專利名稱：由1β－羥基維生素D或其類似物制備1α－羥基維生素D或其類似物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學合成活性維生素D系列化合物領(lǐng)域，特別涉及以Mitsunotu反應(yīng)實現(xiàn)1β-羥基維生素D或其類似物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的立體異構(gòu)體1α-羥基產(chǎn)物的方法。
背景技術(shù)：
維生素D類化合物能夠促進骨骼對鈣磷的吸收，保證體內(nèi)鈣磷的充分供應(yīng)，促進骨骼的正常鈣化，臨床上用于治療佝僂病、軟骨病和甲狀腺機能的減退等癥。研究表明，維生素D本身并不具備生理功能，只有轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性形式才能發(fā)揮正常的生理作用。維生素D在人體腎臟內(nèi)的1α-羥基化過程受到多種因素的影響，往往不能正常進行(D.R.，F(xiàn)raser，等人，Nature，1970，228，764)。由于1α-羥基維生素D系列有著極其重要的生理活性和良好的藥用價值，因此，研究1α-羥基維生素D及其類似物的合成具有非常重要的意義(A.W.，Norman，J.Cell.Biochem.，1992，49，1-3；A.W.，Norman，等人，Vitamin DEndocrine SystemStructure，Biological，Genetic and Clinical Aspects，Vitamin DWorkshop.Inc.，2000；D.，F(xiàn)eldman等人，Vitamin D，Academic Press，New York，1997)。
1α-羥基維生素D及其類似物的合成方法可以分為三大類一類是傳統(tǒng)的光化學方法，即將天然的原維生素D(7-去氫膽固醇，DHC)或其類似物經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾(1α-羥基化)所得到的1α-羥基原維生素D或其類似物光照開環(huán)來合成1α-羥基維生素D或其類似物，稱為半合成方法；另一類是會聚合成法，即將合適的維生素D或其類似物A環(huán)和CD環(huán)合成子通過偶合反應(yīng)得到1α-羥基維生素D或其類似物，也就是化學全合成方法；還有一類是結(jié)構(gòu)修飾法，即通過對維生素D或其類似物進行結(jié)構(gòu)修飾制備1α-羥基維生素D或其類似物。(G.D.，Zhu和W.H.，Okamura，Chem.Rev.1995，95，1877.)結(jié)構(gòu)修飾法與其它兩種方法相比合成步驟少，操作相對簡單，產(chǎn)率較高。但是由于氧化過程是非立體專一性的，在1α-羥基產(chǎn)物生成的同時總伴隨有20～30％的1β-羥基副產(chǎn)物。1β-羥基副產(chǎn)物的生成降低了1α-羥基產(chǎn)物的產(chǎn)率，提高了成本，如果可以將1β-羥基副產(chǎn)物高效快速地轉(zhuǎn)化為1α-羥基產(chǎn)物，可以提高1α-羥基維生素D及其類似物的產(chǎn)率，降低合成成本。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種快速、高效地改變1β-羥基維生素D或其類似物的立體構(gòu)象，生成相應(yīng)的1α-羥基產(chǎn)物的方法。此種方法的特點是反應(yīng)速度快(反應(yīng)在瞬間完成)，轉(zhuǎn)化率高(完全轉(zhuǎn)化)，產(chǎn)物分離操作簡便。
本發(fā)明的由1β-羥基維生素D或其類似物制備1α-羥基維生素D或其類似物的方法包括以下步驟(1)在空氣或惰性氣體中將1β-羥基維生素D或其類似物溶解于適當溶劑中，并加入到偶氮二羧酸酯、膦化物、酸性物質(zhì)的混合物中，在Mitsunobu反應(yīng)條件下完成構(gòu)象轉(zhuǎn)化反應(yīng)，反應(yīng)物1β-羥基維生素D或其類似物完成立體轉(zhuǎn)化，并被酸性物質(zhì)酯化，生成相應(yīng)的1α-酯，如下式I或(I’)生成II或(II’)；反應(yīng)中偶氮二羧酸酯、膦化物、酸性物質(zhì)與1β-羥基維生素D或其類似物的摩爾比分別是10∶1～1∶1。
所述的偶氮二羧酸酯是二異丙基偶氮羧酸酯(diisopropylazodicarboxylate，DIAD)、二乙基偶氮羧酸酯(diethyl azodicarboxylate，DEAD)或它們的混合物。
(2)將步驟(1)的生成物加入到堿性溶液中，在堿性條件下皂化，1α-酯基發(fā)生水解，用色譜柱分離，生成最終的1α-羥基維生素D或其類似物，如下式II或(II’)生成III或(III’)，反應(yīng)中堿性物質(zhì)與1α-羥基維生素D或其類似物的摩爾比10∶1～1∶1。
或 此處R可為H優(yōu)選的實施對象本發(fā)明涉及的方法描述僅是說明性的，而絕非對其實施范圍的限制。描述中，除非另外說明，各步驟都是在室溫和大氣壓下，并在空氣，氮氣或氬氣等惰性氣體保護下進行的。作為烷基、鏈烯基、氟代烷基、氟代鏈烯基或環(huán)烷基的修飾詞，術(shù)語“低級”指含1～4個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基。這些烴基的具體例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、特丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異丙烯基、甲?；⒁阴；?、丙?；⒍□；颦h(huán)丙基。
通式中Y為氫、低級烷基或低級氟代烷基。優(yōu)選Y表示甲基。
R表示羥基保護基，有些情況下也可為H，在本發(fā)明中R優(yōu)選有機硅化合物，更加優(yōu)選其中的特丁基二甲基硅或三苯基硅。
Z表示飽和或不飽和的取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀C4～C8烴基，并可用下列各式表示。優(yōu)選地Z是以下式(A)表示的側(cè)鏈 其中沿側(cè)鏈的虛線表示任選添加的C-C單鍵、雙鍵或三鍵；m是0或1；R1和R2分別是低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基、低級氟代鏈烯基、低級環(huán)烷基、或者與它們所連接的碳一起形成C3-C8環(huán)烴基；R3為氫、低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基或低級氟代鏈烯基；R4、R5和R6為氧、低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基或低級氟代鏈烯基。對于m所指的鍵，可以是單鍵、雙鍵或者三鍵、換言之，-CH2-CH2-、-CH＝CH-或者-C≡C-。
優(yōu)選地，m＝0，并可用式(A’)表示 Z還包括式(B)表示的側(cè)鏈 其中n為選自1或2的整數(shù)；R3為氫、低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基或低級氟代鏈烯基；R4和R7分別為低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基或低級氟代鏈烯基；A為碳、氧、硫或氮；當A為氮時，r為1而s為0；當A為碳時，r和s為1；當A為硫或氧時，r和s為0；以及R9和R10分別為氫、低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基或低級氟代鏈烯基。對于n所指的鍵，可以是單鍵或雙鍵，換言之，-CH2-CH2-或者-CH＝CH-。
優(yōu)選地，Z包括其中n是1，A是碳，r和s為1的側(cè)鏈，并可用式(B’)表示
同樣，Z還包括式(C)表示的側(cè)鏈 其中沿側(cè)鏈的虛線表示任選添加的C-C單鍵、雙鍵或三鍵；q為0或選自1或2的整數(shù)；R3為氫、低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基或低級氟代鏈烯基；而R4和R7分別為低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基或低級氟代鏈烯基；A為碳、氧、硫或氮；當A為氮時，r為1而s為0；當A為碳時，r和s為1；當A為硫或氧時，r和s為0；R9和R10分別為氫、低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基或低級氟代鏈烯基。對于任何添加的鍵，例如，如果q＝0，虛線部分可以是單鍵、雙鍵或者三鍵，q所表示的基團為-CH2-。
優(yōu)選地，Z包括其中q是0，A是碳，r和s是1，并可用下式(C’)表示
根據(jù)以上定義，本發(fā)明范圍涉及維生素D化合物的例子為1β-羥基-3β-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D3 1β-羥基-3β-三苯基硅氧基-trans-維生素D3 1β-羥基-3β-特丁基二甲基硅氧基維生素D3
1β-羥基-3β-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D2 1β-羥基-3β-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D衍生物 優(yōu)選的轉(zhuǎn)化條件本發(fā)明涉及的Mitsumobu反應(yīng)條件，包括 上式為反應(yīng)中的一個關(guān)鍵試劑，其中R’為烷基，優(yōu)選R’＝Et，(DiethylAzodicarboxylate，DEAD)、R’＝iPr，(Diisopropyl Azodicarboxylate，DIAD)或其任意比例混合物。
ii.P(R”)3其中，膦化物中的R”為芳基、低級烷基或烷氧基，優(yōu)選三甲基膦、三苯基膦或它們的混合物。
iii.XH酸性物質(zhì)，包括羧酸、羥胺、硫醇、胺、氰酸、硫氰酸或它們的混合物等。所述的羧酸是飽和或不飽和脂肪酸、苯甲酸、對硝基苯甲酸或它們的混合物。其中優(yōu)選的羧酸是芳香羧酸，例如苯甲酸、對硝基苯甲酸或它們的混合物。
iv.第二步水解反應(yīng)中涉及的堿包括各種無機堿和有機堿，發(fā)明中優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或它們的任意混合物。
v.所用溶劑所述的反應(yīng)溶劑選自五到十八個碳的直鏈烷烴、支鏈烷烴；苯、甲苯、二甲苯、三甲苯芳香烴；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、己醇等常用醇類；二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷等常用鹵代烷烴；乙醚、丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚開鏈醚、環(huán)狀醚、聚醚；N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等特殊溶劑中的一種或一種以上的混合溶劑。
vi.所述反應(yīng)溫度可為任意溫度，為使操作簡單，優(yōu)選反應(yīng)溫度為室溫。
vii.所述反應(yīng)氣壓可為任意壓強，為使操作簡單，優(yōu)選反應(yīng)在大氣壓下進行。
viii.反應(yīng)氣氛反應(yīng)可在普通空氣或惰性氣氛中進行，惰性氣氛是氮氣氛、氬氣氛或它們的混合氣氛，優(yōu)選在氮氣或氬氣中進行。
ix.反應(yīng)產(chǎn)物的分離可用柱色譜進行分離，優(yōu)選減壓色譜柱，硅膠型號優(yōu)選G60。
1β-羥基維生素D是1α-羥基維生素D的一個立體異構(gòu)體，是化學方法合成活性維生素D體系的一個主要副產(chǎn)物，它有著與主產(chǎn)物1α-羥基維生素D完全相反的生理活性，與主產(chǎn)物1α-羥基產(chǎn)物的比例為1/3～1/5。本發(fā)明通過兩步室溫下的快速反應(yīng)，將1β-羥基維生素D完全轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的1α-羥基產(chǎn)物，有效地實現(xiàn)“變廢為寶”，且所用試劑價格低廉，分離簡單，有利于在實際生產(chǎn)中的應(yīng)用。
具體實施例方式
實施例11β-羥基-3β-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D3向其1α-羥基產(chǎn)物轉(zhuǎn)化第一步完成立體構(gòu)象轉(zhuǎn)換，生成1α-對硝基苯甲酸酯-3β-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D3 代表碳原子編號將500mg(0.97mmol)1β-羥基-3β-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D3，DEAD 0.3mL(1.94mmol)，PPh3510mg(1.94mmol)和對硝基苯甲酸320mg(1.94mmol)溶解在20mL新蒸THF中，室溫下在氮氣保護中攪拌10分鐘，加入20mL水停止反應(yīng)，然后用乙醚和飽和食鹽水分液，有機相用食鹽水洗三遍，水相用乙醚萃取三遍，合并有機相，無水硫酸鎂干燥30分鐘。過濾除去干燥劑，減壓濃縮，用減壓色譜柱(層析硅膠G60)分離，洗脫劑為石油醚/乙醚＝20/1，減壓烘干，得到淺黃色油狀物603mg(0.89mmol，產(chǎn)率92％)，Rf＝0.22。
1H NMR(CDCl3，300MHz，δ/ppm)8.31-8.18(4H，q，H-Ar)，6.55(1H，d，J＝11.5Hz，H-6)，5.88(1H，d，J＝11.5Hz，H-7)，5.89(1H，m，overlapped signals，H-1)，5.23(1H，s，H-19(Z))，5.03(1H，s，H-19(E))，4.25(1H，m，H-3)，2.87(1H，d，J＝18Hz，H-14β)，2.56(1H，d，J＝30Hz，H-4α)，2.45(1H，d，J＝30Hz，H-4β)。
第二步水解反應(yīng)，1α-對硝基苯甲酸酯-3β-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D3水解為1α-羥基-3β-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D3
在氮氣保護下向603mg(0.89mmol)1α-對硝基苯甲酸酯-3β-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D3的10mL THF中加入KOH 101mg(1.78mmol)的甲醇溶液，攪拌數(shù)分鐘后，加入20mL水停止反應(yīng)，然后用乙醚和飽和食鹽水分液，有機相用食鹽水洗三遍，水相用乙醚萃取三遍，合并有機相，無水硫酸鎂干燥30分鐘。過濾除去干燥劑，減壓濃縮，用減壓色譜柱(層析硅膠G60)分離，洗脫劑為乙酸乙酯/氯仿/石油醚＝1/5/10，減壓烘干，得到淺黃色油狀物437mg(0.85mmol，產(chǎn)率95％)，Rf＝0.32。
1H NMR(CDCl3，300MHz，δ/ppm)6.53(1H，d，J＝11.5Hz，H-6)，5.86(1H，d，J＝11.5Hz，H-7)，5.08(1H，s，H-19(Z))，4.96(1H，s，H-19(E))，4.50(1H，m，H-1)，4.20(1H，m，H-3)，2.87(1H，d，J＝18Hz，H-14β)，2.56(1H，d，J＝30Hz，H-4α)，2.45(1H，d，J＝30Hz，H-4β)。
實施例2改變反應(yīng)溫度，在60℃下進行反應(yīng)，并且第一步反應(yīng)中DEAD、PPh3、對硝基苯甲酸與1β-羥基-3β-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D3的摩爾比分別是1∶1反應(yīng)過程同實施例1，唯一不同是在反應(yīng)中用溫度控制在60℃下進行。
第一步反應(yīng)得到黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率90％；第二步反應(yīng)得到淺黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率93％。
實施例3改變反應(yīng)試劑，用DIAD代替DEAD，并且第二步反應(yīng)KOH與1α-對硝基苯甲酸酯-3β-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D3的摩爾比例為1∶1反應(yīng)過程同實施例1，唯一不同是在第一步反應(yīng)中用DIAD代替DEAD。
第一步反應(yīng)得到黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率86％；第二步反應(yīng)得到淺黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率88％。
實施例4改變反應(yīng)試劑，用DIAD和DEAD代替DEAD反應(yīng)過程同實施例1，唯一不同是在第一步反應(yīng)中用摩爾比1∶1的DEAD和DIAD混合物代替DEAD。
第一步反應(yīng)得到黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率84％；第二步反應(yīng)得到淺黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率85％。
實施例5改變反應(yīng)試劑，用苯甲酸代替對硝基苯甲酸，并且第一步反應(yīng)中DEAD、PPh3、苯甲酸與1β-羥基-3β-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D3的摩爾比分別是10∶1，第二步反應(yīng)KOH與1α-苯甲酸酯-3β-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D3的摩爾比例為10∶1反應(yīng)過程同實施例1，唯一不同是在第一步反應(yīng)中用苯甲酸代替對硝基苯甲酸。
第一步反應(yīng)得到黃色粘稠狀物質(zhì)1α-苯甲酸酯-3-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D3，如下式，產(chǎn)率85％； 第二步反應(yīng)得到淺黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率91％。
實施例6改變反應(yīng)試劑，用苯甲酸和對硝基苯甲酸混合物代替對硝基苯甲酸反應(yīng)過程同實施例1，唯一不同是在第一步反應(yīng)中用摩爾比1∶1的苯甲酸和對硝基苯甲酸混合物代替對硝基苯甲酸。
第一步反應(yīng)得到黃色粘稠狀物質(zhì)1α-苯甲酸酯-3-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D3和1α-對硝基苯甲酸酯-3-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D3混合物，產(chǎn)率86％；第二步反應(yīng)得到淺黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率88％。
實施例7改變反應(yīng)試劑，用Mg/MeOH代替KOH反應(yīng)過程同實施例1，唯一不同是在第二步反應(yīng)中用Mg/甲醇代替KOH。
第一步反應(yīng)得到黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率83％；第二步水解反應(yīng)，先將第一步得到的1α-對硝基苯甲酸酯-3β-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D3溶于甲醇，然后向其中加入四倍當量以上的Mg粉，氮氣保護，在室溫下攪拌10分鐘。反應(yīng)產(chǎn)物處理同實施例1，得到淺黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率90％。
實施例8改變反應(yīng)試劑，用Mg/甲醇和KOH混合物代替KOH反應(yīng)過程同實施例1，唯一不同是在第二步反應(yīng)中用摩爾比1∶1的Mg/甲醇和KOH混合物代替KOH。
第一步反應(yīng)得到黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率84％；第二步水解反應(yīng)，先將第一步得到的1α-對硝基苯甲酸酯-3β-特丁基二甲基硅氧基-trans-維生素D3溶于甲醇，然后向其中加入2倍當量以上的Mg粉和同當量的KOH氮氣保護，在室溫下攪拌10分鐘。反應(yīng)產(chǎn)物處理同實施例1，得到淺黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率82％。
實施例9改變反應(yīng)溶劑，用CH2C12代替THF反應(yīng)過程同實施例1，唯一不同是在第一步反應(yīng)中用CH2Cl2代替THF。
第一步反應(yīng)中，反應(yīng)結(jié)束后用CH2Cl2和食鹽水分液，其他操作與實施例1相同，得到黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率94％；第二步反應(yīng)得到淺黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率87％。
實施例10改變反應(yīng)溶劑，用CH2Cl2和THF混合溶劑代替THF反應(yīng)過程同實施例1，唯一不同是在第一步反應(yīng)中用體積比1∶1的CH2Cl2和THF混合溶劑代替THF。
第一步反應(yīng)中，反應(yīng)結(jié)束后用CH2Cl2和食鹽水分液，其他操作與實施例1相同，得到黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率92％；第二步反應(yīng)得到淺黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率83％。
實施例11改變反應(yīng)試劑，用P(CH3)3代替PPh3反應(yīng)過程同實施例1，唯一不同是在第一步反應(yīng)中用P(CH3)3代替PPh3。
第一步反應(yīng)得到黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率82％；第二步反應(yīng)得到淺黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率83％實施例12改變反應(yīng)試劑，用P(CH3)3和PPh3混合物代替PPh3反應(yīng)過程同實施例1，唯一不同是在第一步反應(yīng)中用P(CH3)3和PPh3代替PPh3。
第一步反應(yīng)得到黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率81％；第二步反應(yīng)得到淺黃色粘稠狀物質(zhì)，產(chǎn)率82％。
權(quán)利要求
1.一種由1β-羥基維生素D或其類似物制備1α-羥基維生素D或其類似物的方法，其特征是該方法包括以下步驟(1)在空氣或惰性氣體中將1β-羥基維生素D或其類似物溶解于溶劑中，并加入到偶氮二羧酸酯、膦化物、酸性物質(zhì)的混合物中，在Mitsunobu反應(yīng)條件下完成構(gòu)象轉(zhuǎn)化反應(yīng)，反應(yīng)物1β-羥基維生素D或其類似物完成立體轉(zhuǎn)化，并被酸性物質(zhì)酯化，生成相應(yīng)的1α-酯；反應(yīng)中偶氮二羧酸酯、膦化物、酸性物質(zhì)與1β-羥基維生素D或其類似物的摩爾比分別是10∶1～1∶1；(2)將步驟(1)的生成物加入到堿性溶液中，在堿性條件下皂化，1α-酯基發(fā)生水解，分離，生成最終的1α-羥基維生素D或其類似物；反應(yīng)中堿性物質(zhì)與1α-羥基維生素D或其類似物的摩爾比10∶1～1∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，所述的1α-酯的結(jié)構(gòu)為 或 其中Y為氫、低級烷基或低級氟代烷基；R為羥基；Z為飽和或不飽和的取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀C4～C8烴基；所述的低級是指含1～4個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是，所述的1α-酯結(jié)構(gòu)式上的側(cè)鏈Z為 其中沿側(cè)鏈的虛線表示任選添加的C-C單鍵、雙鍵或三鍵；m是0或1；R1和R2分別是低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基、低級氟代鏈烯基、低級環(huán)烷基、或者與它們所連接的碳一起形成C3-C8環(huán)烴基；R3為氫、低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基或低級氟代鏈烯基；R4、R5和R6為氫、低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基或低級氟代鏈烯基；對于m所指的鍵是單鍵、雙鍵或者三鍵；或側(cè)鏈Z為 其中n為選自1或2的整數(shù)；R3為氫、低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基或低級氟代鏈烯基；R4和R7分別為低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基或低級氟代鏈烯基；A為碳、氧、硫或氮；當A為氮時，r為1而s為0；當A為碳時，r和s為1；當A為硫或氧時，r和s為0；以及R9和R10分別為氫、低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基或低級氟代鏈烯基；對于n所指的鍵是單鍵或雙鍵；或側(cè)鏈Z為 其中沿側(cè)鏈的虛線表示任選添加的C-C單鍵、雙鍵或三鍵；q為0或選自1或2的整數(shù)；R3為氫、低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基或低級氟代鏈烯基；而R4和R7分別為低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基或低級氟代鏈烯基；A為碳、氧、硫或氮；當A為氮時，r為1而s為0；當A為碳時，r和s為1；當A為硫或氧時，r和s為0；R9和R10分別為氫、低級烷基、低級氟代烷基、低級鏈烯基或低級氟代鏈烯基；所述的低級是指含1～4個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的惰性氣體是氮氣、氬氣或它們的混合氣體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的偶氮二羧酸酯是二異丙基偶氮羧酸酯、二乙基偶氮羧酸酯或它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的酸性物質(zhì)選自羧酸、羥胺、硫醇、胺、氰酸、硫氰酸或它們的任意混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征是所述的羧酸是飽和或不飽和脂肪酸、苯甲酸、對硝基苯甲酸或它們的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，所述的膦化物的結(jié)構(gòu)為P(R”)3其中R”為芳基、低級烷基或烷氧基；所述的低級是指含1～4個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或它們的任意混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的反應(yīng)溶劑選自五到十八個碳的直鏈烷烴、支鏈烷烴；苯、甲苯、二甲苯、三甲苯；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、己醇；二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷；乙醚、丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚開鏈醚、聚醚；N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種或一種以上的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學合成活性維生素D系列化合物領(lǐng)域，特別涉及以Mitsunotu反應(yīng)實現(xiàn)1β－羥基維生素D或其類似物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的立體異構(gòu)體1α－羥基產(chǎn)物的方法。在空氣或惰性氣體中將1β－羥基維生素D或其類似物溶解于溶劑中，并加入到偶氮二羧酸酯、膦化物、酸性物質(zhì)的混合物中，在Mitsunobu反應(yīng)條件下完成構(gòu)象轉(zhuǎn)化反應(yīng)，反應(yīng)物1β－羥基維生素D或其類似物完成立體轉(zhuǎn)化，并被酸性物質(zhì)酯化，生成相應(yīng)的1α－酯；并加入到堿性溶液中，在堿性條件下皂化。本發(fā)明通過兩步室溫下的快速反應(yīng)，將1β－羥基維生素D完全轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的1α－羥基產(chǎn)物，有效地實現(xiàn)“變廢為寶”，所用試劑價格低廉，分離簡單，有利于實際生產(chǎn)中的應(yīng)用。
文檔編號C07C401/00GK1752072SQ20041000960
公開日2006年3月29日 申請日期2004年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月24日
發(fā)明者李嫕, 韓永濱, 陳金平, 劉白寧 申請人:中國科學院理化技術(shù)研究所