要求
1.合成美金剛胺鹽酸鹽的方法,由1,3-二甲基金剛烷起始一步法同時進行溴代、Ritter反應,其特征是上述反應的中間體直接醇解,堿性水解生成美金剛胺;用芳烴溶劑提取后成鹽得到美金剛胺鹽酸鹽粗品;粗品通過溶劑重結晶提純。
2.由權利要求1所述的合成美金剛胺鹽酸鹽的方法,其特征是直接醇解的方法是上述反應混合物直接倒入極性質子溶劑醇溶劑中攪拌,進行醇解反應;所使用的醇碳鏈為C1-C4及其異構體;醇解溫度為0℃至醇的沸點,接著在冰水浴冷卻下,用亞硫酸鈉或者亞硫酸氫鈉除去溴素;調節體系至堿性溶液,堿性水解;水解溫度在0℃至50℃之間;水解時間為10分鐘至12小時;水解所使用的堿為無機堿,包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鋇以及碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫碳酸鹽;水解后生成游離的美金剛胺,用芳烴溶劑從水層中提取;合并后的有機層經水洗干躁后過濾、減壓下濃縮濾液,濃縮液與濃鹽酸成鹽得到美金剛胺鹽酸鹽粗品。
3.由權利要求1或2所述的合成美金剛胺鹽酸鹽的方法,其特征是以醇/芳烴混合溶劑重結晶提純。
4.由權利要求3所述的合成美金剛胺鹽酸鹽的方法,其特征是醇的碳鏈為C1-C4及其異構體,而芳烴溶劑包括甲苯、鄰二甲苯和對二甲苯、混二甲苯;兩者混合比例為1∶1至1∶10。
5.由權利要求3所述的合成美金剛胺鹽酸鹽的方法,其特征是醇/芳烴混合溶劑正丙醇或異丙醇與對二甲苯或甲苯;4、正丁醇或異丁醇和甲苯、鄰二甲苯或對二甲苯;溶劑比例為1∶2至1∶4。
6.由權利要求3所述的合成美金剛胺鹽酸鹽的方法,其特征是醇/芳烴混合溶劑為正丁醇或異丁醇和甲苯、鄰二甲苯或對二甲苯;溶劑比例為1∶2至1∶4。
全文摘要
合成美金剛胺鹽酸鹽的方法,由1,3-二甲基金剛烷起始一步法同時進行溴代、Ritter反應,上述反應的中間體直接醇解,堿性水解生成美金剛胺;用甲苯類溶劑提取后成鹽得到美金剛胺鹽酸鹽粗品;粗品通過溶劑重結晶提純。直接醇解的方法是上述反應混合物直接倒入極性質子溶劑醇溶劑中攪拌,進行醇解反應;所使用的醇碳鏈為C
文檔編號C07C211/00GK1556094SQ200410013859
公開日2004年12月22日 申請日期2004年1月9日 優先權日2004年1月9日
發明者王少仲, 李建新, 杜云, 王磊, 黃樂群 申請人:南京大學