專利名稱：用于制備泮托拉唑(pantoprazole)的方法
技術領域：
本發明涉及一種制備可用于制備醫藥工業中藥物的活性化合物(S)-泮托拉唑的新穎方法。
背景技術：
如(例如)從EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726和EP-A-0268956中已知的吡啶-2-基甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑和結構密切相關的化合物，因其H+/K+-ATPase抑制作用而在治療與胃酸分泌增加相關的疾病中具有顯著重要性。
來自市售的或臨床開發中的這類化合物的活性化合物的實例為5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN奧美拉唑(omeprazole))、(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基-亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN埃索美拉唑(esomeprazole))、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑(pantoprazole))、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN蘭索拉唑(lansoprazole))、2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN雷貝拉唑(rabeprazole))和5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞磺酰基)-1H-咪唑并(4，5-b)吡啶(INN泰妥拉唑(tenatoprazole))。
由于其作用機制，又被稱為質子泵抑制劑或縮寫為PPI的上述亞磺酰衍生物為手性化合物。通常用于制備PPI的方法為氧化相應的硫化物。此氧化作用產生(除非采取特殊手段)包含約相同比例的兩種對映異構體(立體異構體)的外消旋混合物，意即(+)-和(-)-形式或(R)-和(S)-形式的PPI。
由于對映異構體熱量上相對穩定，意即其在儲存中不外消旋化(尤其是固體形式)，過去對分離PPI對映異構體混合物或制備不同程度純凈形式的PPI對映異構體作出了大量努力。
現有技術國際專利申請案WO91/12221描述了一種使用纖維素酶分離對映異構體的方法。借助此方法，所提到的可分離成對映異構體的活性化合物之一為奧美拉唑。
國際專利申請案WO92/08716首次描述了一種化學方法，其允許將吡啶-2-基甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑類分離成其光學異構體。已提到的以示范性方式制備的化合物，尤其是化合物(+)-和(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(+)-和(-)-泮托拉唑]。國際專利申請案WO92/08716提到吡啶-2-基-甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑類的光學異構體(意即(+)-和(-)-對映異構體或(R)-和(S)-對映異構體)可用作治療胃腸病藥物的活性化合物。關于活性化合物的施用模式和劑量，參考(尤其)歐洲專利166 287。
國際專利申請案WO94/27988描述了使用手性助劑將外消旋奧美拉唑分離成對映異構體。
國際專利申請案WO96/02535(＝USP 5,948,789)描述了一種使用手性鈦絡合物進行PPI對映體選擇性合成的方法。其尤其描述了(+)-和(-)-[或者用不同方式表示為(R)-和(S)]-泮托拉唑的合成，用于(+)-泮托拉唑合成的手性助劑的為(+)-酒石酸二乙酯，而用于制備(-)-泮托拉唑的手性助劑為(-)-酒石酸二乙酯。
國際專利申請案WO96/17076和WO96/17077描述了使用某些微生物進行對映體選擇性生物氧化或生物還原，以用于制備對映異構純的或對映異構富集的PPI。
國際專利申請案WO97/02261描述通過選擇性沉淀進行PPI對映異構體的富集。
國際專利申請案WO94/24867和WO94/25028主張化合物(-)-和(+)-泮托拉唑用于治療人類胃病的用途。據說每一種立體異構體比較各自的其它立體異構體具有醫學優點。
Tetrahedron，Asymmetry，(2000)，11，3819-3825中描述了對映體選擇性亞砜化作用，從而使用手性鈦絡合物大規模地制備埃索美拉唑((S)-奧美拉唑)。
J.Org.Chem.，(1999)，64(4)，1327描述了在具有多配位基配位體的鋯催化劑存在下芳基烷基硫化物和二烷基硫化物的對映體選擇性亞砜化作用。
發明內容
本發明提供用于制備(-)-或(S)-泮托拉唑的方法。所述方法特征為相應硫化物的氧化作用是在手性鋯絡合物或手性鉿絡合物的存在下進行的，所使用的手性助劑為(+)-L-酒石酸衍生物。
當使用一手性鋯絡合物或手性鉿絡合物制備(-)-或(S)-泮托拉唑時，可能作為手性助劑使用的優選為(+)-L-酒石酸衍生物而非(-)-D-酒石酸衍生物的事實是令人驚奇的并且尤其有利，因為(+)-L-酒石酸衍生物相對于更極為常見的天然的(+)-L-酒石酸更為便宜，并因此高度適于工業規模的制備。
上述氧化反應最好是在一有機溶劑中進行，諸如乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氧六環或優選為甲基異丁基酮，其中所提到的溶劑不必完全無水，或者其中無水溶劑在所有情況下視情況可摻合規定比例的水，例如高達0.5當量的最大值。對于使用少于0.5當量的鋯或鉿絡合物的反應而言，優選地使用無水溶劑。所采用的溶劑可以市售品質使用。
如果一溶劑含有至少50％，優選地至少90％，尤其至少95％的一種特定溶劑，則稱該溶劑基本上包含所述特定溶劑。無水溶劑基本上無水，含有少于5％、優選地少于1％、尤其少于0.3％的水。
合適的氧化劑為所有通常用于PPI合成的無水氧化劑，其中特別值得提及的是氫過氧化物，諸如叔丁基過氧化氫或尤其是異丙苯過氧化氫。一般而言，氧化劑用量為0.90到1.3氧化當量，優選0.95至1.05當量。
合適的鋯絡合物為(例如)乙酰丙酮鋯(IV)、丁氧基鋯(IV)、叔丁氧基鋯(IV)、乙氧基鋯(IV)，特別是正丙氧基鋯(IV)(優選為存于正丙醇中的溶液)，或異丙氧基鋯(IV)(優選地以異丙氧基鋯(IV)/異丙醇復合物的形式)。合適的鉿絡合物為(例如)乙酰丙酮鉿(IV)、丁氧基鉿(IV)、正丙氧基鉿(IV)、異丙氧基鉿(IV)(優選地以異丙氧基鉿(IV)/異丙醇復合物的形式)、乙氧基鉿(IV)，特別是叔丁氧基鉿(IV)。優選地使用鋯絡合物。
通常使用0.01至2當量，優選地0.05至0.9當量的鋯絡合物或鉿絡合物。
合適的(+)-L-酒石酸衍生物為(例如)酒石酸酰胺類，諸如(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二烯丙基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二芐基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二異丙基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯烷酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-哌啶酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-嗎啉酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-環庚基酰胺)或(+)-L-酒石酸雙-(N-4-甲基-N-哌嗪酰胺)，或酒石酸二烷酯類，諸如(+)-L-酒石酸二丁酯、(+)-L-酒石酸二叔丁酯、(+)-L-酒石酸二異丙酯、(+)-L-酒石酸二甲酯和(+)-L-酒石酸二乙酯。一般而言，采用0.02至4當量，優選地0.1至2當量的(+)-L-酒石酸衍生物。
特別優選的酒石酸衍生物為(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯烷酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-嗎啉酰胺)。
所述氧化作用優選地在-20與50℃之間的溫度下進行，特別是在室溫下進行，并視情況地在堿存在下進行，合適的堿特別是有機堿，優選地為叔胺，諸如三乙胺或N-乙基二異丙基胺。
如果以合適的方式執行所述方法，則得到大于95％光學純度的(-)-或(S)-泮托拉唑。通過另外的步驟，諸如在合適溶劑(諸如異丙醇)中的酸堿度控制的再沉淀和/或再結晶，有可能進一步顯著增加光學純度。經由制備合適鹽類中間物，諸如鈉鹽(其它可能的鹽類，見，例如EP-A-166287)，進行再沉淀作用。
通過以下實例更詳細說明本發明，但在任何情況下都不限制本發明。縮寫符號h代表小時。
具體實施例方式
實例1.用(+)-L-酒石酸二乙酯和異丙氧基鋯(IV)/異丙醇來制備(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]A)室溫下，將20.2g的5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑連同17.9g的(+)-酒石酸二乙酯、13.4g的異丙氧基鋯(IV)/異丙醇和0.1ml的水懸浮在100ml的甲基異丁基酮中。在40℃下加熱混合物1小時，導致形成幾乎透明的溶液。在冷卻到室溫后，添加4.1ml的N-乙基二異丙基胺。接著定量緩慢加入11ml的異丙苯過氧化氫。室溫下繼續攪拌直到氧化過程結束(由TLC監視)。使用在54ml水中的0.9g硫代硫酸鈉和30.3g 40％(重量比)的NaOH中止該透明溶液，并再攪拌14h。添加25g氯化鈉后，分離所述相。使用50ml的甲基異丁基酮萃取水相。使用25ml飽和氯化鈉溶液一起洗滌合并過的有機相。將150ml的水添加到甲基異丁基酮溶液中，并使用10％的(重量比)NaOH將pH值調節到13。分離所述相，并在pH值13時使用50ml的水萃取甲基異丁基酮相。合并水相，并且在40℃、減壓下，經受初期蒸餾。在40-50℃時，添加10％濃度乙酸使pH值變成9，從而沉淀出(-)-泮托拉唑。在pH值控制下，攪拌再持續12h。過濾出米色結晶并使用50ml的水洗滌。此舉產生光學純度大于90％的標題化合物。
為增加純度，將(-)-泮托拉唑溶解于水/NaOH中并接著通過添加乙酸使pH值變成9沉淀出(-)-泮托拉唑。干燥得到熔點為145℃(分解)并且光學純度大于95％的米色粉末。如果所述粉末從2-PrOH重新結晶，則可獲得旋光度為aD20＝-140(c＝0.5，MeOH)并且熔點為147-149℃(分解)的無色晶體。
B)或者，實例1所描述的反應可在100ml的甲苯而非甲基異丁基酮中進行。如果反應在甲苯中進行，那么在中止后，必須濾出鋯鹽并直接將反應產物(作為鈉鹽的(S)-泮托拉唑)萃取到水相中。接著可在受控制的pH值下，從所述水相沉淀出(S)-泮托拉唑。此舉產生光學純度大于95％的米色晶體。
2.用(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二甲基酰胺)和異丙氧基鋯(IV)/異丙醇來制備(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]室溫下，將20.2g的5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑連同18.0g的(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二甲基酰胺)和13.4g的異丙氧基鋯(IV)-異丙醇懸浮在100ml的甲基異丁基酮中。在40℃下加熱混合物1小時，導致形成幾乎透明的溶液。在冷卻到室溫后，添加4.1ml的N-乙基二異丙基胺。接著定量緩慢加入11ml的異丙苯過氧化氫。室溫下攪拌混合物直到氧化過程結束(5-10小時，由TLC監視)。使用100ml的甲基異丁基酮稀釋所述透明溶液，并使用在140ml水中的1.8g硫代硫酸鈉中止溶液，并另外攪拌14h。在相分離后，將55ml飽和碳酸氫鈉溶液和55ml甲基異丁基酮添加到水相中，并且分離所述相。將另外55ml飽和碳酸氫鈉溶液和55ml甲基異丁基酮添加到水相中，并且分離所述相。接著使用55ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌合并過的甲基異丁基酮相兩次。將150ml的水添加到甲基異丁基酮相中，并使用40重量％濃度的氫氧化鈉水溶液將pH值調節到13。所述相分離后，在pH值為13時使用50ml的水萃取甲基異丁基酮相。合并水相，并在40℃和減壓下，經受初期蒸餾。在40-50℃時，通過添加10％濃度的乙酸使pH值等于9.0，而沉淀出(-)-泮托拉唑。混合物再攪拌12h，其間監視pH值。過濾出米色結晶并使用50ml的水洗滌。獲得約15g(理論值的73％)產量并且光學純度大于95％的標題化合物。
為增加純度，在pH值為13時將(-)-泮托拉唑溶解于水/氫氧化鈉水溶液中并且在pH值等于9.0時使用乙酸(10％)再次沉淀出(-)-泮托拉唑。
3.用(+)-L-酒石酸雙-(N，N-吡咯烷酰胺)和異丙氧基鋯(IV)/異丙醇來制備(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]室溫下，將20.2g的5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑連同22.6g的(2R，3R)-(+)-L-酒石酸雙-(N，N-吡咯烷酰胺)和13.4g的異丙氧基鋯(IV)-異丙醇懸浮在100ml的甲基異丁基酮中。在40℃下加熱混合物1小時，導致形成幾乎透明的溶液。在冷卻到室溫后，添加4.1ml的N-乙基二異丙基胺。接著定量緩慢加入11ml的異丙苯過氧化氫。室溫下攪拌混合物直到氧化過程結束(5-10小時，由TLC監視)。使用100ml的甲基異丁基酮稀釋所述透明溶液，并且使用140ml飽和碳酸氫鈉溶液中1.8g的硫代硫酸鈉中止溶液，并另外攪拌14h。在相分離后，使用55ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌所述混合物兩次。將150ml的水添加到甲基異丁基酮相中，并且使用40重量％濃度的氫氧化鈉水溶液將pH值調節到pH值等于13。所述相分離后，在pH值為13時使用另外50ml的水萃取甲基異丁基酮相。合并水相，并在40℃、減壓下，經受初期蒸餾。在40-50℃時，通過添加10％濃度的乙酸使pH值等于9.0，而沉淀出(-)-泮托拉唑。混合物再攪拌12h，其間監視pH值。過濾出米色結晶并使用50ml的水洗滌。獲得約17g(理論值的80％)產量并且光學純度大于98％的標題化合物。
為增加純度，在pH值等于13時將(-)-泮托拉唑溶解于水/氫氧化鈉水溶液中并且在pH值等于9.0時使用乙酸(10％)再次沉淀(-)-泮托拉唑。
4.用(+)-L-酒石酸雙-(N，N-吡咯烷酰胺)和正丙氧基鋯(IV)來制備(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]室溫下，將20.2g的5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑連同22.6g的(+)-L-酒石酸雙-(N，N-吡咯烷酰胺)和16.5g的正丙氧基鋯(IV)(丙醇中，70％)懸浮在100ml的甲基異丁基酮中。在40℃下加熱混合物1小時，導致形成幾乎透明的溶液。在冷卻到室溫后，添加4.1ml的N-乙基二異丙基胺。接著定量緩慢加入11ml的異丙苯過氧化氫。室溫下攪拌混合物直到氧化過程結束(5-24小時，由TLC監視)。使用100ml的甲基異丁基酮稀釋所述透明溶液，并使用140ml飽和碳酸氫鈉溶液中1.8g的硫代硫酸鈉中止溶液，并另外攪拌14h。在相分離后，使用55ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌所述混合物兩次。將150ml的水添加到甲基異丁基酮相中，并且使用40重量％濃度的氫氧化鈉水溶液將pH值調節到pH值等于13。所述相分離后，在pH值為13時使用另外50ml的水萃取甲基異丁基酮相。合并水相，并在40℃、減壓下，經受初期蒸餾。在40-50℃時，通過添加10％濃度的乙酸使pH值等于9.0，而沉淀出(-)-泮托拉唑。混合物再攪拌12h，其間監視pH值。過濾出米色結晶并使用50ml的水洗滌。獲得約16g(理論值的75％)產量并且光學純度大于98％的標題化合物。
為增加純度，在pH值等于13時將(-)-泮托拉唑溶解于水/氫氧化鈉水溶液中并且在pH值等于9.0時使用乙酸(10％)再次沉淀(-)-泮托拉唑。
5.用(+)-L-酒石酸雙-(N，N-吡咯烷酰胺)和正丙氧基鋯(IV)來制備(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]類似于實例4，除了不添加N-乙基二異丙基胺之外，在其它相同條件下，5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的反應產生理論值的65％的產量、光學純度大于98％的標題化合物。
6.用催化量的(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯烷酰胺)和正丙氧基鋯(IV)來制備(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]與似于實例4，除了使用0.1當量的正丙氧基鋯、0.25當量的(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯烷酰胺)和0.07當量的Hunig堿之外，在其它相同條件下，5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的反應(在48-72h的氧化時間后)產生理論值的80％的產量、光學純度大于98％的標題化合物。
7.用催化量的(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯烷酰胺)和正丙氧基鋯(IV)來制備(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]室溫下，將50.0g的5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑和5.2g的(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯烷酰胺)(0.15當量)懸浮在360ml的甲基異丁基酮(MIBK)中。在40-45℃下加熱懸浮液，蒸餾出60ml的MIBK，以用于共沸除去存在于混合物中的水。在此溫度下，添加3.2g的正丙氧基鋯(IV)(丙醇中70％，0.05當量)，并攪拌此混合物1小時。在冷卻到30℃后，添加0.9ml的N-乙基二異丙基胺。接著定量緩慢加入27.1g的異丙苯過氧化氫(異丙苯中，80％)。在30℃下持續攪拌直到放熱氧化過程結束(20小時，由TLC或HPLC監視)。使用60ml的2-丙醇稀釋所述懸浮液，并使用100ml飽和碳酸氫鈉溶液中1.69g的硫代硫酸鈉中止溶液，并另外攪拌至少2小時。在相分離后，使用50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌所述混合物兩次。將150ml的水添加到甲基異丁基酮相中，并且使用10ml的氫氧化鈉水溶液(40％(重量比))將pH值調節到12.5-13。所述相分離后，在pH值等于12.5-13時使用100ml的水和2ml的氫氧化鈉水溶液(40％(重量比))對甲基異丁基酮相萃取2次以上。使用50ml的甲基異丁基酮對合并過的水相再萃取兩次，并在40℃、減壓下，經受初期蒸餾。在40-50℃時，通過添加10％濃度的乙酸使pH值等于9.0，而沉淀出(-)-泮托拉唑。在pH值控制下，再繼續攪拌12小時。過濾出米色結晶并使用50ml的水洗滌兩次。此舉產生95％化學純度時理論值的82％的產量、光學純度大于95％的標題化合物。
為增加純度，在pH值等于13時將(-)-泮托拉唑溶解于水/氫氧化鈉水溶液中并且在pH值等于9.0時使用乙酸(10％)再次沉淀(-)-泮托拉唑。此會獲得產率為理論值的75％、化學純度大于97％且光學純度大于98％的標題化合物。
8.用催化量的(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯烷酰胺)和異丙氧基鋯(IV)/異丙醇來制備(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]室溫下，將10.0g的5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑和1.05g的(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯烷酰胺)(0.15當量)懸浮在72ml的甲基異丁基酮中。在40至45℃下加熱此懸浮液，蒸餾出12ml的MIBK以共沸除去存在于此混合物中的水。在此溫度下，添加0.53g的異丙氧基鋯(IV)/異丙醇(0.05當量)，并攪拌此混合物1小時。在冷卻到30℃后，添加0.16ml的N-乙基二異丙基胺。接著緩慢地計量加入5.5g的異丙苯過氧化氫(80％，于異丙苯中)。在30℃下持續攪拌直到放熱氧化過程結束(20小時，由TLC或HPLC監視)。該反應的HPLC展示出82％的光學純度大于95％的標題化合物。
9.用催化量的(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯烷酰胺)和正丙氧基鋯(IV)制備(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]室溫下，將50.0g的5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑和13.9g的(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯烷酰胺)(0.40當量)懸浮在360ml的甲基異丁基酮中。在40至45℃下加熱此懸浮液，蒸餾出60ml的MIBK以共沸除去存在于此混合物中的水。在此溫度下，添加6.4g的正丙氧基鋯(IV)(70％，于丙醇中，0.10當量)，并攪拌此混合物1小時。在冷卻到30℃后，添加1.8ml的N-乙基二異丙基胺。接著緩慢地計量加入27.1g的異丙苯過氧化氫(80％，于異丙苯中)。在30℃下持續攪拌直到放熱氧化過程結束(20小時，由TLC或HPLC監視化學純度90％的泮托拉唑亞砜)。使用120ml的2-丙醇稀釋所述懸浮液，并且快速加入存于100ml飽和碳酸氫鈉溶液中的1.69g硫代硫酸鈉，并另外攪拌至少2小時。在相分離后，使用50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌所述混合物兩次。將350ml的水添加到甲基異丁基酮相中，并且使用10ml的氫氧化鈉水溶液(40％(重量比))將pH值調節到12.5至13。在相分離后，在pH值等于12.5至13時使用100ml的水和2ml的氫氧化鈉水溶液(40％(重量比))再對甲基異丁基酮相萃取2次。使用50ml的甲基異丁基酮對合并的水相再萃取兩次，并在40℃、低壓下經受初步蒸餾。在40至45℃下，通過添加10％濃度的乙酸至pH值等于9.0而沉淀出(-)-泮托拉唑。在pH值受控條件下再繼續攪拌12小時。過濾出米色晶體并每次使用50ml的水洗滌兩次。
此舉產生95％化學純度時理論值的85％的產量、光學純度大于95％的標題化合物。為增加純度，在pH值等于13時將(-)-泮托拉唑溶解于水/氫氧化鈉水溶液中并且在pH值等于9.0時使用乙酸(10％)再次沉淀(-)-泮托拉唑。此舉產生化學純度大于98％時理論值的75-80％的產量、光學純度大于99％的標題化合物。
10.用(+)-L-酒石酸雙-(N，N-吡咯烷酰胺)和叔丁氧基鉿(IV)制備(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(-)-泮托拉唑或(S)-泮托拉唑]室溫下，將3.67g的5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑和4.10g的(+)-L-酒石酸雙-(N，N-吡咯烷酰胺)和2.60ml叔丁氧基鉿懸浮在18.5ml的甲基異丁基酮中。在40℃下加熱混合物1小時，期間形成幾乎透明的溶液。在冷卻到室溫后，添加0.74ml的N-乙基-二異丙基胺。接著定量緩慢加入2.2ml的異丙苯過氧化氫。室溫下攪拌混合物直到氧化過程結束(48小時，由TLC監視)。使用20ml的甲基異丁基酮稀釋所述透明溶液，并且使用25ml飽和碳酸氫鈉溶液中0.3g的硫代硫酸鈉中止溶液，并另外攪拌14h。在相分離后，使用10ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌所述混合物多于兩次。將30ml的水添加到甲基異丁基酮相中，并且使用40％濃度(重量比)氫氧化鈉水溶液將pH值調節到13。所述相分離后，在pH值為13時使用10ml的水再次萃取甲基異丁基酮相。合并水相，并在40℃和減壓下，經受初期蒸餾。在40-50℃時，通過添加10％濃度的乙酸使pH值等于9.0，而沉淀出(-)-泮托拉唑。在pH值控制下，攪拌再繼續12小時。過濾出米色結晶并使用10ml的水洗滌。此舉產生光學純度大于95％的2.5g(理論值的65％)產量的標題化合物。為增加純度，在pH值等于13時將(-)-泮托拉唑溶解于水/氫氧化鈉水溶液中并且在pH值等于9.0時使用乙酸(10％)再次沉淀(-)-泮托拉唑。
權利要求
1.一種用于制備對映異構純的或對映異構富集形式的(S)-泮托拉唑(pantoprazole)的方法，其通過氧化5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑來進行，其特征在于所述氧化作用是在一手性鋯絡合物或一手性鉿絡合物的存在下進行的。
2.一種用于制備對映異構純的或對映異構富集形式的(S)-泮托拉唑的方法，其通過氧化5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑來進行，其特征在于所述氧化作用是在一手性鋯絡合物的存在下進行的。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于獲得光學純度大于90％的(S)-泮托拉唑。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于使用異丙苯過氧化氫進行所述氧化作用。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于使用乙酰丙酮鋯(IV)、丁氧基鋯(IV)、叔丁氧基鋯(IV)、乙氧基鋯(IV)、正丙氧基鋯(IV)、異丙氧基鋯(IV)或異丙氧基鋯(IV)/異丙醇復合物或乙酰丙酮鉿(IV)、丁氧基鉿(IV)、叔丁氧基鉿(IV)、乙氧基鉿(IV)、正丙氧基鉿(IV)、異丙氧基鉿(IV)或異丙氧基鉿(IV)/異丙醇復合物。
6.根據權利要求2所述的方法，其特征在于使用乙酰丙酮鋯(IV)、丁氧基鋯(IV)、叔丁氧基鋯(IV)、乙氧基鋯(IV)、正丙氧基鋯(IV)、異丙氧基鋯(IV)或異丙氧基鋯(IV)/異丙醇復合物。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所使用的所述手性助劑為(+)-L-酒石酸衍生物。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所使用的所述手性助劑為(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二烯丙基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二芐基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二異丙基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯烷酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-哌啶酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-嗎啉酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-環庚基酰胺)或(+)-L-酒石酸雙-(N-4-甲基-N-哌嗪酰胺)、(+)-L-酒石酸二丁酯、(+)-L-酒石酸二叔丁酯、(+)-L-酒石酸二異丙酯、(+)-L-酒石酸二甲酯或(+)-L-酒石酸二乙酯。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所使用的所述手性助劑為(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯烷酰胺)或(+)-L-酒石酸雙-(N-嗎啉酰胺)。
10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化作用在一有機堿存在下進行。
11.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化作用在一叔胺存在下進行。
12.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化作用在有機溶劑中進行。
13.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化作用在包含0到0.3體積％的水的有機溶劑中進行。
14.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化作用在市售品質的溶劑中進行。
15.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化作用在一基本上包含甲基異丁基酮的有機溶劑中進行。
16.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所使用的所述鋯組分為乙酰丙酮鋯(IV)、丁氧基鋯(IV)、叔丁氧基鋯(IV)、乙氧基鋯(IV)、正丙氧基鋯(IV)、異丙氧基鋯(IV)或異丙氧基鋯(IV)/異丙醇復合物，在于所使用的所述手性助劑為(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二烯丙基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二芐基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二異丙基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯烷酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-哌啶酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-嗎啉酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-環庚基酰胺)或(+)-L-酒石酸雙-(N-4-甲基-N-哌嗪酰胺)、(+)-L-酒石酸二丁酯、(+)-L-酒石酸二叔丁酯、(+)-L-酒石酸二異丙酯、(+)-L-酒石酸二甲酯或(+)-L-酒石酸二乙酯。
17.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所使用的所述鋯組分為乙酰丙酮鋯(IV)、丁氧基鋯(IV)、叔丁氧基鋯(IV)、乙氧基鋯(IV)、正丙氧基鋯(IV)、異丙氧基鋯(IV)或異丙氧基鋯(IV)/異丙醇復合物，在于所使用的所述手性助劑為(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二烯丙基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二芐基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二異丙基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯烷酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-哌啶酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-嗎啉酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-環庚基酰胺)或(+)-L-酒石酸雙-(N-4-甲基-N-哌嗪酰胺)、(+)-L-酒石酸二丁酯、(+)-L-酒石酸二叔丁酯、(+)-L-酒石酸二異丙酯、(+)-L-酒石酸二甲酯或(+)-L-酒石酸二乙酯，并且在于所述氧化作用在一有機堿存在下進行。
18.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所使用的所述鋯組分為正丙氧基鋯(IV)、異丙氧基鋯(IV)或異丙氧基鋯(IV)/異丙醇復合物，在于所使用的所述手性助劑為(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯烷酰胺)或(+)-L-酒石酸雙-(N-嗎啉酰胺)，并且在于所述氧化作用使用異丙苯過氧化氫進行。
19.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所使用的所述鋯組分為正丙氧基鋯(IV)、異丙氧基鋯(IV)或異丙氧基鋯(IV)/異丙醇復合物，在于所使用的所述手性助劑為(+)-L-酒石酸雙-(N，N-二甲基酰胺)、(+)-L-酒石酸雙-(N-吡咯烷酰胺)或(+)-L-酒石酸雙-(N-嗎啉酰胺)，并且在于所述氧化作用使用異丙苯過氧化氫在一叔胺存在下進行。
20.一種根據權利要求1所述的方法制備的(S)-泮托拉唑。
全文摘要
本發明涉及一種使用手性鋯絡合物或手性鉿絡合物制備(S)－泮托拉唑(pantoprazole)的新穎方法。
文檔編號C07D401/12GK1717402SQ200380104409
公開日2006年1月4日 申請日期2003年12月3日 優先權日2002年12月6日
發明者伯恩納德·科爾, 貝恩德·米勒, 拉爾夫·斯特芬·魏因加特 申請人:艾塔那法瑪公司