專利名稱：一種改進(jìn)的伊托必利原料藥的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及用對(duì)一羥基本甲醛、鹽酸2-(二甲氨基)氯乙烷、鹽酸羥胺、鋅粉以及按通常方法由3.4-二甲氧基苯甲酸和亞硫酰氯制備的3.4-二甲氧基苯甲酰氯為主要原料，經(jīng)由一步法醚化、“一鍋法”肟化，常溫常壓鋅粉還原胺化和常規(guī)的酰胺化過程制備新型胃腸動(dòng)力藥伊托必利的原料藥——N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3.4-二甲氧基苯甲酰胺及其鹽酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸伊托必利與目前臨床使用的西沙必利同屬甲氧基苯甲酰胺類藥物，具有可逆膽堿酯酶和選擇性多巴胺D2受體拮抗作用的新型胃動(dòng)力藥，但無西沙必利的外周神經(jīng)毒副作用，是取代嗎叮啉和西沙必利的新一代胃腸動(dòng)力障礙所致疾病的新藥；其原料藥合成是由日本北陸制藥株式會(huì)社開發(fā)，并相繼獲得日本專利(昭64-79144)和歐洲專利(EP0306827A1)。其合成工藝是經(jīng)兩步法醚化，高真空(4mmHg)蒸餾分離醚化產(chǎn)物與鹽酸羥胺進(jìn)行肟化，得到肟的鹽酸鹽，將其中和萃取出肟后，再將肟在氨飽和的甲醇溶液中，以雷鎳為催化劑高壓(50-60atm)氫氣還原胺化，高真空蒸餾分離出胺化產(chǎn)物。再按常規(guī)方法將胺化產(chǎn)物與3，4-二甲氧基苯甲酰氯酰胺化，制備該原料藥及其鹽酸鹽。該方法需使用高真空蒸餾和高壓反應(yīng)設(shè)備，并且原料和中間體需分別進(jìn)行預(yù)轉(zhuǎn)化和精制，設(shè)備要求苛刻，工藝流程較長(zhǎng)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種不需要高壓操作，原料和中間體無需預(yù)先轉(zhuǎn)化和高真空蒸餾精制，采用“一步法”醚化，“一鍋法”肟化，常溫常壓鋅粉還原胺化和常規(guī)的酰胺化過程，制備伊托必利原料藥的方法。
本發(fā)明是關(guān)于以對(duì)-羥基苯甲醛、鹽酸2-(二甲氨基)氯乙烷、鹽酸羥胺、鋅粉以及按通常方法由3，4-二甲氧基苯甲酸和亞硫酰氯制備的3，4-二甲氧基苯甲酰氯為主要原料，按如下合成路線
經(jīng)由“一步法”醚化，“一鍋法”肟化，常溫常壓鋅粉還原胺化和常規(guī)的酰胺化過程，制備新型胃腸動(dòng)力藥伊托必利的原料藥-N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺及其鹽酸鹽的改進(jìn)方法。
本發(fā)明的特點(diǎn)在于直接采用2-(二甲氨基)氯乙烷的商品形式-鹽酸2-(二甲氨基)氯乙烷和對(duì)-羥基苯甲醛，在惰性有機(jī)溶劑(優(yōu)選二甲基甲酰胺和異丙醚混合溶劑)中，在無機(jī)堿(優(yōu)選碳酸鉀)存在下，在室溫到溶劑沸點(diǎn)溫度(優(yōu)選70℃-75℃)下攪拌反應(yīng)1-6小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí))，一步法完成醚化反應(yīng)。不需要預(yù)先將鹽酸2-(二甲氨基)氯乙烷在冰水中用堿中和，將2-(二甲氨基)氯乙烷萃取到異丙醚中。從而減少了操作步驟，節(jié)約了有機(jī)溶劑。
醚化反應(yīng)混合物，加水溶解后，用有機(jī)溶劑(優(yōu)選氯仿)萃取，適當(dāng)濃度(優(yōu)選2mol/L)鹽酸水溶液反萃取氯仿相，再用固體堿(優(yōu)選粉末氫氧化鈉)中和反萃取酸水相后，用有機(jī)溶劑(優(yōu)選乙酸乙酯)萃取中和后酸水相，乙酸乙酯相加干燥劑(優(yōu)選無水硫酸鈉)干燥，蒸除有機(jī)溶劑，獲得黃色油狀粗醚產(chǎn)物。粗醚不需要高真空蒸餾分離，采用“一鍋法”直接與固體鹽酸羥胺在乙醇中回流反應(yīng)1-3小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí))冷卻后析出淺黃色晶體，將其在乙醇中重結(jié)晶得到類白色4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟的鹽酸鹽晶體。或中和后萃取肟，得到肟的白色片狀晶體。
重結(jié)晶的4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟的鹽酸鹽或肟，可直接在10％-20％(優(yōu)選15％)的氫氧化鈉水溶液中加鋅粉(200目)，在室溫到90℃(優(yōu)選85℃)常壓攪拌還原胺化反應(yīng)1-6小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí))。將生成的4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺萃取到有機(jī)溶劑(優(yōu)選甲苯)中，加干燥劑(優(yōu)選無水硫酸鈉)干燥后，蒸出甲苯，得到淺黃色粗胺液體。
上述粗胺不需要真空蒸餾分離，直接在有機(jī)溶劑(優(yōu)選氯仿)中，在有機(jī)堿(優(yōu)選三乙胺)存在下，冰水浴冷卻、攪拌滴加3，4-二甲氧基苯甲酰氯的氯仿溶液，然后在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1-4小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí))，蒸出氯仿得到淺棕黃色固體或半固體N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺粗品。將其溶于乙醇加適量活性碳，加熱回流1-2小時(shí)脫色。濾去活性碳，濾液減壓蒸除溶劑后，得類白色粉末固體，將其在乙醇中或1∶1(v/v)乙醇-異丙醚混合溶劑中重結(jié)晶得到白色針狀N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；或鹽酸鹽。將其在乙醇鹽酸溶液中析出白色棱狀晶體N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽。
本發(fā)明不需要預(yù)先將鹽酸2-(二甲氨基)氯乙烷在冰水中用堿中和，將2-(二甲氨基)氯乙烷萃取到異丙醚中。從而減少了操作步驟，節(jié)約了有機(jī)溶劑；粗醚不需要高真空蒸餾分離，不需要高壓催化氫氣還原胺化，胺化粗產(chǎn)物不需要精制，而且粗胺不需要真空蒸餾分離，直接用粗胺進(jìn)行下一步反應(yīng)，故節(jié)約高真空、高壓設(shè)備的投資，并簡(jiǎn)化了工藝流程。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的制備方法可用以下實(shí)施例予以說明，但本方法的適用范圍不限于實(shí)例給出的條件。
實(shí)施例11)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛的制備向溶于140ml二甲基甲酰胺的20g(0.164mol)對(duì)-羥基苯甲醛溶液中加入85g(0.616mol)粉末無水碳酸鉀，37g(0.257mol)鹽酸2-(二甲氧基)氯乙烷和40mL異丙醚，50℃攪拌0.5小時(shí)，75℃回流攪拌3小時(shí)，反應(yīng)混合物為灰褐色糊狀。冷至室溫，加450mL蒸餾水溶解，溶液為棕褐色，靜置分出上層黃色異丙醚相。水相用60mL×5氯仿萃取，合并氯仿相，用60mL×2飽和食鹽水洗滌。將異丙醚相和氯仿相分別用20mL×2和60mL×5的2mol/L鹽酸水溶液反萃，合并二者的反萃取鹽酸水相，水浴冷卻下加粉末氫氧化鈉將其中和至pH值9-10，用50mL×4乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，加7g無水硫酸鈉干燥過夜。減壓蒸除溶劑至0.09Mpa、浴溫90℃無餾出物，得黃色油狀4-〔2-(二甲氨基)乙氧基〕苯甲醛粗品21.8g，含量94％，收率68.90％。
2)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟鹽酸鹽及肟的制備將21.8g(0.106mol)粗品4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛和10g(0.144mol)鹽酸羥胺混合加入85mL無水乙醇，混合物在75℃回流攪拌20分鐘后，冷卻至室溫，靜置過夜，析出黃白色晶體。分離出晶體，在80mL無水乙醇中重結(jié)晶2次后，50℃真空干燥2小時(shí)。得白色晶體4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟的鹽酸鹽22.92g，熔點(diǎn)163-167℃，收率83.07％。
3)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺的制備將25.15g(0.103mol)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟鹽酸鹽與80g(1.223mol)鋅粉，混合均勻，向其加入120mL10％氫氧化鈉溶液，加熱攪拌，0.5-1小時(shí)內(nèi)溫度由室溫升至84℃，84℃恒溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻至室溫，抽濾，用30mL×3甲苯洗濾渣，洗液與濾液合并，振蕩后靜置分出上層淺黃色甲苯相，再用25mL×2甲苯萃取水相，合并甲苯相，用30mL×3飽和食鹽水洗滌，加無水硫酸鈉干燥過夜。過濾除去干燥劑，用少量甲苯洗滌干燥劑，洗液并入濾液中，減壓蒸除甲苯到0.095MPa-0.1MPa、60℃無餾出物，得黃色油狀4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺粗品11.68g，含量97.1％，收率70.1％。
4)N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽的制備將7.5g粗4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺溶于19mL氯仿，加入5.9mL(0.042mol)三乙胺，置冰水浴中，攪拌滴加由7.8g(0.0428mol)3，4-二甲氧基苯甲酸和37.5mL亞硫酰氯制備的3，4-二甲氧基苯甲酰氯的20mL氯仿溶液，滴畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓(0.095Mpa)、蒸餾至浴溫50℃無餾出物，得淺黃色固體N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺粗品。將其用27mL 2mol/L鹽酸溶解，用20mL×3乙酸乙酯萃取除雜質(zhì)。水相用粉末碳酸鉀中和至pH值9-9.5，用30mL×3乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，加無水硫酸鈉干燥過夜，減壓蒸除溶劑，殘留微黃色固體。將微黃固體用30mL1∶1(V/V)乙醇—異丙醚混合溶劑重結(jié)晶2次，得白色針狀晶體N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺7.8g，收率56.6％，熔點(diǎn)100℃-112.5℃；或?qū)⑵溆?0mL無水乙醇加熱溶解后，滴加30％鹽酸的乙醇溶液調(diào)pH至2-3，放置過夜，析出微黃色晶體，過濾，晶體用50mL無水乙醇加熱溶解，加1g活性碳，回流加熱1小時(shí)脫色，趁熱過濾，濾液蒸除部分溶劑后放置過夜析出晶體，過濾，干燥，得N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽白色針狀晶體8.4g，收率55.1％，含量99.5％，熔點(diǎn)192.5℃-194℃。
實(shí)施例21)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛的制備40g(0.327mol)對(duì)-羥基苯甲醛溶于260mL二甲基甲酰胺，向其依次加入158g(1.145mol)200目無水碳酸鉀，50℃-60℃攪拌0.5小時(shí)，冷至室溫，向其加入94g(0.653mol)鹽酸2-(二甲氨基)氯乙烷和120mL異丙醚，70℃攪拌回流2小時(shí)，冷至室溫反應(yīng)混合物成灰褐色糊狀。加入1500mL蒸餾水溶解，溶液為棕褐色，靜置分層，分出上層黃色異丙醚相。水相用100mL×2和80mL×3氯仿萃取5次，合并氯仿相，異丙醚相和氯仿相分別用40mL×2和80mL×4的2mol/mL鹽酸水溶液反萃，合并反萃取鹽酸水相，水浴冷卻下加粉末氫氧化鈉中和至pH值9-9.5，用75mL×4乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，加無水硫酸鈉干燥過夜，濾除干燥劑，少量乙酸乙酯洗滌干燥劑，洗液與濾液合并，減壓(0.09Mpa)蒸除乙酸乙酯至90℃無餾出物，得黃色油狀4-[2(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛粗品50.3g，含量92.07％，收率73.50％。
2)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟鹽酸鹽及肟的制備向50.3g(0.261mol)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛粗品中加入21.4g(0.312mol)鹽酸羥胺和100mL無水乙醇，將反應(yīng)混合物82℃攪拌回流0.5小時(shí)，冷至室溫，靜置過夜，析出黃白色晶體，過濾，用少量乙醇洗滌晶體，干燥，得4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟鹽酸鹽54.9g，熔點(diǎn)168.7℃-171.5℃，收率86.2％。將其溶于190mL蒸餾水，用20％氫氧化鈉溶液中和至pH值9-9.5后，用60mL×4氯仿萃取，合并氯仿相，無水硫酸鈉干燥過夜。過濾除去干燥劑，減壓蒸除氯仿，得白色固體。將其在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得白色晶體4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟鹽酸鹽40.2g，熔點(diǎn)94.0℃-95.8℃，收率85.2％。
3)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺的制備9.4g(0.045mol)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟與42.2g(0.645mol)鋅粉混合均勻，向其加入43mL15％氫氧化鈉溶液，加熱攪拌，0.5-1小時(shí)內(nèi)溫度由室溫升至87℃，恒溫?cái)嚢?小時(shí)，冷至室溫，反應(yīng)混合物為灰白糊狀，表面浮一層黃色油狀液體。向反應(yīng)混合物中加入30mL甲苯，振蕩混合后，抽濾，并用15mL×2甲苯洗滌濾餅，洗液與濾液合并，靜置分出上層黃色甲苯相，水相再用30mL甲苯萃取1次。合并甲苯相，用20mL×3飽和食鹽水洗滌后，加無水硫酸鈉干燥過夜。濾除干燥劑，并用少量甲苯洗滌干燥劑，洗液并入濾液。減壓蒸除甲苯至0.095MPa、60℃無餾出物，得淺黃色油狀4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺粗品7.5g，含量94.5％，收率86.1％。
4)N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽的制備向4.2g(0.032mol)粗4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺中加11mL氯仿，3.3mL(0.023mol)三乙胺，在冰水浴冷卻下，攪拌向其滴加由4.1g(0.0329mol)3，4-二甲氧基苯甲酸和22mL亞硫酰氯制備的3，4-二甲氧基苯甲酰氯的12mL氯仿溶液，滴畢，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓蒸除溶劑，得棕黃色粘稠半固體，加2mol/L鹽酸溶解，調(diào)pH值為3-4，用30mL×3乙酸乙酯萃取除雜質(zhì)。水相用20％氫氧化鈉溶液中和至pH值9.5-10，用30mL×3乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用30mL×3飽和食鹽水洗滌后，乙酸乙酯相加無水硫酸鈉干燥過夜，濾掉干燥劑，減壓(0.095MPa、60℃)蒸除溶劑，得白色固體，用10mL異丙醚洗滌固體，然后將其加熱溶于40mL無水乙醇中，放冷用濃鹽酸調(diào)pH值為2-3，再加0.5g活性碳脫色，80℃加熱回流脫色0.5小時(shí)，趁熱過濾，濾液室溫放置過夜，析出白色棱狀晶體。過濾，干燥，得N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽5.1g，收率59.7％，熔點(diǎn)190.8℃-192.5℃，含量98.5％。
權(quán)利要求
1.一種改進(jìn)的伊托必利原料藥的制備方法，包括以下步驟①直接采用2-(二甲氨基)氯乙烷的商品形式-鹽酸2-(二甲氨基)氯乙烷和對(duì)-羥基苯甲醛，在惰性有機(jī)溶劑中，在無機(jī)堿存在下，在室溫到溶劑沸點(diǎn)溫度下攪拌反應(yīng)1-6小時(shí)，一步法完成醚化反應(yīng)；②醚化反應(yīng)混合物，加水溶解后，用有機(jī)溶劑萃取，濃度為2mol/L的鹽酸水溶液反萃取氯仿相，再用固體堿中和反萃取酸水相后，用乙酸乙酯萃取中和后酸水相，乙酸乙酯相加干燥劑干燥，蒸除有機(jī)溶劑，獲得黃色油狀粗醚產(chǎn)物；粗醚直接與固體鹽酸羥胺在乙醇中回流反應(yīng)1-3小時(shí)冷卻后析出淺黃色晶體，將其在乙醇中重結(jié)晶得到類白色4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟的鹽酸鹽晶體。或中和后萃取肟，得到肟的白色片狀晶體；③重結(jié)晶的4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟的鹽酸鹽或肟，可直接在10％-20％的氫氧化鈉水溶液中加200目鋅粉，在室溫到90℃優(yōu)選85℃常壓攪拌還原胺化反應(yīng)1-6小時(shí)；將生成的對(duì)-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺萃取到有機(jī)溶劑優(yōu)選甲苯中，加干燥劑優(yōu)選無水硫酸鈉干燥后，蒸出甲苯，得到淺黃色液體4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺粗品；④上述粗胺不需要真空蒸餾分離，直接在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿存在下，冰水浴冷卻、攪拌滴加3，4-二甲氧基苯甲酰氯的氯仿溶液，然后在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1-4小時(shí)，蒸出氯仿得到淺棕黃色固體或半固體N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺粗品；將其溶于乙醇加適量活性碳，加熱回流1-2小時(shí)脫色；濾去活性碳，濾液減壓蒸除溶劑后，得類白色粉末固體，將其在乙醇中或1∶1(v/v)乙醇-異丙醚混合溶劑中重結(jié)晶得到白色針狀晶體N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺，或?qū)⑵湓谝掖见}酸溶液中析出相應(yīng)的白色棱狀晶體鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是①步驟中所述的惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選二甲基甲酰胺和異丙醚混合溶劑；所述的無機(jī)堿，優(yōu)選碳酸鉀；所述的室溫到溶劑沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選70℃-75℃；所述的攪拌反應(yīng)時(shí)間，優(yōu)選2小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是②步驟中所述的有機(jī)溶劑，優(yōu)選氯仿；所述的固體堿，優(yōu)選粉末氫氧化鈉；所述的用有機(jī)溶劑萃取中和后酸水相的有機(jī)溶劑，優(yōu)選乙酸乙酯；所述的干燥劑，優(yōu)選無水硫酸鈉；所述的粗醚直接與固體鹽酸羥胺在乙醇中回流反應(yīng)1-3小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是③步驟中所述的氫氧化鈉水溶液的濃度，優(yōu)選15％；所述的還原胺化反應(yīng)1-6小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是④步驟中所述的有機(jī)溶劑，優(yōu)選氯仿；所述的有機(jī)堿，優(yōu)選三乙胺；所述的室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1-4小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
全文摘要
一種改進(jìn)的依托必利原料藥的制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及用對(duì)一羥基本甲醛、鹽酸2－(二甲氨基)氯乙烷、鹽酸羥胺、鋅粉以及按通常方法由3.4－二甲氧基苯甲酸和亞硫酰氯制備的3.4－二甲氧基苯甲酰氯為主要原料，經(jīng)由一步法醚化、“一鍋法”肟化，常溫常壓鋅粉還原胺化和常規(guī)的酰胺化過程制備新型胃腸動(dòng)力藥伊托必利的原料藥－N－{4－[2－(二甲氨基)乙氧基]芐基}－3.4－二甲氧基苯甲酰胺及其鹽酸鹽的方法；本發(fā)明不需要預(yù)先將鹽酸2－(二甲氨基)氯乙烷在冰水中用堿中和，將2－(二甲氨基)氯乙烷萃取到異丙醚中；從而減少了操作步驟，節(jié)約了有機(jī)溶劑；粗醚不需要高真空蒸餾分離，不需要高壓氫氣還原胺化，胺化粗產(chǎn)物不需要精制，而且粗胺不需要真空蒸餾分離，直接用粗胺進(jìn)行下一步反應(yīng)，故節(jié)約高真空、高壓設(shè)備的投資。
文檔編號(hào)C07C235/00GK1706815SQ20041001091
公開日2005年12月14日 申請(qǐng)日期2004年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月11日
發(fā)明者張樹功, 馬秀石, 高飛, 李太龍, 高路, 王文仁 申請(qǐng)人:吉林修正藥業(yè)新藥研發(fā)中心