旋光亞砜的制備方法

專利名稱：旋光亞砜的制備方法
技術領域：
本發明涉及作為優良神經激肽受體拮抗劑(EP0987269)合成中間體的旋光環狀亞砜的制備方法，背景技術作為神經激肽受體拮抗劑的重要合成中間體的對映異構體過量的環狀亞砜類的合成方法，已知有根據F.A.Davis等人的方法使用不對稱氧化劑直接進行不對稱氧化的方法，以及將由常規氧化得到的外消旋亞砜通過非對映異構體法進行光學離析的方法[美國專利第6159967號說明書(254-257欄，PREPARATI0N 6)和T.Nishi等，TetrahedronAsymmetry，1998，9，2567-2570]。
前一種方法，即使用不對稱氧化劑的方法，可以以高收率(95％)和高對映體過量率(96％)制得環狀亞砜，但因為不對稱氧化劑價格高，又是等摩爾反應，其回收困難，不適于工業生產。
而后一種方法，即通過非對映體法進行光學離析的方法，可以以高對映體過量率(96％)制得環狀亞砜，但由于不得不廢棄一半的亞砜，即對側的對映體，使得收率低(30-36％)，從經濟性考慮，不是適合工業生產的方法。
還已知有下述方法將酒石酸二乙酯或聯萘酚等旋光二醇、異丙氧基鈦(IV)和水組合，用過氧化氫叔丁基作為氧化劑，合成環狀亞砜類的方法(T.Nishi等，TetrahedronAsymmetry，1998，9，2567-2570)。但是，用該方法制備環狀亞砜的收率分別為20％或46％，且對映體過量率分別為54％或17％，都非常低，不適合工業生產。

發明內容
本發明人為解決這些問題，對于環狀亞砜類的工業化制備方法進行了深入地研究。結果發現使用旋光酒石酸二酯和烷氧基鈦(IV)的絡合物作為不對稱催化劑，在醇、水或醇與水的混合物存在下，使用特定的氧化劑(氫過氧化枯烯或異丙基過氧化異丙苯)進行氧化反應，由此可以以高收率(90-95％)且高對映體過量率(87-89％以上)獲得環狀亞砜，從而完成了本發明。
本發明涉及(1)具有通式(1)的化合物或其酸加成鹽的制備方法，其特征在于在惰性溶劑中，在醇、水或水與醇的混合物存在下，在旋光酒石酸二酯與醇鈦(IV)的絡合物存在下，使具有通式(2)的化合物與氫過氧化枯烯或對異丙基過氧化異丙苯反應， [式中，G1表示C1-C6亞烷基；Ar表示可被選自取代基組α的基團取代的C6-C10芳基，或者可被選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基；R1表示氨基的保護基；取代基組α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素原子。] [式中，G1和Ar表示與上述相同的含意，R2表示氫原子或者與定義為R1的基團相同的基團，*表示不對稱中心]。
上述方法中，優選
(2)包括下述步驟的方法在氧化步驟后，根據需要除去R1，進行光學離析；(3)包括下述步驟的方法在氧化步驟后，除去R1，然后通過非對映體法進行光學離析；(4)其中G1為C1-C3直鏈亞烷基的方法；(5)其中G1為亞甲基的方法；(6)其中Ar為可被選自取代基組α的基團取代的苯基的方法；(7)其中Ar為苯基或者被1或2個選自氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基團取代的苯基的方法；(8)其中Ar為苯基的方法；(9)其中R1為下述基團的方法C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基或硝基芐氧基羰基；(10)其中R1為三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基的方法；(11)其中R2為氫原子的方法；(12)其中醇鈦(IV)為甲醇鈦(IV)、乙醇鈦(IV)、丙醇鈦(IV)或異丙醇鈦(IV)的方法；(13)其中醇鈦(IV)為異丙醇鈦(IV)的方法；(14)其中旋光酒石酸二酯為下列酯的方法(+)-或(-)-酒石酸二甲酯、(+)-或(-)-酒石酸二乙酯、(+)-或(-)-酒石酸二異丙酯、(+)-或(-)-酒石酸二丁酯或者(+)-或(-)-酒石酸二叔丁酯；(15)其中旋光酒石酸二酯為(+)-或(-)-酒石酸二乙酯、(+)-或(-)-酒石酸二異丙酯的方法；(16)其中旋光酒石酸二酯為(+)-或(-)-酒石酸二異丙酯的方法；(17)其中用于光學離析的光學離析劑為旋光磺酸類或旋光羧酸類的萬法；(18)其中用于光學離析的光學離析劑為下述酸的方法(+)-或(-)-樟腦-10-磺酸、(+)-或(-)-酒石酸、(+)-或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)-或(-)-二苯甲酰基酒石酸、(+)-或(-)-扁桃酸或者(+)-或(-)-蘋果酸；(19)其中各項如下所述的方法具有通式(1)的化合物是S構型的化合物，旋光酒石酸二酯為(-)-酒石酸二甲酯、(-)-酒石酸二乙酯、(-)-酒石酸二異丙酯、(-)-酒石酸二丁酯或(-)-酒石酸二叔丁酯，進行光學離析時所用的光學離析劑為(-)-樟腦-10-磺酸、(+)-酒石酸、(+)-二苯甲酰基酒石酸或(+)-扁桃酸；(20)其中旋光酒石酸二酯為(-)-酒石酸二乙酯或(-)-酒石酸二異丙酯的方法；以及(21)其中旋光酒石酸二酯為(-)-酒石酸二異丙酯的方法。
本發明進一步涉及(22)具有下述通式(4)的化合物或其藥理學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于該方法實質上包括下述步驟A和步驟B， (式中，G1表示C1-C6亞烷基；Ar表示可被選自取代基組α的基團取代的C6-C10芳基，或者可被選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基；取代基組α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素原子；R3表示被1-3個選自羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和四唑基的基團取代的苯基；R4表示被1或2個鹵素原子取代的苯基；n表示1或2；*表示不對稱中心。)其中，步驟A是在惰性溶劑中，在醇、水或水與醇的混合物存在下，在旋光酒石酸二酯與醇鈦(IV)的絡合物存在下，使具有通式(2)的化合物與氫過氧化枯烯或對異丙基過氧化異丙苯反應，制備具有通式(1)的化合物或其酸加成鹽的步驟，
[式中，G1和Ar表示與上述相同的含意，R1表示氨基的保護基。] [式中，G1、Ar和*表示與上述相同的含意，R2表示氫原子或與定義為R1的基團相同的基團]；步驟B是在步驟A所得化合物(1)的R2為氨基保護基時除去R2，R2為氫原子的化合物(1)與通式(3)所示化合物反應，制備具有通式(4)的化合物的步驟， (式中，R3、R4和n表示與上述相同的含意，Y表示離去基團)。
上述內容中，優選的方法是G1為亞甲基的方法；Ar為苯基的方法；R1為三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芐氧基羰基的方法；R2為氫原子的方法；Y為鹵素原子、低級鏈烷磺酰氧基、鹵代低級鏈烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基的方法；n為2的方法；R3為3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-羥基-4，5-二甲氧基苯基、4-羥基-3，5-二甲氧基苯基或2-甲氧基-5-(1-四唑基)苯基的方法；以及R4為被1或2個氟原子或氯原子取代的苯基的方法。
上述通式(1)、(2)、(3)和(4)中，G1定義中的“C1-C6亞烷基”可以是亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，2-亞丙基、四亞甲基、1-甲基-1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1，5-亞戊基、1，1-二甲基-1，3-亞丙基、2，2-二甲基-1，3-亞丙基、1，2-二甲基-1，3-亞丙基或1，6-亞己基等直鏈或支鏈亞烷基，優選為C1-C3直鏈或支鏈亞烷基，更優選為C1-C3直鏈亞烷基，進一步優選為亞甲基或亞乙基，最優選為亞甲基。
Ar定義中的“可被選自取代基組α的基團取代的C6-C10芳基”的芳基部分可以是例如苯基或萘基，優選苯基。
此外，上述“C6-C10芳基”可以與C3-C10環烷基(優選C5-C6環烷基)稠合。
當Ar表示“被選自取代基組α的基團取代的C6-C10芳基”時，優選為被1-4個選自取代基組α的基團取代的C6-C10芳基，更優選為被1-3個選自取代基組α的基團取代的C6-C10芳基，進一步優選為被1-3個選自氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基團取代的C6-C10芳基。
Ar定義中的“可被選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基”的“含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基”部分可以是例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮雜基，優選呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基這樣含有1或2個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-6元雜芳基，更優選吡啶基或嘧啶基。
此外，上述“含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基”還可以與其它環狀基[例如C6-C10芳基(優選苯基)或C3-C10環烷基(優選C5-C6環烷基)]稠合，這樣的基團例如有吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基。
當Ar表示“被選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基”時，優選為被1-3個選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基，更優選為被1-2個選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基，進一步優選為被1-2個選自氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基。
R1定義中的“氨基的保護基”可以是有機合成化學領域中通常用作氨基保護基的基團，并且只要是酰基型(包括磺酰基型)基團，則對其沒有特別限定，例如可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、新戊酰基、異戊酰基或己酰基等C1-C6烷酰基；氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、3-氟丙酰基、4，4-二氯丁酰基、甲氧基乙酰基、丁氧基乙酰基、乙氧基丙酰基或丙氧基丁酰基等被鹵素或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷酰基；丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、異丁烯酰基等不飽和C2-C4烷酰基；苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2，4-二氯苯甲酰基、6-氯-1-萘甲酰基、對甲苯甲酰基、4-丙基苯甲酰基、4-叔丁基苯甲酰基、2，4，6-三甲基苯甲酰基、6-乙基-1-萘甲酰基、對茴香酰基、4-丙氧基苯甲酰基、4-叔丁氧基苯甲酰基、6-乙氧基-1-萘甲酰基、2-乙氧基羰基苯甲酰基、4-叔丁氧基羰基苯甲酰基、6-甲氧基羰基-1-萘甲酰基、4-苯基苯甲酰基、4-苯基-1-萘甲酰基、6-α-萘基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基或6-硝基-1-萘甲酰基等可被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C10芳基或硝基取代的C6-C10芳基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、氯甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-氟丙氧基羰基、2-溴-1，1-二甲基乙氧基羰基、2，2-二溴-1，1-二甲基乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、4-(三丙基甲硅烷基)丁氧基羰基或3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)丙氧基羰基等可被鹵素或三C1-C4烷基甲硅烷基取代的C1-C4烷氧基羰基；乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1，3-丁二烯氧基羰基或2-戊烯氧基羰基等C2-C5烯氧基羰基；或者芐氧基羰基、(1-苯基)芐氧基羰基、1-萘基甲氧基羰基、2-萘基甲氧基羰基、9-蒽基甲氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基或4-硝基芐氧基羰基等可被甲氧基或硝基取代的C7-C15芳烷氧基羰基；甲磺酰基或乙磺酰基等低級鏈烷磺酰基；三氟甲磺酰基或五氟乙磺酰基等鹵代低級鏈烷磺酰基；或者苯磺酰基、對甲苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基等芳磺酰基，優選C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基或硝基芐氧基羰基；更優選甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、對茴香酰基、4-硝基苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基或4-硝基芐氧基羰基；特別優選甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基或三氟乙酰基；最優選乙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
取代基組α定義中的“C1-C6烷基”可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1，1-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基等直鏈或支鏈烷基，取代基組α優選C1-C4直鏈或支鏈烷基，更優選甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，特別優選甲基、乙基或丙基。
取代基組α定義中的“C1-C6烷氧基”是在上述“C1-C6烷基”上結合了氧原子后形成的基團，優選C1-C4直鏈或支鏈烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，特別優選甲氧基、乙氧基或丙氧基。
取代基組α定義中的“鹵素原子”以及R4定義中的“被1或2個鹵素原子取代的苯基”中的鹵素原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，優選氟原子或氯原子。
R3定義中“被1-3個選自羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和四唑基的基團取代的苯基”的C1-C4烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基等直鏈或支鏈烷氧基，優選甲氧基、乙氧基或丙氧基，更優選甲氧基或乙氧基，特別優選甲氧基。
R3定義中“被1-3個選自羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和四唑基的基團取代的苯基”的C1-C4鹵代烷基是C1-C4烷基的一個或多個氫原子被上述“鹵素原子”取代后形成的基團，優選三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟代甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基或2，2-二溴乙基，更優選三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基或氟代甲基，特別優選三氟甲基。
Y定義中的“離去基團”只要是可在親核取代反應時使用的離去基團即可，對其沒有特別限定，可以是例如氯、溴或碘等鹵素原子；甲氧基羰氧基或乙氧基羰氧基等低級烷氧基羰氧基；甲磺酰氧基或乙磺酰氧基等低級鏈烷磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基或五氟乙磺酰氧基等鹵代低級鏈烷磺酰氧基；或者苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、4-氯苯磺酰氧基或4-硝基苯磺酰氧基等芳磺酰氧基，更優選鹵素原子、鹵代低級鏈烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，進一步優選芳磺酰氧基。
Ar優選為可被選自取代基組α的基團取代的苯基，更優選為苯基或者被1或2個選自甲基、乙基、甲氧基、氟原子和氯原子的基團取代的苯基，特別優選為苯基。
取代基組α優選包括C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和鹵素原子，更優選包括氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
R2優選為氫原子、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，特別優選為氫原子。
R3優選為被1-3個選自羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、氟代甲基和四唑基的基團取代的苯基，更優選為被1-3個選自羥基、甲氧基、三氟甲基和四唑基的基團取代的苯基(例如3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-羥基-4，5-二甲氧基苯基、4-羥基-3，5-二甲氧基苯基或2-甲氧基-5-(1-四唑基)苯基，進一步優選為被1-3個選自甲氧基、三氟甲基和四唑基的基團取代的苯基(例如，3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或2-甲氧基-5-(1-四唑基)苯基)，特別優選為3，5-二(三氟甲基)苯基或3，4，5-三甲氧基苯基。
R4優選為被1或2個氟原子或氯原子取代的苯基，更優選為被2個氟原子或氯原子取代的苯基，進一步優選為3，4-二氟苯基或3，4-二氯苯基，特別優選為3，4-二氯苯基。
n優選為2。
具有通式(1)的化合物中，優選的化合物為螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]2-氧化物，更優選的化合物為(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]2-氧化物。
具有通式(2)的化合物中，優選的化合物為螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-羧酸甲酯、螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-羧酸乙酯、螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯、螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-羧酸芐酯、
1’-三氟乙酰基螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]，進一步優選的化合物為螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-羧酸乙酯、螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯。
發明的實施方式本發明通過下述步驟實施。
<環狀硫醇的氧化>
通過在惰性溶劑中，在醇、水或水與醇的混合物存在下，在旋光酒石酸二酯與醇鈦(IV)的絡合物存在下，使具有通式(2)的化合物與氧化劑反應，可實施對通式(2)所示化合物的氧化。
所用惰性溶劑只要是不阻礙反應，能溶解原料的物質即可，對其沒有特別限定，可以是例如己烷、庚烷或石油醚等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二乙醚、二異丙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等酯類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷等脂族鹵代烴類；氯苯、氟苯、鄰二氯苯、間二氯苯、三氯甲基苯或三氟甲基苯等芳族鹵代烴類；N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或叔丁醇等醇類；或者乙腈等腈類。優選芳族烴類、酯類、脂族鹵代烴類或芳族鹵代烴類；更優選脂族鹵代烴類或芳族鹵代烴類；進一步優選二氯乙烷、氯苯、鄰二氯苯、間二氯苯或三氟甲基苯；最優選氯苯或鄰二氯苯。
用于形成絡合物的醇鈦(IV)可以是例如甲醇鈦(IV)、乙醇鈦(IV)、丙醇鈦(IV)或異丙醇鈦(IV)，優選異丙醇鈦(IV)。醇鈦(IV)的用量優選相對于1當量通式(2)所示化合物為0.01-0.4當量，更優選為0.05-0.2當量。
用于形成絡合物的旋光酒石酸二酯可以是例如(+)-或(-)-酒石酸二甲酯、(+)-或(-)-酒石酸二乙酯、(+)-或(-)-酒石酸二異丙酯、(+)-或(-)-酒石酸二丁酯或者(+)-或(-)-酒石酸二叔丁酯等旋光酒石酸二酯，優選(+)-或(-)-酒石酸二乙酯或者(+)-或(-)-酒石酸二異丙酯，進一步優選(+)-或(-)-酒石酸二異丙酯。制備具有S構型的通式(1)所示化合物時，優選使用(-)-酒石酸二甲酯、(-)-酒石酸二乙酯、(-)-酒石酸二異丙酯、(-)-酒石酸二丁酯或(-)-酒石酸二叔丁酯，更優選使用(-)-酒石酸二乙酯或(-)-酒石酸二異丙酯，特別優選使用(-)-酒石酸二異丙酯。旋光二醇的用量優選相對于1當量烷氧基鈦(IV)為1-10當量，更優選為2-5當量，特別優選為約4當量。
旋光酒石酸二酯與醇鈦(IV)的絡合物可以在醇、水或水與醇的混合物存在下使用。此時可用的醇有例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇或苯酚，優選甲醇、叔醇、異丙醇或苯酚，更優選異丙醇。醇的用量優選相對于1當量醇鈦(IV)為0.5-100當量，更優選為1-20當量。水的用量優選相對于1當量醇鈦(IV)為0.01-4當量，更優選為0.02-2當量。
上述絡合物優選在醇(最好為異丙醇)存在下使用，而且最好存在相對于1當量醇鈦(IV)為0.01-4當量(優選為0.02-2當量，更優選為0.03-1.5當量)的水。
使用旋光酒石酸二酯與醇鈦(IV)的絡合物的實施方案優選有[1]向惰性溶劑中添加旋光酒石酸二酯，然后添加醇鈦(IV)，接著添加醇、水或水與醇的混合物，最后添加通式(2)所示化合物；或者[2]向含有通式(2)所示化合物的惰性溶劑中添加旋光酒石酸二酯，然后添加醇鈦(IV)，接著添加醇、水或水與醇的混合物。進行本操作時的溫度為0-100℃，優選為15-30℃。
所用氧化劑可以是氫過氧化枯烯或對異丙基過氧化異丙苯，優選氫過氧化枯烯。氧化劑的用量優選相對于1當量通式(2)所示化合物為0.5-10當量，更優選為1-1.5當量。
使氧化劑作用時的溫度為-80℃至100℃，優選為-20℃至-5℃。使氧化劑作用時的反應時間隨反應溫度等不同而不同，通常為10分鐘至20小時，優選為3-10小時。
反應結束后，可通過常規方法從反應混合物中收集目標化合物。
例如，適當中和反應混合物，當存在不溶物時過濾除去不溶物，然后加入水，用甲苯等不混合的有機溶劑進行萃取，用水等洗滌，用無水硫酸鎂等干燥萃取液，之后餾去溶劑，得到目標化合物。
所得化合物可根據需要，通過常規方法例如重結晶、硅膠柱層析進一步分離、純化。
<光學離析>
將從反應混合物中收集的目標化合物通過重結晶、旋光柱[例如CHARLCEL(商品名，Daicel化學工業株式會社制造)]等進行分離純化，可以提高對映體過量率。
例如，通過重結晶進行純化時，通過在不除去氨基保護基的情況下進行重結晶，或者(a)除去氨基的保護基，然后(b)通過非對映體法進行光學離析，可提高對映體過量率。
(a)除去氨基的保護基可按照眾所周知的方法除去氨基的保護基，例如在惰性溶劑中，用酸或堿處理，可以除去氨基的保護基。
所用溶劑只要是不阻礙反應，能一定程度溶解原料的物質即可，對其沒有特別限定，可以是例如己烷、庚烷、揮發油或石油醚等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、鄰二氯苯、間二氯苯、氟苯、三氯甲基苯或三氟甲基苯等鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇等醇類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺類；二甲基亞砜或環丁砜等亞砜或砜類；甲酸或乙酸等脂肪酸類；或者水或水與上述溶劑的混合溶劑。優選鹵代烴類、醚類、醇類、脂肪酸類或者水與上述溶劑的混合溶劑，更優選鹵代烴類(特別是氯苯、鄰二氯苯、間二氯苯或三氟甲基苯)、醚類(特別是四氫呋喃或二噁烷)、脂肪酸類(特別是乙酸)、醇類(特點是甲醇或乙醇)或者水與上述溶劑的混合溶劑。
所用酸可以是例如氯化氫、鹽酸、硫酸、磷酸、溴化氫、氫溴酸或三氟乙酸，優選鹽酸、硫酸、氫溴酸或三氟乙酸。
所用堿可以是例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰等堿金屬醇鹽類；甲硫醇鈉或乙硫醇鈉等堿金屬硫醇鹽類；肼、甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環[54.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機堿類。優選堿金屬碳酸鹽類(特別是碳酸鈉或碳酸鉀)、堿金屬氫氧化物類(特別是氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬醇鹽類(特別是甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀)或者有機堿類(特別是肼或甲胺)。
反應溫度隨原料化合物、溶劑或所用酸或堿而變化，通常為-10℃至150℃，優選為0-100℃。
反應時間隨原料化合物、溶劑或所用酸或堿而變化，通常為5分鐘至48小時，優選為10分鐘至15小時。
(b)通過非對映體法進行光學離析通過非對映體法進行光學離析，是通過使用光學離析劑，例如從己烷、庚烷或石油醚等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二乙醚、二異丙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等酯類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷等脂族鹵代烴類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或叔丁醇等醇類；乙腈等腈類；丙酮等酮類；或者醇類、四氫呋喃、二噁烷、乙腈或丙酮等水溶性溶劑與水的混合溶劑中進行重結晶而進行的。
所用光學離析劑只要是通常用作光學離析劑的試劑即可，對其沒有特別限定，例如可以是(+)-或(-)-樟腦-10-磺酸等旋光磺酸類，或者(+)-或(-)-酒石酸、(+)-或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)-或(-)-二苯甲酰基酒石酸、(+)-或(-)-扁桃酸或者(+)-或(-)-蘋果酸等旋光羧酸類；優選旋光羧酸，更優選(+)-或(-)-扁桃酸。
制備具有S構型的通式(1)所示化合物時，優選使用(+)-酒石酸、(+)-二苯甲酰基酒石酸、(-)-樟腦-10-磺酸或(+)-扁桃酸，更優選使用(+)-扁桃酸。
在本發明方法中作為起始原料的化合物(2)公開于例如US6159967和US6362179中。
上述通式(1)所示化合物可通過例如WO 95/28389和美國專利第6159967號中公開的方法，容易地轉變成神經激肽受體拮抗劑。更詳細地說，通過進行如下的反應，可制備神經激肽受體拮抗劑。
(式中，Ar、G1、R2、R3、R4、Y、n和*表示與上述相同的含意。)
本步驟是使化合物(1)與化合物(3)反應，制備化合物(4)的步驟。當R2為氨基的保護基時，首先除去R2，然后使所得化合物與化合物(3)反應。
可通過眾所周知的方法除去氨基的保護基，例如可在惰性溶劑中，用酸或堿進行處理來除去。
所用溶劑只要是不阻礙反應，能一定程度溶解原料的物質即可，對其沒有特別限定，可以是例如己烷、庚烷、揮發油或石油醚等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、鄰二氯苯、間二氯苯、氟苯、三氯甲基苯或三氟甲基苯等鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇等醇類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺類；二甲基亞砜或環丁砜等亞砜或砜類；甲酸或乙酸等脂肪酸類；或者水或水與上述溶劑的混合溶劑。優選鹵代烴類、醚類、醇類、脂肪酸類或者水與上述溶劑的混合溶劑，更優選鹵代烴類(特別是氯苯、鄰二氯苯、間二氯苯或三氟甲基苯)、醚類(特別是四氫呋喃或二噁烷)、脂肪酸類(特別是乙酸)、醇類(特點是甲醇或乙醇)或者水與上述溶劑的混合溶劑。
所用酸可以是例如氯化氫、鹽酸、硫酸、磷酸、溴化氫、氫溴酸或三氟乙酸，優選鹽酸、硫酸、氫溴酸或三氟乙酸。
所用堿可以是例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰等堿金屬醇鹽類；甲硫醇鈉或乙硫醇鈉等堿金屬硫醇鹽類；肼、甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機堿類。優選堿金屬碳酸鹽類(特別是碳酸鈉或碳酸鉀)、堿金屬氫氧化物類(特別是氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬醇鹽類(特別是甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀)或者有機堿類(特別是肼或甲胺)。
反應溫度隨原料化合物、溶劑和所用酸或堿而變化，通常為-10℃至150℃，優選為0-100℃。
反應時間隨原料化合物、溶劑和所用酸或堿而變化，通常為5分鐘至48小時，優選為10分鐘至15小時。
其中R2為氫原子的化合物(1)與化合物(3)的反應可以在惰性溶劑中，在堿存在下進行。
所用惰性溶劑只要是不阻礙反應，能一定程度溶解原料的物質即可，對其沒有特別限定，可以是例如己烷、庚烷、揮發油或石油醚等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類；丙酮、丁酮、異丁基甲基酮、異佛爾酮或環己酮等酮類；硝基乙烷或硝基苯等硝基化合物類；乙腈或異丁腈等腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮(pyrrolidinone)或六甲替磷酰三胺等酰胺類；或者二甲基亞砜或環丁砜等亞砜類。優選酰胺類、醚類或腈類，特別優選腈類。
所用堿只要是可在通常的反應中作為堿使用的化合物即可，對其沒有特別限定，可以是例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類；碳酸鈣或碳酸鋇等堿土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類；或者氫氧化鈣或氫氧化鋇等堿土金屬氫氧化物類；或者N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機堿類。優選無機堿類，最優選堿金屬碳酸氫鹽類。此外，添加催化劑量的碘化鉀或碘化鈉等堿金屬碘化物類可促進反應。
反應溫度通常為0-150℃，優選為20-120℃。
反應時間主要隨反應溫度、原料化合物、反應試劑或所用惰性溶劑的種類而變化，通常為30分鐘至48小時，優選為1-12小時。
反應結束后，可通過常規方法從反應混合物中收集目標化合物。
例如，向反應混合物中加入水，用甲苯等不混合的有機溶劑萃取，用水等洗滌萃取液，用無水硫酸鎂等干燥，然后餾去溶劑，可得到目標化合物。
所得化合物可根據需要，通常常規方法例如重結晶、再沉淀或硅膠柱層析進行分離、純化。
而且，根據需要，用酸(所述酸例如可以是氯化氫、硫酸或磷酸等無機酸；或者乙酸、富馬酸或琥珀酸等有機酸，優選氯化氫或富馬酸。)通過常規方法對化合物(4)進行處理，可容易地將其轉換成藥理學上可接受的鹽。
下面給出實施例，進一步對本發明進行具體說明，但本發明并不限于這些例子。
此外，各實施例中的對映體過量率或非對映體過量率都是用高效液相色譜(HPLC)分析得到的值，對映體過量率是在下述“HPLC條件(1)”的條件下分析得到的，非對映體過量率是在下述“HPLC條件(2)”的條件下分析得到的。用于分析反應混合物組成的HPLC是在下述“HPLC條件(3)”的條件下進行的。
<HPLC條件(1)>
柱CHARLCEL OD(商品名，Daicel化學工業株式會社制造)4.6φ×250mm流動層己烷∶EtOH＝90∶10柱溫40℃檢測UV(220nm)流量1ml/min<HPLC條件(2)>
柱CHARLCEL OD(商品名，Daicel化學工業株式會社制造)4.6φ×250mm流動層己烷∶EtOH＝85∶15柱溫40℃檢測UV(220nm)流量1ml/min<HPLC條件(3)>
柱L-柱ODS(商品名，化學物質評價研究機構制造)4.6φ×250mm流動層CH3CN∶0.01M Na2HPO4＝40∶60→75∶25(梯度)柱溫40℃檢測UV(220nm)流量1ml/min
梯度條件時間(分鐘) CH3CN濃度(％)5.00 4015.007526.007526.014030.00停止[實施例1](2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物在氮氣流中、室溫下，向1.35ml(6.45mmol)(-)-酒石酸二異丙酯的40ml氯苯混合液中滴加0.99ml(3.23mmol)異丙醇鈦(IV)。將該溶液在室溫下攪拌約20分鐘，然后在室溫下添加0.25ml(3.22mmol)異丙醇，再攪拌約10分鐘。冷卻至-10℃以下后，添加5.00g(16.2mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯。在-10℃以下滴加2.95ml(17.7mmol)氫過氧化枯烯的10ml氯苯溶液，在-10℃攪拌5小時。用HPLC分析反應混合物，混合物含有86.7％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物、5.5％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物和1.0％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯，標題化合物的對映體過量率為84.9％。
向反應混合物中添加25ml 5％焦亞硫酸鈉水溶液，在0-5℃攪拌30分鐘。過濾不溶物，減壓濃縮分離出的有機層，然后加入50ml乙基環己烷，在室溫下攪拌1小時，再在0-5℃攪拌30分鐘。再加入25ml乙基環己烷，在0-5℃攪拌30分鐘。濾取析出的結晶，然后在50℃、減壓下干燥15小時，得到為白色結晶的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物，粗收率為49.0％(2.58g)，對映體過量率為99.1％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.50(s，9H)，1.60-1.66(m，1H)，1.86-1.94(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.40-2.48(m，1H)，3.10-3.30(m，2H)，4.05(d，J＝16.8Hz，1H)，4.10-4.30(m，2H)，4.37(d，J＝16.8Hz，1H)，7.20-7.40(m，4H). (2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]2-氧化物(S)-(+)-扁桃酸鹽在氮氣流下，將74.4g(243.5mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯與525ml氯苯混合，再在室溫下添加22.8g(97.4mmol)(-)-酒石酸二異丙酯。然后在室溫下滴加7.47ml(24.3mmol)異丙醇鈦(IV)，將該混合物在同一溫度下攪拌約20分鐘。然后在室溫下添加7.48ml(97.3mmol)異丙醇，再攪拌約20分鐘。冷卻至-10℃以下后，在-10℃以下滴加55.6g(292.2mmol)氫過氧化枯烯的150ml氯苯溶液，在-10℃攪拌5小時。用HPLC分析反應混合物，混合物含有87.3％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物、3.3％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物和0.6％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯，標題化合物的對映體過量率為87.2％。
向反應混合物中添加194.5ml 5％焦亞硫酸鈉水溶液，在0-5℃攪拌30分鐘。向該混合物中添加122ml(1.46mmol)濃鹽酸，在50℃攪拌4小時。分離有機層，向水層中添加375ml丁醇和273g 25％氫氧化鈉水溶液，進行萃取。分離水層，用375ml丁醇萃取，合并有機層，然后減壓濃縮至150ml液量。過濾除去不溶物，添加600ml異丙醇和18.6ml水，然后添加34.8g(226.7mmol)(+)-扁桃酸。在55℃攪拌30分鐘后，在室溫下攪拌30分鐘，再在0-5℃攪拌1小時。濾取析出的結晶，在60℃、減壓下干燥15小時，得到為白色結晶的標題化合物[收率82.1％(75.1g)，非對映體過量率為99.3％]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.96(m，1H)，2.14(ddd，J＝15.9，12.9，and 3.4Hz，1H)，2.44(m，1H)，2.55(ddd，J＝15.9，13.2，4.4Hz，1H)，3.21(ddd，J＝13.2，13.2，3.4Hz，1H)，3.28(ddd，J＝13.7，12.9，3.4Hz，1H)，3.45(m，1H)，3.51(m，1H)，4.14(d，J＝17.1Hz，1H)，4.65(d，J＝17.1Hz，1H)，4.90(s，1H)，7.18-7.50(m，9H). (2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸甲酯2-氧化物在氮氣流中、室溫下，向0.27ml(1.29mmol)(-)-酒石酸二異丙酯的9ml鄰二氯苯混合液中滴加0.198ml(0.64mmol)異丙醇鈦(IV)。將該溶液在室溫下攪拌約20分鐘，然后在室溫下添加49.5μl(0.64mmol)異丙醇，再攪拌約10分鐘。冷卻至-10℃以下后，添加0.85g(3.22mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸甲酯。在-10℃以下滴加0.59ml(3.54mmol)氫過氧化枯烯的2ml鄰二氯苯溶液，在-10℃攪拌5小時，之后用HPLC分析反應混合物，混合物含有84.7％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸甲酯2-氧化物、5.9％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸甲酯2，2-二氧化物和1.3％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸甲酯，標題化合物的對映體過量率為85.6％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.55-1.68(m，1H)，1.82-2.00(m，1H)，2.13-2.28(m，1H)，2.39-2.51(m，1H)，3.15-3.35(m，2H)，3.76(s，3H)，4.06(d，J＝16.8Hz，1H)，4.10-4.45(m，2H)，4.38(d，J＝16.8Hz，1H)，7.17-7.40(m，4H). (2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸乙酯2-氧化物在氮氣流中、室溫下，向0.27ml(1.29mmol)(-)-酒石酸二異丙酯的9ml鄰二氯苯混合液中滴加0.198ml(0.64mmol)異丙醇鈦(IV)。將該溶液在室溫下攪拌約20分鐘，然后在室溫下添加49.5μl(0.64mmol)異丙醇，再攪拌約10分鐘。冷卻至-10℃以下后，添加0.89g(3.22mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸乙酯。接著在-10℃以下滴加0.59ml(3.54mmol)氫過氧化枯烯的2ml鄰二氯苯溶液，在-10℃攪拌5小時，之后用HPLC分析反應混合物，混合物含有88.2％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸乙酯2-氧化物、5.2％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸乙酯2，2-二氧化物，標題化合物的對映體過量率為83.3％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.55-1.65(m，1H)，1.83-1.98(m，1H)，2.15-2.28(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，3.15-3.35(m，2H)，4.06(d，J＝16.6Hz，1H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，4.10-4.45(m，2H)，4.38(d，J＝16.6Hz，1H)，7.20-7.40(m，4H). (2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸芐酯2-氧化物在氮氣流中、室溫下，向0.27ml(1.29mmol)(-)-酒石酸二異丙酯的9ml鄰二氯苯混合液中滴加0.198ml(0.64mmol)異丙醇鈦(IV)。將該溶液在室溫下攪拌約20分鐘，然后在室溫下添加49.5μl(0.64mmol)異丙醇，再攪拌約10分鐘。冷卻至-10℃以下后，添加1.10g(3.24mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸芐酯。接著在-10℃以下，滴加0.59ml(3.54mmol)氫過氧化枯烯的2ml鄰二氯苯溶液。在-10℃攪拌5小時，之后用HPLC分析反應混合物，混合物含有84.6％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸芐酯2-氧化物、6.1％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸芐酯2，2-二氧化物和3.4％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸芐酯，標題化合物的對映體過量率為85.0％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.50-1.70(m，1H)，1.83-1.99(m，1H)，2.13-2.32(m，1H)，2.38-2.53(m，1H)，3.12-3.45(m，2H)，4.06(d，J＝16.8Hz，1H)，4.10-4.50(m，2H)，4.37(d，J＝16.8Hz，1H)，5.19(s，2H)，7.15-7.50(m，9H). (2S)-1’-三氟乙酰基螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]2-氧化物在氮氣流中、室溫下，向0.27ml(1.29mmol)(-)-酒石酸二異丙酯的9ml鄰二氯苯混合液中滴加0.198ml(0.64mmol)異丙醇鈦(IV)。將該溶液在室溫下攪拌約20分鐘，然后在室溫下添加49.5μl(0.64mmol)異丙醇，再攪拌約10分鐘。冷卻至-10℃以下后，添加0.98g(3.24mmol)1’-三氟乙酰基螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]。接著在-10℃以下滴加0.59ml(3.54mmol)氫過氧化枯烯的2ml鄰二氯苯溶液。在-10℃攪拌5小時，之后用HPLC分析反應混合物，混合物含有82.9％的(2S)-1’-三氟乙酰基螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]2-氧化物和13.2％的1’-三氟乙酰基螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]2，2-二氧化物，標題化合物的對映體過量率為76.9％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.72-1.82(m，1H)，1.95-2.09(m，1H)，2.18-2.32(m，1H)，2.55-2.66(m，1H)，3.20-3.32(m，1H)，3.58-3.70(m，1H)，4.10(d，J＝14.4Hz，1H)，4.14(d，J＝14.4Hz，1H)，4.38-4.48(m，1H)，4.60-4.73(m，1H)，7.15-7.45(m，4H). (2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物在氮氣流下，將9.70g(31.8mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯與70ml氯苯混合，再在室溫下添加2.66ml(12.7mmol)(-)-酒石酸二異丙酯和0.017ml(0.96mmol)水。然后在室溫下滴加0.975ml(3.18mmol)異丙醇鈦(IV)，將該混合物在同一溫度下攪拌約20分鐘。然后在室溫下添加0.98ml(12.7mmol)異丙醇，再攪拌約20分鐘。冷卻至-10℃以下后，在-10℃以下滴加7.25g(38.1mmol)氫過氧化枯烯的18ml氯苯溶液，在-10℃攪拌4小時。用HPLC分析反應混合物，混合物含有87.0％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物、3.5％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物和0.7％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯，標題化合物的對映體過量率為88.9％。
(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物在氮氣流下，將4.85g(15.9mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯與35ml氯苯混合，再在室溫下添加2.66ml(12.7mmol)(-)-酒石酸二異丙酯。然后在室溫下滴加0.49ml(1.59mmol)異丙醇鈦(IV)，將該混合物在同一溫度下攪拌約20分鐘。然后在室溫下添加0.49ml(6.35mmol)異丙醇，再攪拌約20分鐘。冷卻至-10℃以下后，在-10℃以下滴加3.30g(19.1mmol)氫過氧化枯烯的8.5ml氯苯溶液，在-10℃攪拌6小時。用HPLC分析反應混合物，混合物含有87.7％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物、2.7％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物和0.8％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯，標題化合物的對映體過量率為90.2％。
(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物在氮氣流下，將4.85g(15.9mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯與35ml氯苯混合，再在室溫下添加1.33ml(6.35mmol)(-)-酒石酸二異丙酯。然后在室溫下滴加0.49ml(1.59mmol)異丙醇鈦(IV)，將該混合物在同一溫度下攪拌約20分鐘。然后在室溫下添加0.49ml(6.35mmol)異丙醇，再攪拌約20分鐘。冷卻至-10℃以下后，在-10℃以下滴加6.86g(19.1mmol)對異丙基過氧化異丙苯的8.5ml氯苯溶液，在-10℃攪拌5小時。用HPLC分析反應混合物，混合物含有86.7％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物、3.9％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物和1.4％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯，標題化合物的對映體過量率為88.4％。
(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物(用對基過氧化氫合成標題化合物)在氮氣流下，將4.85g(15.9mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯與35ml氯苯混合，再在室溫下添加1.33ml(6.35mmol)(-)-酒石酸二異丙酯。然后在室溫下滴加0.49ml(1.59mmol)異丙醇鈦(IV)，將該混合物在同一溫度下攪拌約20分鐘。在室溫下添加0.49ml(6.35mmol)異丙醇，再攪拌約20分鐘。冷卻至-10℃以下后，在-10℃以下滴加6.14g(19.1mmol)對基過氧化氫的8.5ml氯苯溶液，在-10℃攪拌17小時。用HPLC分析反應混合物，混合物含有76.4％的(2S)-螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2-氧化物、4.4％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物和15.0％的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯，標題化合物的對映體過量率為69.7％。
產業實用性具有通式(1)的化合物是優良的神經激肽受體拮抗劑(USP6159967)的重要合成中間體，通過本發明的方法，能夠比現有方法(USP6159967和T.Nishi等的TetrahedronAsymmetry，1998，9，2567-2570頁上所記載的方法)更經濟地以更高收率制得具有通式(2)的化合物，因此，本發明的方法可用于工業生產。
權利要求
1.具有通式(1)的化合物或其酸加成鹽的制備方法，其特征在于在惰性溶劑中，在醇、水或水與醇的混合物存在下，在旋光酒石酸二酯與醇鈦(IV)的絡合物存在下，使具有通式(2)的化合物與氫過氧化枯烯或對異丙基過氧化異丙苯反應， 式中，G1表示C1-C6亞烷基；Ar表示可被選自取代基組α的基團取代的C6-C10芳基，或者可被選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基；R1表示氨基的保護基；取代基組α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素原子； 式中，G1和Ar表示與上述相同的含意，R2表示氫原子或者與定義為R1的基團相同的基團，*表示不對稱中心。
2.權利要求1的方法，該方法包括下述步驟在氧化步驟后，根據需要除去R1，進行光學離析。
3.權利要求1的方法，該方法包括下述步驟在氧化步驟后，除去R1，然后通過非對映體法進行光學離析。
4.權利要求1-3中任一項的方法，其中G1為C1-C3直鏈亞烷基。
5.權利要求1-3中任一項的方法，其中G1為亞甲基。
6.權利要求1-5中任一項的方法，其中Ar為可被選自取代基組α的基團取代的苯基。
7.權利要求1-5中任一項的方法，其中Ar為苯基或者被1或2個選自氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基團取代的苯基。
8.權利要求1-5中任一項的方法，其中Ar為苯基。
9.權利要求1-8中任一項的方法，其中R1為C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基或硝基芐氧基羰基。
10.權利要求1-8中任一項的方法，其中R1為三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
11.權利要求1-10中任一項的方法，其中R2為氫原子。
12.權利要求1-11中任一項的方法，其中醇鈦(IV)為甲醇鈦(IV)、乙醇鈦(IV)、丙醇鈦(IV)或異丙醇鈦(IV)。
13.權利要求1-11中任一項的方法，其中醇鈦(IV)為異丙醇鈦(IV)。
14.權利要求1-13中任一項的方法，其中旋光酒石酸二酯為(+)-或(-)-酒石酸二甲酯、(+)-或(-)-酒石酸二乙酯、(+)-或(-)-酒石酸二異丙酯、(+)-或(-)-酒石酸二丁酯或者(+)-或(-)-酒石酸二叔丁酯。
15.權利要求1-13中任一項的方法，其中旋光酒石酸二酯為(+)-或(-)-酒石酸二乙酯或者(+)-或(-)-酒石酸二異丙酯。
16.權利要求1-13中任一項的方法，其中旋光酒石酸二酯為(+)-或(-)-酒石酸二異丙酯。
17.權利要求2-16中任一項的方法，其中用于光學離析的光學離析劑為旋光磺酸類或旋光羧酸類。
18.權利要求2-16中任一項的方法，其中用于光學離析的光學離析劑為(+)-或(-)-樟腦-10-磺酸、(+)-或(-)-酒石酸、(+)-或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)-或(-)-二苯甲酰基酒石酸、(+)-或(-)-扁桃酸或者(+)-或(-)-蘋果酸。
19.權利要求1-18中任一項的方法，其中具有通式(1)的化合物為具有S構型的化合物，旋光酒石酸二酯為(-)-酒石酸二甲酯、(-)-酒石酸二乙酯、(-)-酒石酸二異丙酯、(-)-酒石酸二丁酯或(-)-酒石酸二叔丁酯，進行光學離析時所用的光學離析劑為(-)-樟腦-10-磺酸、(+)-酒石酸、(+)-二苯甲酰基酒石酸或(+)-扁桃酸。
20.權利要求19的方法，其中旋光酒石酸二酯為(-)-酒石酸二乙酯或(-)-酒石酸二異丙酯。
21.權利要求19的方法，其中旋光酒石酸二酯為(-)-酒石酸二異丙酯。
22.具有下述通式(4)的化合物或其藥理學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于該方法實質上包括下述步驟A和步驟B， 式中，G1表示C1-C6亞烷基；Ar表示可被選自取代基組α的基團取代的C6-C10芳基，或者可被選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基；取代基組α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和鹵素原子；R3表示被1-3個選自羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和四唑基的基團取代的苯基；R4表示被1或2個鹵素原子取代的苯基；n表示1或2；*表示不對稱中心；其中，步驟A是在惰性溶劑中，在醇、水或水與醇的混合物存在下，在旋光酒石酸二酯與醇鈦(IV)的絡合物存在下，使具有通式(2)的化合物與氫過氧化枯烯或對異丙基過氧化異丙苯反應，制備具有通式(1)的化合物或其酸加成鹽的步驟， 式中，G1和Ar表示與上述相同的含意，R1表示氨基的保護基； 式中，G1、Ar和*表示與上述相同的含意，R2表示氫原子或與定義為R1的基團相同的基團；步驟B是在步驟A所得化合物(1)的R2為氨基保護基時除去R2，使R2為氫原子的化合物(1)與通式(3)所示化合物反應，制備具有通式(4)的化合物的步驟， 式中，R3、R4和n表示與上述相同的含意，Y表示離去基團。
23.權利要求22的方法，其中G1為亞甲基。
24.權利要求22或23的方法，其中Ar為苯基。
25.權利要求22-24中任一項的方法，其中R1為三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或芐氧基羰基。
26.權利要求22-25中任一項的方法，其中R2為氫原子。
27.權利要求22-26中任一項的方法，其中Y為鹵素原子、低級鏈烷磺酰氧基、鹵代低級鏈烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
28.權利要求22-27中任一項的方法，其中n為2。
29.權利要求22-28中任一項的方法，其中R3為3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-羥基-4，5-二甲氧基苯基、4-羥基-3，5-二甲氧基苯基或2-甲氧基-5-(1-四唑基)苯基。
30.權利要求22-29中任一項的方法，其中R4為被1或2個氟原子或氯原子取代的苯基。
全文摘要
本發明提供旋光環狀亞砜類的制備方法。其特征在于在惰性溶劑中，在醇、水或水與醇的混合物存在下，在旋光酒石酸二酯與醇鈦(IV)的絡合物存在下，使環狀硫醚類與氫過氧化枯烯或對異丙基過氧化異丙苯反應。
文檔編號C07D498/10GK1729196SQ200380107210
公開日2006年2月1日 申請日期2003年10月22日 優先權日2002年10月24日
發明者戶森浩, 岡地隆弘, 小林慶二朗 申請人:三共株式會社