N－(吲哚乙基)環胺化合物的制作方法

專利名稱：N－(吲哚乙基)環胺化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及式I化合物 其中R1′，R1″各自彼此獨立地表示H、CN、Hal、A、OA、OH、COR2、CH2R2，R2表示OH、OA、NH2、NHA或NA2，R3表示H或A，X表示N或CH，A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個CH2基團可以被O或S原子和/或-CH＝CH-基團代替，和/或1-7個H原子也可以被F代替，Ar表示不飽和的、部分或完全飽和的、單或多環的碳環(homocyclic)或含有雜原子O、N、S的雜環系統，它是未取代的或者被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SO2A單或多取代，Hal表示F、Cl、Br或I，以及n表示0、1、2、3、4，及其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物。
本發明基于這樣的目標，發現具有寶貴性質的新化合物，特別是能夠用于藥物制備的那些。
已經發現，式I化合物及其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體在被良好耐受的同時，具有寶貴的藥理學性質，因為它們具有對中樞神經系統的作用。這些化合物特別是強大的血清素再攝取抑制劑(SSRI)。另外，它們是血清素能受體5-HT1A與5-HT2A的效應劑，并且表現5-HT1A-激動作用。
可以提供體外與上述受體相互作用的證據，例如下列參考文獻所述5-HT1ACossery J.M.，Gozlan H.，Spampinato U.，Perdicakis C.，GuillaumetG.，Pichat L.，Hamon M.，1987.The selective labeling of central 5-HT1Are-ceptor binding sites by[3H]5-methoxy-3-(di-n-propylamino)chroman.Eur.J.Pharmacol.140，143-55.
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SSRIWong，DT，Bymaster，FP，Mayle，DA.Reid，LR，Krushinski，JH，Robertson，DW.LY248686，a new inhibitor of serotonin and norepinephrineuptake.Neuropsychopharmacology 8，23-33，1993式I化合物及其生理學上可接受的鹽可以用于預防或治療中樞神經系統疾病，其中與血清素能受體、特別是5-HT1A和/或5-HT2A的結合和/或血清素再攝取的抑制導致臨床表現的改善。
因而，式I化合物適合于預防和治療各種中樞神經系統疾病，例如抑郁、運動障礙、帕金森氏病、癡呆、中風或腦缺血、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、利維體性癡呆、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、焦慮、學習與記憶減退、疼痛、睡眠障礙和神經變性疾病。
在治療所述疾病時，也可以聯合采用根據本發明的化合物和其他藥理活性化合物。根據本發明的化合物與所述其他物質是同時或先或后給藥的。
式I化合物及其鹽和溶劑化物也適合作為其他藥物活性成分的制備中間體。
本發明也涉及這些化合物的立體異構體(對映體及其外消旋物以及非對映體)、水合物和溶劑化物。化合物的溶劑化物被視為表示惰性溶劑分子向化合物的加合，這由它們的相互引力而形成。溶劑化物例如是一或二水合物或醇合物。
藥學上可用的衍生物例如表示根據本發明的化合物的鹽，也即所謂的前體藥物化合物。前體藥物衍生物表示這樣的式I化合物，它們例如已用烷基或酰基、糖或寡肽修飾過，并且在生物體內迅速裂解，得到有效的根據本發明的化合物。
這些也包括根據本發明的化合物的生物可降解聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)所述。
本發明也涉及根據本發明的式I化合物的混合物，例如兩種非對映體的混合物，比例例如為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。它們特別優選地是立體異構化合物的混合物。本發明涉及式I化合物及其生理學上可接受的酸加成鹽。本發明也涉及這些化合物的溶劑化物，例如水合物或醇合物。
本發明也涉及制備式I化合物及其藥學上可用的衍生物、鹽和溶劑化物的方法，其特征在于進行下列反應步驟(a)就乙基吲哚原料的制備而言，使式VI的吲哚衍生物 其中R1′和R1″具有如權利要求1所示含義，與乙酰鹵反應，后者在2-位被適合于親核取代的離去基團R取代(例如Cl、Br、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯或三氟乙酸酯)，得到式V化合物
然后，在還原為式IV化合物之后 進一步氧化得到式III的乙基吲哚原料 (b)就式I化合物的制備而言，在堿的存在下，使式III的甲酰吲哚原料，其中R1′和R1″具有如權利要求1所示含義，R是適合于親核取代的離去基團，例如Cl、Br、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯或三氟乙酸酯，與式II的環胺化合物反應，
其中X、Ar和n具有如權利要求所示含義。
所得式I堿可以借助酸處理轉化為它的鹽之一。
本發明另外涉及式III的乙基吲哚化合物，它們是式I化合物的制備中間體化合物。
本發明也涉及作為藥物的、根據權利要求1的式I化合物及其藥學上可接受的衍生物、鹽或溶劑化物。
本發明同樣涉及作為血清素再攝取抑制劑和血清素能受體5-HT1A與5-HT2A的效應劑的、根據權利要求1的式I化合物及其藥學上可接受的衍生物、鹽或溶劑化物。
本發明同樣涉及作為血清素再攝取抑制劑和血清素能受體5-HT1A與5-HT2A的效應劑預防或治療各種中樞神經系統疾病的、根據權利要求1的式I化合物及其藥學上可接受的衍生物、鹽或溶劑化物，所述疾病例如抑郁、運動障礙、帕金森氏病、癡呆、中風、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、利維體性癡呆、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、焦慮、學習與記憶減退、疼痛、睡眠障礙和神經變性疾病。
本發明此外涉及式I化合物在藥物制備中的用途，特別是用于治療基于血清素再攝取和/或血清素能受體、例如受體5-HT1A和/或5-HT2A功能障礙的疾病的藥物。
本發明同樣涉及根據權利要求1的式I化合物和/或其生理學上可接受的鹽或溶劑化物在藥物制備中的用途，特別是用于制備預防或治療這樣的疾病的藥物，其中血清素再攝取的抑制和/或存在于所述藥物中的一種或多種活性成分與血清素能受體、例如受體5-HT1A和/或5-HT2A的結合導致臨床表現的改善。
本發明此外涉及根據權利要求1的式I化合物和/或其生理學上可接受的鹽或溶劑化物在藥物制備中的用途，所述藥物用于預防或治療各種中樞神經系統疾病，例如抑郁、運動障礙、帕金森氏病、癡呆、中風、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、利維體性癡呆、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、焦慮、學習與記憶減退、疼痛、睡眠障礙和神經變性疾病。
最后，本發明涉及藥物組合物，包含式I化合物及其藥學上可接受的衍生物、鹽或溶劑化物，和藥物組合物的制備方法。
式I化合物可以具有一個或多個手性中心，因此可以存在各種立體異構形式。式I涵蓋所有這些形式。
就所有可能出現一次以上的基團而言，例如A、R2或R3，它們的含義是彼此獨立的。
A表示烷基，是直鏈(線性)或支鏈的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子。
A優選地表示甲基，此外乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外優選地例如三氟甲基。
A非常特別優選地表示具有1-6個C原子的烷基，優選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
A此外表示環烷基，優選環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或2，6，6-三甲基二環-3.1.1-庚基，同樣還有單或二環萜烯，優選對-薄荷烷、薄荷醇、蒎烷、冰片烷或樟腦，其中包括每一已知的立體異構形式，或者金剛烷基。就樟腦而言，它表示L-樟腦和D-樟腦。
Ar表示不飽和的、部分或完全飽和的、單或多環的碳環或含有雜原子O、N、S的雜環系統，它是未取代的或者被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SO2A單或多取代。
特別優選的碳環系統是未取代或取代的苯基、萘基或聯苯，尤其優選苯基，鄰-、間-或對-甲苯基，鄰-、間-或對-乙基苯基，鄰-、間-或對-丙基苯基，鄰-、間-或對-異丙基苯基，鄰-、間-或對-叔丁基苯基，鄰-、間-或對-三氟甲基苯基，鄰-、間-或對-氨基苯基，鄰-、間-或對-羥基苯基，鄰-、間-或對-硝基苯基，鄰-、間-或對-(三氟甲氧基)苯基，鄰-、間-或對-氰基苯基，鄰-、間-或對-甲氧基苯基，鄰-、間-或對-乙氧基苯基，鄰-、間-或對-氟苯基，鄰-、間-或對-溴苯基，鄰-、間-或對-氯苯基，鄰-、間-或對-(二氟甲氧基)苯基，鄰-、間-或對-(氟甲氧基)苯基，此外優選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基，2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯-苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三叔丁基苯基，此外優選2-硝基-4-(三氟甲基)苯基，3，5-二(三氟甲基)-苯基，2，5-二甲基苯基，2-羥基-3，5-二氯苯基，2-氟-5-或4-氟-3-(三氟甲基)-苯基，4-氯-2-或4-氯-3-(三氟甲基)-、2-氯-4-或2-氯-5-(三氟甲基)-苯基，4-溴-2-或4-溴-3-(三氟甲基)-苯基，對-碘苯基，2-硝基-4-甲氧基苯基，2，5-二甲氧基-4-硝基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，2，4-二甲基-3-硝基苯基，4-氟-3-氯苯基，4-氟-3，5-二甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，2，4-二氯-5-甲基-苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基，2，4，6-三異丙基苯基，2-、3-或4-甲氧基羰基苯基，2-、3-或4-乙氧基羰基苯基，2-、3-或4-丙氧基羰基苯基，2-、3-或4-丁氧基羰基苯基，2-、3-或4-戊氧基羰基苯基，2-、3-或4-己氧基羰基苯基，2-、3-或4-甲氨基羰基苯基，2-、3-或4-乙氨基羰基苯基，2-、3-或4-丙氨基羰基苯基，2-、3-或4-丁氨基羰基苯基，2-、3-或4-戊氨基羰基苯基，2-、3-或4-己氨基羰基苯基，2，3-、2，4-或2，5-二甲氨基羰基苯基，2，3-、2，4-或2，5-二乙氨基羰基苯基。
特別優選的雜環系統是未取代或取代的吲哚、苯并呋喃、苯并二氧戊環、苯并二噁烯或苯并噻二唑。
Hal表示氟、氯、溴或碘，特別優選氟、氯或溴。
R1′、R1″各自彼此獨立地表示H、CN、Hal、A、OA、OH、COR2、CH2R2，其中A、Hal和R2具有所述含義之一。R1′、R1″特別是氫、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、丁氨基羰基、戊氨基羰基或己氨基羰基。特別優選地，R1′是氰基，R1″同時是氫。
R2表示OH、OA、NH2、NHA或NA2，其中A具有上述含義。
R3表示氫或A，其中A具有上述含義之一。R3優選地是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。R3特別優選地是氫。
n是0、1、2、3、4。n優選地是0、1或2。n特別優選地是2。
本發明特別涉及這樣的式I化合物，其中至少一個所述原子團具有上述優選含義之一。就給定的式I化合物而言，適用下列原則越多的存在于其中的原子團具有優選的含義，該化合物總體上是越優選的。一些優選的化合物組可以表示為下列子式Ia至If，它們符合式I，其中沒有更詳細指定的原子團具有如式I所示含義，不過其中在Ia中，R1′表示氰基，R1″表示氫，X 表示N，n 表示0、1或2；在Ib中，R1′表示氰基，R1″表示氫，X 表示N，n 表示0、1或2，Ar表示苯基，它是未取代的或者如權利要求1所示被取代；在Ic中，R1′表示氰基，R1″表示氫，X 表示N，
n 表示0、1或2，Ar 表示萘基，它是未取代的或者如權利要求1所示被取代；在Id中，R1′表示氰基，R1″表示氫，X 表示N，n 表示0、1或2，Ar 表示吲哚基、苯并呋喃基或苯并二氧雜環戊烯基，它們各自是未取代的或者如權利要求1所示被取代；在Ie中，R1′表示氰基，R1″表示氫，X 表示N，n 表示0、1或2，Ar 表示苯并二噁烯基，它是未取代的或者如權利要求1所示被取代；在If中，R1′表示氰基，R1″表示氫，X 表示N，n 表示0、1或2，Ar 表示苯并噻二唑基，它是未取代的或者如權利要求1所示被取代。
本發明特別涉及下列式I化合物a)3-{2-[4-(2，3-二氫苯并-1，4-二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-5-甲腈，和b)3-[2-(4-苯并-1，2，5-噻二唑-4-基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-甲腈，及其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物。
式I化合物和其制備原料是借助本身已知的方法制備的，如文獻所述(例如標準著作，例如Houben-Weyl，Methoden der OrganischenChemie(有機化學方法)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart；OrganicReactions，John Wiley&Sons，Inc.，New York)，確切而言在已知的和適合于所述反應的反應條件下進行。這里還可以采用本身、但這里未作更詳細的解釋已知的變化。
用于所要求保護的方法的原料還可以是就地生成的，不從反應混合物中分離它們，而是立即進一步轉化為式I化合物。另一方面，逐步進行反應也是可能的。
式I的N-(吲哚乙基)環胺化合物可以優選地這樣獲得，使式III甲酰吲哚原料與式II環胺化合物反應如下將式II化合物與式III化合物和有機堿一起溶于惰性溶劑，隨后在高溫下攪拌。隨后將反應混合物倒在冰上。抽吸濾出在此過程中生成的晶體，洗滌，可選地重結晶。
式III甲酰吲哚原料和式II環胺化合物一般是已知的和商業上可得到的；不是已知的式II和III化合物可以容易地類似于已知化合物加以制備。式III化合物3-(2-氯乙-1-基)-1H-吲哚-5-甲腈和式II化合物4-哌嗪-1-基苯并噻二唑的制備描述在實施例1和2中。式II化合物2，3-二氫苯并-1，4-二噁烯-5-基哌嗪是商業上可得到的。
上述反應一般是這樣進行的，即在惰性溶劑中，在酸結合劑的存在下，優選有機堿，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者堿金屬或堿土金屬的其它弱酸鹽，所述金屬優選鉀、鈉、鈣或銫。
適合于上述反應的惰性溶劑的實例有烴類，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醚類，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，例如乙腈；亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
根據所用的條件，上述反應的反應溫度在約-10℃與200℃之間，正常情況下在60℃與180℃之間，優選在100℃與140℃，特別優選120℃之間。根據所使用的條件，反應時間在幾分鐘與數天之間。
所得式I堿可以用酸轉化為有關的酸加成鹽。適合于該反應的酸是生成生理學上可接受的鹽的那些。因而，有可能使用無機酸，例如硫酸，氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸，磷酸，例如正磷酸，硝酸，氨基磺酸，此外還有有機酸，具體為脂族、脂環族、芳脂族、芳族或雜環的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘一磺酸、萘二磺酸、月桂基硫酸。
如果需要的話，借助強堿處理可以從鹽中釋放出式I游離堿，所述堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，只要沒有其他酸性基團存在于分子中。
式I化合物此外可以這樣獲得，借助溶劑分解劑或氫解劑處理，從功能衍生物之一中釋放出式I化合物。
溶劑分解或氫解所優選的原料是符合式I的那些，但是含有相應被保護的氨基和/或羥基，代替一個或多個游離氨基和/或羥基，優選地攜帶氨基保護基團代替H原子與N原子鍵合，特別是攜帶R′-N基團代替HN基團，其中R′表示氨基保護基團，和/或攜帶羥基保護基團代替羥基的H原子，例如符合式I的那些，但是攜帶-COOR″基團代替-COOH基團，其中R″表示羥基保護基團。
優選的原料還有噁二唑衍生物，它們能夠轉化為對應的脒基化合物。
大量——相同或不同的——被保護的氨基和/或羥基也有可能存在于原料的分子中。如果所存在的保護基團是不同于彼此的，那么它們在很多情況下都可以被選擇性裂解。
術語“氨基保護基團″是已知的一般術語，涉及這樣的基團，它們適合于保護(封閉)氨基免于化學反應，但是在分子另處進行完所需化學反應之后容易除去。這類基團的代表特別是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保護基團是在所需反應(或反應序列)之后被除去的，它們的類型和大小不是關鍵；不過，優選具有1-20個、特別是1-8個C原子的那些。術語“酰基″是在與本方法有關的最廣泛意義上加以理解的。它包括從脂族、芳脂族、芳族和雜環羧酸或磺酸衍生的酰基，特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。這些酰基的實例有烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基，例如苯乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基、甲苯基；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(芐酯基)、4-甲氧基芐氧基羰基、FMOC；芳基磺酰基，例如Mtr。優選的氨基保護基團是BOC和Mtr，此外還有CBZ、Fmoc、芐基和乙酰基。
此外，游離氨基可以按常規方式用酰氯或酸酐酰化或者用未取代或取代的烷基鹵烷基化，或者與CH3-C(＝NH)-OEt反應，反應有利地是這樣進行的，在惰性溶劑，例如二氯甲烷或THF中，和/或在堿，例如三乙胺或吡啶的存在下，在-60與+30℃之間的溫度下進行。
術語“羥基保護基團″同樣是已知的一般術語，涉及這樣的基團，它們適合于保護羥基免于化學反應，但是在分子另處進行完所需化學反應之后容易除去。這類基團的代表是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，此外還有烷基。羥基保護基團的屬性和大小不是關鍵，因為它們在所需的化學反應或反應序列之后仍被除去；優選具有1-20個、特別是1-10個C原子的基團。羥基保護基團的實例尤其有芐基、4-甲氧基芐基、對-硝基苯甲酰基、對-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中芐基和叔丁基是特別優選的。
式I化合物從它們的功能衍生物中釋放出來——根據所使用的保護基團，例如使用強酸，有利地使用TFA或高氯酸，但是也可使用其他無機強酸，例如鹽酸或硫酸，有機強羧酸，例如三氯乙酸，或者磺酸，例如苯磺酸或對-甲苯磺酸。另外的惰性溶劑的存在是可能的，不過不總是必要的。適合的惰性溶劑優選地是有機的，例如羧酸，例如乙酸，醚類，例如四氫呋喃或二噁烷，酰胺，例如DMF，鹵代烴，例如二氯甲烷，此外還有醇類，例如甲醇、乙醇或異丙醇，和水。上述溶劑的混合物此外也是適合的。TFA優選地使用過量，無需加入另外的溶劑，高氯酸優選地使用乙酸與70％高氯酸的9∶1混合物形式。裂解的反應溫度有利地在約0與約50℃之間，優選在15與30℃之間(室溫，RT)。
BOC、OBut和Mtr基團例如可以優選地用TFA在二氯甲烷中或者用大約3至5N HCl在二噁烷中于15-30℃下裂解除去，FMOC基團用大約5至50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液在15-30℃下裂解除去。
可氫解除去的保護基團(例如CBZ、芐基或者脒基從其噁二唑衍生物中的釋放)例如可以這樣裂解除去，在催化劑的存在下(例如貴金屬催化劑，例如鈀，有利地在載體上，例如碳)，用氫處理。適合于此的溶劑是上示那些，特別例如醇類，例如甲醇或乙醇，或酰胺，例如DMF。氫解一般是這樣進行的，在約0與100℃之間的溫度下，在約1與200巴的壓力下，優選20-30℃和1-10巴。CBZ基團的良好氫解條件例如是在5至10％Pd/C上，在甲醇中，或者使用甲酸銨(代替氫)，在Pd/C上，在甲醇/DMF中，在20-30℃下進行。
酯可以被皂化，例如使用乙酸或者使用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中，溫度在0與100℃之間。
除去保護基團的其他方法例如描述在Theodora W.Green，Peter G.M.WutsProtective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，John Wiley&Sons(1999)中。
由于它們的分子結構，根據本發明的式I化合物可以是手性的，因此可以存在各種對映形式。它們因此可以存在外消旋形式或旋光活性形式。由于根據本發明的化合物的外消旋物或立體異構體的藥學活性可能不同，使用對映體可能是理想的。在這些情況下，終產物或者甚至中間體可以借助本領域技術人員已知的化學、生物化學或物理手段分離為對映體化合物，或者甚至在合成中直接采用對映體的形式。
在外消旋胺的情況下，借助與旋光活性拆分劑的反應從混合物生成非對映體。適合的拆分劑的實例有旋光活性酸，例如R與S型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適當N-保護的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸)或各種旋光活性樟腦磺酸。借助旋光活性拆分劑(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、纖維素三乙酸酯或其他碳水化合物衍生物，或者固定在硅膠上的手性衍生化異丁烯酸酯聚合物)，對映體的色譜拆分也是有利的。適合于這種目的的洗脫劑是水性或醇性溶劑混合物，例如己烷/異丙醇/乙腈，比例例如82∶15∶3。
拆分含有酯基(例如乙酰基酯)的外消旋物的巧妙方法是使用酶，特別是酯酶。
本發明此外涉及式I化合物和/或其生理學上可接受的鹽在藥物(藥物組合物)制備中的用途，特別是借助非化學方法。這里，可以將它們與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑、如果需要的話還有一種或多種其他活性成分一起制成適合的劑型。
這些組合物可以在人類或動物醫學中用作藥物。適合的賦形劑是有機或無機物質，它們適合于腸內(例如口服)、腸胃外或局部給藥，不與新穎的化合物反應，例如水、植物油、芐醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石、凡士林。適合于口服給藥的尤其有片劑、丸劑、包衣片、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液或滴劑，適合于直腸給藥的有栓劑，適合于腸胃外給藥的有溶液，優選油類或水類溶液，此外還有懸液、乳液或植入物，適合于局部用藥的有軟膏劑、霜劑或粉劑。新穎的化合物也可以被冷凍干燥，所得凍干產物例如用于制備注射劑。所述組合物可以經過滅菌和/或包含助劑，例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑和/或濕潤劑、乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質、著色劑、矯味劑和/或大量其他活性成分，例如一種或多種維生素。
一般而言，根據本發明的物質是類似于已知的、商業上可得到的制劑給藥的，劑量優選地在約100μg與100mg之間，特別是在1與40mg之間，以每個劑量單元計。每日劑量優選地在約1μg與1mg每kg體重之間。
每一患者個體的具體劑量依賴于多種因素，例如所用具體化合物的功效、年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、給藥的時間與方法、排泄速率、藥物組合和療法所針對的特定疾病的嚴重性。
口服給藥是優選的。
本發明因而也涉及藥物，包含至少一種式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物。
本發明此外涉及藥物，包含至少一種式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物，和至少一種其他藥物活性成分。
本發明也涉及套件(試劑盒)，由單獨包裝的下列成分組成(a)有效量的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物，和(b)有效量的其他藥物活性成分。
套件包含適合的容器，例如盒子、獨立的瓶子、袋子或安瓿。套件例如可以包含單獨的安瓿，分別含有有效量的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物，和有效量的其他藥物活性成分的溶解或凍干形式。
本發明此外涉及式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體、包括它們任意比例的混合物聯合至少一種其他藥物活性成分在藥物制備中的用途，所述藥物用于預防或治療各種中樞神經系統疾病，例如抑郁、運動障礙、帕金森氏病、癡呆、中風、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、利維體性癡呆、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、焦慮、學習與記憶減退、疼痛、睡眠障礙和神經變性疾病。
即使沒有進一步的注解，假定本領域技術人員將能夠在最寬廣的范圍中對上述說明加以利用。優選的實施方式因此應當僅被視為說明性公開，而絕非限制性的。
所得物質的表征例如可以借助ESI-MS(電噴霧電離-質譜(M+H)+)、元素分析、TLC(薄層色譜)和熔點測定來進行。上下文中的溫度均以℃表示。元素值是根據鹽酸鹽計算的，另有說明除外。
實施例1乙基吲哚原料3-(2-氯乙-1-基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成a)伴隨充以氮氣，首先向500ml 1，2-二氯甲烷加入50g(0.35mol)7-氰基吲哚，加入47.7g(0.42mol)2-氯乙酰氯的500ml 1，2-二氯乙烷溶液，將混合物冷卻至-15℃。在所示溫度下，加入56.3g(0.42mol)三氯化鋁，將混合物攪拌另外2小時，然后溫熱至RT。隨后將混合物倒在冰上，同時攪拌，抽吸濾出所沉淀的晶體。用水洗滌后，在100℃減壓下進行干燥12小時。使60g所得晶體從300ml DMF中重結晶，得到20g米色晶體，在TLC/乙酸乙酯中表現0.4的Rf值。+219(ESI-MS)b)將2g(9mmol)來自實施例1(a)的酰化吲哚與2.7g(23mmol)三乙基硅烷一起在20ml三氟乙酸中、在RT下攪拌96小時。將反應混合物倒入冰水中，用濃NaOH調至pH10。抽吸濾出所得結晶性原料，母液用乙酸乙酯萃取至耗盡。將有機相用濃鹽酸酸化，用水萃取。棄去有機相，水相再次用濃NaOH調節至堿性，用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉干燥和蒸發有機相后，殘余物經過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。所得淺白色油(約18g)在乙酸乙酯中表現0.6的Rf值。+207(ESI-MS)c)將500mg(2.4mmol)按照實施例1(b)所得油溶于300ml CH2Cl2，向該溶液加入2.1g(24mmol)MnO2。將反應混合物在RT(室溫)下攪拌12小時，通過硅藻土抽吸濾出，蒸發。殘余物在該過程中變為固體。所得大約400mg結晶3-(2-氯乙-1-基)-1H-吲哚-5-甲腈在甲苯/甲醇/三乙胺＝7∶2∶1薄層系統中表現0.1的RF值。+205(ESI-MS)實施例2哌嗪原料4-哌嗪-1-基苯并噻二唑的合成a)將商業上可得到的4-硝基苯并噻二唑(105g，0.58mol)溶于2L乙醇，加入400ml冰乙酸。將溶液溫熱至50℃。在該溫度下，歷經1小時分批加入110g(0.3mol)鐵屑。當加入完全時，將混合物在回流下加熱6小時。當TLC顯示轉化完全時，將混合物冷卻，過濾，濃縮濾液，在3L水與3L叔丁基甲基醚之間分配。萃取至耗盡后，將有機相用碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉和活性炭干燥。所得殘余物(55g)隨后經過1kg硅膠色譜處理，用二氯甲烷洗脫，得到約50g 4-氨基苯并噻二唑，熔點為67℃。
b)將3g(19.8mmol)按照實施例2(a)所制備的胺、5.5g(30.2mmol)雙(2-氯乙基)氯化銨和4.5ml(26.5mmol)N-乙基二異丙胺溶于25ml氯苯，在150℃下加熱30小時。蒸餾除去溶劑后，將殘余物與50ml甲醇攪拌，過濾，蒸發殘余物。得到1.5g所需哌嗪，熔程為242-245℃，從丙酮中結晶。
實施例33-{2-[4-(2，3-二氫苯并-1，4-二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-5-甲腈的合成將1g(5mmol)按照實施例1所得3-(2-氯乙-1-基)-1H-吲哚-5-甲腈、1.3g(5mmol)商業上可得到的2，3-二氫苯并-1，4-二噁烯-5-基哌嗪和1.9g(15mmol)乙基二異丙胺在120℃于50ml N-甲基吡咯烷酮中攪拌12小時。進行后處理，將反應混合物滴加到冰水中，用氫氧化鈉溶液調至pH10，在此期間有米色晶體沉積出來。將混合物在RT下攪拌另外1小時，抽吸濾出晶體，風干10小時。隨后將晶體溶于乙酸乙酯，用水洗滌，濾出鹽后，用硫酸鈉干燥，蒸發。殘余物經過硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯/甲醇9∶1洗脫。蒸發產物部分，將所得殘余物溶于丙酮。向該溶液滴加鹽酸(c＝1mol/l)，直至pH達到3。抽吸濾出所得黃色晶體，用丙酮洗滌，風干，得到約0.5g褐色晶體，在乙酸乙酯/甲醇8∶2薄層色譜系統中表現0.5的Rf值，熔點為277.5-278.5℃。[M+H]+389(ESI-MS)元素分析 C HClN理論值 65.01 5.93 8.3413.18實測值 63.85.88.812.8實施例43-[2-(4-苯并-1，2，5-噻二唑-4-基哌嗪-1-基)乙基]-1H-
吲哚-5-甲腈的合成將300mg(1.5mmol)按照實施例1所得3-(2-氯乙-1-基)-1H-吲哚-5-甲腈和300mg(1.6mmol)按照實施例2所得4-哌嗪-1-基苯并噻二唑在120℃于200ml N-甲基吡咯烷酮中攪拌36小時。如實施例3所述處理后，得到約15mg黃色晶體，在乙酸乙酯/甲醇8∶2中表現0.5的Rf值。+389(ESI-MS)元素分析C H Cl N S理論值 59.35 4.988.34 19.78 7.55實測值 57.85.1 ---- 18.86.2實施例5其他式I化合物的合成類似于實施例3和4，從3-(2-氯乙-1-基)-1H-吲哚-5-甲腈與相應式II哌嗪衍生物的反應得到下列根據本發明的式I化合物






實施例6受體結合研究以兩種式I化合物為例，下面給出利用最初所述測試系統所測定的受體結合常數
下列實施例涉及藥物組合物。
實施例A注射小瓶劑將100g式I活性成分與5g磷酸氫二鈉的3L重蒸餾水溶液用2N鹽酸調至pH6.5，無菌過濾，轉移至注射用小瓶內，在無菌條件下冷凍干燥，在無菌條件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。
實施例B栓劑將20g式I活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具內，冷卻。每支栓劑含有20mg活性成分。
實施例C溶液制備1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g NaH2PO4·12H2O與0.1g苯扎氯銨的940ml重蒸餾水溶液。調節pH至6.8，將溶液加至1L，照射滅菌。該溶液可以用作滴眼劑。
實施例D軟膏劑將500mg式I活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑將1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石與0.1kg硬脂酸鎂的混合物按常規方式壓制成片，以便每片含有10mg活性成分。
實施例F包衣片類似于實施例E壓制片劑，隨后按常規方式包以蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠與染劑的片衣。
實施例G膠囊劑將2kg式I活性成分按常規方式裝入硬明膠膠囊內，以便每粒膠囊含有20mg活性成分。
實施例H安瓿劑將1kg式I活性成分的60L重蒸餾水溶液無菌過濾，轉移至安瓿內，在無菌條件下冷凍干燥，在無菌條件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
權利要求
1.式I化合物 其中R1′，R1″各自彼此獨立地表示H、CN、Hal、A、OA、OH、COR2、CH2R2，R2表示OH、OA、NH2、NHA或NA2，R3表示H或A，X表示N或CH，A表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個CH2基團可以被O或S原子和/或-CH＝CH-基團代替，和/或1-7個H原子也可以被F代替，Ar表示不飽和的、部分或完全飽和的、單或多環的碳環或含有雜原子O、N、S的雜環系統，它是未取代的或者被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SO2A單或多取代，Hal表示F、Cl、Br或I，以及n表示0、1、2、3、4，及其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物。
2.根據權利要求1的式I的子式Ia化合物，其中R1′表示氰基，R1″表示氫，X 表示N，以及n 表示0、1或2；及其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物。
3.根據權利要求1的式I的子式Ib化合物，其中R1′表示氰基，R1″表示氫，X 表示N，n 表示0、1或2，以及Ar 表示苯基，它是未取代的或者如權利要求1所述被取代；及其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物。
4.根據權利要求1的式I的子式Ic化合物，其中R1′表示氰基，R1″表示氫，X 表示N，n 表示0、1或2，以及Ar 表示萘基，它是未取代的或者如權利要求1所述被取代；及其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物。
5.根據權利要求1的式I的子式Id化合物，其中R1′表示氰基，R1″表示氫，X 表示N，n 表示0、1或2，以及Ar 表示吲哚基、苯并呋喃基或苯并二氧雜環戊烯基，它們各自是未取代的或者如權利要求1所述被取代；及其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物。
6.根據權利要求1的式I的子式Ie化合物，其中R1′表示氰基，R1″表示氫，X 表示N，n 表示0、1或2，以及Ar 表示苯并二噁烯基，它是未取代的或者如權利要求1所述被取代；及其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物。
7.根據權利要求1的式I的子式If化合物，其中R1′表示氰基，R1″表示氫，X 表示N，n 表示0、1或2，以及Ar 表示苯并噻二唑基，它是未取代的或者如權利要求1所述被取代，及其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物。
8.根據權利要求1的式I化合物，選自由下列化合物組成的組a)3-{2-[4-(2，3-二氫苯并-1，4-二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-5-甲腈，和b)3-[2-(4-苯并-1，2，5-噻二唑-4-基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-甲腈，及其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物。
9.制備根據權利要求1-8一項或多項的式I化合物及其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體的方法，其特征在于使式III的甲酰吲哚原料 其中R是適合于親核取代的離去基團，R1′和R1″具有如權利要求1所示含義，與式II的環胺化合物反應， 其中X、Ar和n具有如權利要求所示含義。
10.作為血清素再攝取抑制劑和血清素能受體5-HT1A與5-HT2A的效應劑的、根據權利要求1至8一項或多項的式I化合物及其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體。
11.作為藥物的、根據權利要求1至8一項或多項的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物。
12.藥物，包含至少一種根據權利要求1至8一項或多項的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物，和可選的賦形劑和/或助劑。
13.藥物，包含至少一種根據權利要求1至8一項或多項的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物，和至少一種其他藥物活性成分。
14.根據權利要求1至8一項或多項的化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體、包括它們任意比例的混合物在藥物制備中的用途，所述藥物用于預防或治療這樣的疾病，其中血清素再攝取的抑制和/或存在于所述藥物中的一種或多種活性成分與血清素能受體5-HT1A和/或5-HT2A的結合導致臨床表現的改善。
15.根據權利要求1至8一項或多項的化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體、包括它們任意比例的混合物在藥物制備中的用途，所述藥物用于預防或治療抑郁、運動障礙、帕金森氏病、癡呆、中風、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、利維體性癡呆、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、焦慮、學習與記憶減退、疼痛、睡眠障礙和神經變性疾病。
16.藥物組合物，以含有至少一種根據權利要求1至8一項或多項的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體、包括它們任意比例的混合物為特征。
17.制備根據權利要求16的藥物組合物的方法，其特征在于將至少一種根據權利要求1至8一項或多項的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體、包括它們任意比例的混合物與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑一起制成適合的劑型。
18.套件(試劑盒)，由單獨包裝的下列成分組成(a)有效量的根據權利要求1至8一項或多項的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體，包括它們任意比例的混合物，和(b)有效量的其他藥物活性成分。
19.根據權利要求1至8一項或多項的式I化合物和/或其藥學上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構體、包括它們任意比例的混合物聯合至少一種其他藥物活性成分在藥物制備中的用途，所述藥物用于預防或治療抑郁、運動障礙、帕金森氏病、癡呆、中風、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、利維體性癡呆、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、焦慮、學習與記憶減退、疼痛、睡眠障礙和神經變性疾病。
20.式III的中間體化合物 其中R是適合于親核取代的離去基團，R1′和R1″具有如權利要求1所示含義，及其鹽。
21.根據權利要求20的式III中間體化合物，由3-(2-氯乙-1-基)-1H-吲哚-5-甲腈及其鹽組成。
全文摘要
式(I)的N－(吲哚乙基)環胺化合物，其中R
文檔編號C07D417/12GK1729173SQ200380106737
公開日2006年2月1日 申請日期2003年11月27日 優先權日2002年12月17日
發明者T·海因里希, H·伯切爾, K·席曼, G·霍爾策曼, C·萬阿姆斯特丹, G·巴爾托謝克, J·萊布羅克, C·賽弗里德 申請人:默克專利股份有限公司