專利名稱：使用聚苯胺鹽催化劑制備取代的二氫嘧啶酮的制作方法
技術領域：
本發明涉及使用聚苯胺鹽類作為催化劑來制備取代的二氫嘧啶酮的方法。
背景技術：
取代的二氫嘧啶酮化合物抗砂眼類病毒有很好的活性。一些二氫嘧啶化合物的類似物是抗腫瘤劑，并且形成為有抗大鼠和小鼠體內的Walker癌肉瘤的活性。Biginelli化合物即β-氨基乙酯的心血管活性于1978年被Khanina和他的同事首次發現。自從1986年以來，與二氫嘧啶的心血管活性有關的出版物和專利增長迅速。
二氫嘧啶酮顯示為鈣通道阻斷試劑(a.Rovnyak，G.C et al，J.Med.Chem.，1995，vol 38，p-119-129，b.Atwal，K.S et al，J.Med.Chem.，1990，vol 33，p-2629-2635)，抗高血壓劑(Atwal，K.S et al，J.Med.Chem.，1991，vol 34，p-806-811)，α-腎上腺素和神經肽Y(NPY)拮抗劑的整體骨架。
含有二氫嘧啶核心單元的幾種海洋生物堿類顯示出有趣的生物性質(a.Overman L.E et al J.AM.Chem.Soc.，1995，vol 117，p-2657-2658；b.Snider，B.B et al J.Org.Chem.，1993，vol 58，p-3828-3839)。Batzelladine生物堿被發現是有效的HIV gp-120-CD4抑制劑(a.Snider，B.B et al Tetrahedron Lett.，1996，vol 37，p-6977-6980；b.Patil，A.D etalJ.Org.Chem.，1995，vol 60，p-1182-1188)。除此之外，這些化合物具有廣泛的生物活性(Kappe，C.O Tetrahedron，1993 vol 49，p-6937-6963)，如抗病毒，抗腫瘤，抗菌和抗炎性質。
二氫嘧啶化合物顯示多種生物活性。然而最近幾年中，對這些化合物的興趣迅速增長，通過改變所有化合物和反應條件大大擴展了最初的循環縮合反應的范圍。這些化合物目前如此受歡迎主要歸因于它們與臨床上重要的硝苯地平類的二氫嘧啶鈣通道阻斷試劑的結構關聯非常緊密。
1893年Pietro Biginelli報道了用芳香醛，脲和乙酰乙酸乙酯在乙醇溶液中通過非常簡單的一鍋縮合反應首次合成了3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮化合物。因此，這種類型的化合物被稱為Biginelli化合物。然而，Biginelli反應的主要缺點是在取代的芳香族和脂肪族醛的情況下得不到令人滿意的產率(a.Wipf，P et al Tetrahedron Lett.，1995，vol36，p-7819-7822；b.Folkers，K et al J.Am Chem.Soc.，vol 56，1934，p-1180-1185)。這導致了某種程度上產率更高的多步法的發現(O’Reilly，B.C et al Heterocycles 1987，vol 26，p-1185-1188)，但是它缺少最初Biginelli一鍋合成的簡易性。現今報道了幾種改進方法，如路易斯酸(a.ZrCl4Reddy，Ch.V.et al Tetrahedron Lett.，2002，vol 43，p-2657-2659；b.InBr3Fu，N.Y et al Tetrahedron 2002，vol 58，p-4801-4807；c.BiCl3Rama Linga，K et al Synlett 2001，No.6，p-863-865；d.LiClO4Yadav.J.S et al Synthesis 2001，p-1341-1345；e.BF3-OEt2Hu，E.H et al J.Org.Chem.1998，vol 63，p-3454-3457)，三氟洛辛(a.La(OTf)3Ma，Y et al J.Org.Chem.2000，vol 65，p-3864-3868；b.Bi(OTf)3Adapa，S.R et al Synlett 2002，p-67；c)Cu(OTf)2Paraskar，A.S et al Tetrahedron Lett.，2003，vol 44，p-3305-3308.)和可溶性聚合物支持的液相合成法(Xia，M et al Tetrahedron Lett.2002，vol 43，p-7703-7705)。雖然它們有潛在的實用性，可是這些方法卻涉及昂貴的反應試劑，強酸條件，長反應時間和不令人滿意的產率。最近幾年，更加經濟和環境友好的轉化方法的開發引起了化學界的興趣。
發明目的本發明的主要目的是提供使用聚苯胺鹽類作為催化劑來制備取代的二氫嘧啶酮的方法，該方法克服了上述缺點。
發明內容
因此，本發明提供了使用聚苯胺鹽類作為可重復使用的催化劑來制備取代的二氫嘧啶酮的方法，包括在聚苯胺鹽催化劑存在下使醛，β-酮酸酯和脲/硫脲反應，并分離由此得到的二氫嘧啶。
在本發明的另一實施方案中，所述醛選自苯甲醛，4-甲氧基苯甲醛，4-氯苯甲醛，4-羥基苯甲醛，4-甲基苯甲醛，4-(二甲氨基)苯甲醛，4-硝基苯甲醛，4-(苯氧基)苯甲醛，β-萘醛縮(β-naphthal)，肉桂醛，糠醛和庚醛。
在本發明的另一實施方案中，所述β-酮酸酯選自乙酰乙酸甲酯和乙酰乙酸乙酯。
在本發明的另一實施方案中，所用底物選自脲和硫脲。
在本發明的另一實施方案中，所述聚苯胺鹽催化劑選自聚苯胺-硫酸鹽，聚苯胺-鹽酸鹽，聚苯胺-高氯酸鹽，聚苯胺-磷酸鹽，聚苯胺-硝酸鹽，聚苯胺-氯化鋁，聚苯胺-氯化鐵，聚苯胺-氯化鉍，聚苯胺-對甲苯磺酸鹽和聚苯胺-磺基水楊酸鹽體系。
在本發明的另一實施方案中，所述反應在25至65℃的溫度進行。
在本發明的另一實施方案中，所述反應的時間為2至6小時。
在本發明的另一實施方案中，所述催化劑的用量為醛的1-10％重量比。
在本發明的另一實施方案中，所述反應在溶劑存在下進行，所述溶劑選自甲醇，乙醇，乙腈和四氫呋喃。
在本發明的另一實施方案中，所述取代的二氫嘧啶酮通過過濾分離。
在本發明的另一實施方案中，所述催化劑是循環使用的。
發明的詳細說明本發明提供使用聚苯胺鹽類作為可重復使用的催化劑來制備取代的二氫嘧啶酮的方法。該方法基本上包括使含有醛，β-酮酸酯和脲/硫脲底物的混合物在聚苯胺鹽催化劑存在下反應，并分離由此得到的取代的二氫嘧啶酮。
所述醛可以是苯甲醛，4-甲氧基苯甲醛，4-氯苯甲醛，4-羥基苯甲醛，4-甲基苯甲醛，4-(二甲氨基)苯甲醛，4-硝基苯甲醛，4-(苯氧基)苯甲醛，β-萘醛縮，肉桂醛，糠醛或庚醛。所述β-酮酸酯可以是乙酰乙酸甲酯或者乙酰乙酸乙酯。所述反應在底物存在下進行，該底物可為脲或者硫脲。
用作催化劑的聚苯胺鹽選自聚苯胺-硫酸鹽，聚苯胺-鹽酸鹽，聚苯胺-高氯酸鹽，聚苯胺-磷酸鹽，聚苯胺-硝酸鹽，聚苯胺-氯化鋁，聚苯胺-氯化鐵，聚苯胺-氯化鉍，聚苯胺-對甲苯磺酸鹽和聚苯胺-磺基水楊酸鹽體系。該催化劑的制備在實施例1中詳細給出。
所述反應優選在25至65℃的溫度進行2至6小時。
所述催化劑的用量為醛的1-10％重量比，并且反應優選在溶劑存在下進行，該溶劑選自甲醇，乙醇，乙腈和四氫呋喃。所述取代的二氫嘧啶酮可通過例如過濾然后采用常規方法分離來加以分離。本發明的顯著優點是對反應混合物而言，所述催化劑可以循環使用而不嚴重失活。
本發明的新穎性在于首次使用聚苯胺-鹽類作為催化劑來制備取代的二氫嘧啶酮。且使用聚苯胺鹽類作為催化劑有如下優點(i)催化劑易于與反應混合物分離，(ii)催化劑的重復使用成為可能，(iii)不存在使用過的催化劑的處理問題，因為它們無環境危害，(iv)催化劑的制備是直接合成路線，以及(v)多種聚苯胺鹽類均可使用。
以下實施例是以示例性的方式給出的，因此不應理解為對本發明范圍的限制。
具體實施例方式
實施例1聚苯胺鹽類的制備在2L的圓底燒瓶中將10mL苯胺加入含有30mL H2SO4的700mL水溶液中。溶液保持在5-10℃恒速攪拌。向該溶液中滴加含有23.8g過硫酸鈉的250mL水溶液約30分鐘。反應持續4小時。沉淀的聚苯胺硫酸鹽通過過濾回收，沉淀物用2L蒸餾水洗滌，然后用500mL丙酮洗滌。將所得的聚苯胺硫酸鹽分散到1000mL氫氧化鈉溶液(1N)中，并在室溫下攪拌12小時。過濾溶液，并用水洗滌若干次以除去過量的NaOH。產物(聚苯胺堿)在100℃干燥12小時至恒重。
聚苯胺鹽類如聚苯胺-硫酸鹽，聚苯胺-鹽酸鹽，聚苯胺-高氯酸鹽，聚苯胺-硝酸鹽，聚苯胺-磷酸鹽通過下述方法制備通過上述方法制備的聚苯胺堿(1g)加入到含有1M酸(H2SO4/HCl/HClO4/HNO3/H3PO4)的100mL水溶液中。溶液在室溫下攪拌4小時。過濾該溶液，用500mL水洗滌，然后用100mL丙酮洗滌。在100℃下將粉末干燥至恒重。
聚苯胺鹽如聚苯胺-氯化鋁，聚苯胺-氯化鐵，聚苯胺-氯化鉍，聚苯胺-對甲苯磺酸鹽和聚苯胺-磺基水楊酸鹽通過下述步驟制備通過上述方法制備的聚苯胺堿(1g)加入到含有1M酸(AlCl3/FeCl3/BiCl3/對甲苯磺酸/磺基水楊酸)的100mL丙酮中。溶液在室溫下攪拌4小時。過濾該溶液，用100mL丙酮洗滌。在100℃下將粉末干燥至恒重。
實施例2采用不同反應時間來制備取代的二氫嘧啶酮在25mL圓底燒瓶中加入苯甲醛(1.0g，9.43mmol)，乙酰乙酸甲酯(1.09g，9.43mmol)和脲(0.56g，9.43mmol)，再加入10mL甲醇，然后加入50mg用實施例1的方法制備的聚苯胺-對甲苯磺酸鹽粉末(占醛的5％重量比)。將所述反應混合物回流不同時間。
反應混合物用Whatman 41濾紙趁熱過濾，真空蒸發甲醇溶劑。所得粗產物用水洗滌，過濾然后在100℃干燥。產物通過使用甲醇重結晶純化。將沉淀產物過濾，并在50℃干燥至恒重。產物用1H NMR，電子離子質譜(EI Mass)和紅外光譜(IR)表征。產物收率如表I所示。
表I
實施例3使用不同量的催化劑制備取代的二氫嘧啶酮在25mL圓底燒瓶中加入苯甲醛(1.0g，9.43mmol)，乙酰乙酸甲酯(1.09g，9.43mmol)和脲(0.56g，9.43mmol)，再加入10mL甲醇，然后加入不同量的用實施例1的方法制備的聚苯胺-對甲苯磺酸鹽粉末。反應混合物回流2小時。產物的分離和純化如實施例2中所述。產物的收率如表II所示。
表II
實施例4在不同溫度制備取代的二氫嘧啶酮在25mL圓底燒瓶中加入苯甲醛(1.0g，9.43mmol)，乙酰乙酸甲酯(1.09g，9.43mmol)和脲(0.56g，9.43mmol)，再加入10mL甲醇，然后加入50mg用實施例1的方法制備的聚苯胺-對甲苯磺酸鹽粉末(占醛的5％重量比)。在不同的溫度回流反應特定的時間。產物的分離和純化如實施例2中所述。產物的收率如表III所示。
表III
實施例5超過6次使用回收的催化劑來制備取代的二氫嘧啶酮在25mL圓底燒瓶中加入苯甲醛(1.0g，9.43mmol)，乙酰乙酸甲酯(1.09g，9.43mmol)和脲(0.56g，9.43mmol)，再加入10mL甲醇，然后加入50mg用實施例1的方法制備的聚苯胺-對甲苯磺酸鹽粉末(占醛的5％重量比)。反應混合物回流2小時。產物的分離和純化如實施例2所述。使用回收的催化劑進行超過6次實驗。產物的收率如表IV所示。
表IV
實施例6使用不同的聚苯胺鹽類制備取代的二氫嘧啶酮在25mL圓底燒瓶中加入苯甲醛(1g，9.43mmol)，乙酰乙酸甲酯(1.09g，9.43mmol)和脲(0.56g，9.43mmol)，再加入10mL甲醇，然后加入用實施例1的方法制備的不同類型的聚苯胺-鹽類(占醛的5-10％重量比)。反應混合物回流2至4小時。產物的分離和純化如實施例2中所述。催化劑用量，時間，收率和催化劑的復用性如表V所示。
表V
實施例7使用不同溶劑制備取代的二氫嘧啶酮在25mL圓底燒瓶中加入苯甲醛(1g，9.43mmol)，乙酰乙酸甲酯(1.09g，9.43mmol)和脲(0.56g，9.43mmol)，再加入10mL溶劑，然后加入50mg用實施例1的方法制備的聚苯胺-對甲苯磺酸鹽粉末(占醛的5％重量比)。反應混合物回流一定時間。產物的分離和純化如實施例2所述。時間和產物收率如表VI所示。
表VI
實施例8制備不同的取代的二氫嘧啶酮實驗中，在圓底燒瓶中加入一當量的醛，酮酸酯和脲/硫脲，再加入醇，然后加入5％重量比的用實施例1的方法制備的聚苯胺-氯化鉍粉末。反應混合物回流2至6小時。產物的分離和純化如實施例2中所述。時間和產物收率如表VII所示。
表VII
發明優點本發明的主要優點是首次使用聚苯胺-鹽類作為催化劑來制備取代的二氫嘧啶酮。而且，使用聚苯胺鹽類作為催化劑有如下優點(i)催化劑易于與反應混合物分離，(ii)催化劑可重復使用，(iii)不存在使用過的催化劑的處理問題，因為它是環境安全的，但無機酸催化劑的處理需要許多資金以使之達到環境安全，(iv)催化劑的制備是直接合成路線，以及(v)多種聚苯胺鹽類均可使用。
綜上，本發明達到了若干優點和其他有利結果。由于在不偏離本發明范圍的前提下可對上述方法和組合物進行各種改變，因此以上說明書中所包括的所有情況應理解為說明性的而不是限制性的。
權利要求
1.使用聚苯胺鹽類作為可重復使用的催化劑來制備取代的二氫嘧啶酮的方法，包括使醛、β-酮酸酯和脲/硫脲在聚苯胺鹽催化劑存在下反應，并分離由此獲得的取代的二氫嘧啶酮。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述醛選自苯甲醛，4-甲氧基苯甲醛，4-氯苯甲醛，4-羥基苯甲醛，4-甲基苯甲醛，4-(二甲氨基)苯甲醛，4-硝基苯甲醛，4-(苯氧基)苯甲醛，β-萘醛縮，肉桂醛，糠醛和庚醛。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述β-酮酸酯選自乙酰乙酸甲酯和乙酰乙酸乙酯。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述聚苯胺鹽催化劑選自聚苯胺-硫酸鹽，聚苯胺-鹽酸鹽，聚苯胺-高氯酸鹽，聚苯胺-磷酸鹽，聚苯胺-硝酸鹽，聚苯胺-氯化鋁，聚苯胺-氯化鐵，聚苯胺-氯化鉍，聚苯胺-對甲苯磺酸鹽和聚苯胺-磺基水楊酸鹽體系。
5.根據權利要求1所述的方法，其中所述反應在25至65℃的溫度進行。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述反應進行2至6小時。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所述催化劑的用量為醛的1-10％重量比。
8.根據權利要求1所述的方法，其中所述反應在溶劑存在下進行，所述溶劑選自甲醇，乙醇，乙腈和四氫呋喃。
9.根據權利要求1所述的方法，其中所述取代的二氫嘧啶酮通過過濾分離。
10.根據權利要求1所述的方法，其中所述催化劑循環使用。
全文摘要
本發明提供使用聚苯胺鹽類作為可重復使用的催化劑來制備取代的二氫嘧啶酮的方法，包括使醛、β－酮酸酯和脲/硫脲在聚苯胺鹽催化劑存在下反應，并分離所得的取代的二氫嘧啶酮。
文檔編號C07D405/04GK1886382SQ200380110893
公開日2006年12月27日 申請日期2003年12月31日 優先權日2003年12月31日
發明者斯瑞尼瓦森·普蘭尼艾番, 威德亞·加亞斯爾薩·拉奧, 甘咖達蘇·巴恩達 申請人:科學與工業研究委員會