專利名稱：磷酸二酯酶4抑制劑的制作方法
技術領域：
一般而言，本發明涉及磷酸二酯酶4(PDE 4)酶抑制領域。更具體地說，本發明涉及通過新化合物，例如N-取代的二芳基胺的吡啶N-氧化物類似物進行的選擇性PDE 4抑制、這些化合物的制備方法、含有這些化合物的組合物以及它們的使用方法。
背景技術：
環核苷酸特異性磷酸二酯酶(PDE)代表一類催化各種一磷酸環核苷(包括cAMP和cGMP)的水解的酶。這些環核苷酸在細胞內發揮第二信使的作用，且作為信使攜帶來自已結合了各種激素和神經遞質的細胞表面受體的脈沖。PDE通過降解這些單環核苷酸，導致終止它們的信使作用而發揮調節細胞內環核苷酸的水平并保持環核苷酸穩態的作用。
根據它們對cAMP或cGMP的水解的特異性，它們對鈣、鈣調蛋白或cGMP調節的敏感性以及它們被各種化合物選擇性抑制的情況，可以將PDE酶分成11類。例如，PDE 1受Ca2+/鈣調蛋白刺激。PDE 2是cGMP依賴性的，并且發現于心臟和腎上腺中。PDE 3是cGMP依賴性的，并且該酶的抑制產生陽性變力性活性。PDE 4是cAMP特異性的，且其抑制導致氣道松馳、抗炎和抗抑郁活性。PDE5似乎在調節血管平滑肌內cGMP含量方面是重要的，因而PDE 5抑制劑可能具有心血管活性。由于PDE具有獨特的生化性質，因此可能它們經歷多種不同形式的調節。
PDE 4的不同之處在于各種動力學性質，包括對cAMP的低米氏常數和對某些藥物的敏感性。PDE 4酶家族由四種基因組成，這四種基因產生稱為PDE 4A、PDE 4B、PDE 4C和PDE 4D的PDE 4酶的4種同工型[參見Wang等人，Expression，Purification，andCharacterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE 4)Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997)]。此外，各PDE 4同工型的各種剪接變體已得到鑒定。
PDE 4同工酶位于細胞的胞質溶膠中，且未與任何已知的膜結構締合。PDE 4同工酶通過催化cAMP水解成腺苷5’-一磷酸(AMP)而將其特異性滅活。cAMP活性的調節在包括炎癥和記憶在內的許多生物過程中是重要的。PDE 4同工酶抑制劑如咯利普蘭、吡拉米司特、CDP-840和ariflo是有力的抗炎藥，因而可以用于治療有炎癥問題的疾病如哮喘或關節炎。而且，咯利普蘭在學習模型中改善大鼠和小鼠的認知能力。
咯利普蘭 吡拉米司特除了諸如咯利普蘭的這些化合物之外，黃嘌呤衍生物如己酮可可堿、登布茶堿和茶堿抑制PDE 4，且近來因其認知提高作用已引起相當的關注。cAMP和cGMP是調節細胞對許多不同激素和神經遞質反應的第二信使。因此，PDE抑制和作為結果的關鍵細胞，如處在神經系統和機體其它部位的細胞的細胞內cAMP或cGMP增多可能在治療學上導致重要作用。
在過去的開發中作為抗抑郁藥的咯利普蘭選擇性地抑制PDE 4酶，并已成為PDE酶亞型分類的標準試劑。PDE 4領域的早期工作集中在抑郁和炎癥，隨后已延伸至包括諸如癡呆在內的適應癥[參見“The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，JohnA.Lowe，III等人，Drugs of the Future 1992，17(9)799-807，綜述]。咯利普蘭和其它第一代PDE 4抑制劑的進一步臨床開發由于這些化合物的副作用而終止。在靈長類中的主要副作用是嘔吐，而在嚙齒動物中的主要副作用是睪丸去粒、血管平滑肌弱化、精神作用、增加胃酸分泌和胃侵蝕。
發明內容
本發明涉及新的化合物，例如N-取代的二芳基胺化合物的吡啶N-氧化物類似物，所述化合物抑制PDE 4酶，特別是具有改善的副作用特征，例如相對地無催吐性(例如與前面討論的現有技術化合物相比)。優選地，該化合物選擇性地抑制PDE 4酶。本發明的化合物同時容易進入細胞，特別是神經系統的細胞。
而且，本發明提供具有這種活性和選擇性的化合物的合成方法，以及治療需要PDE抑制，特別是PDE 4抑制的患者，例如哺乳動物，包括人的涉及細胞內PDE 4水平升高或cAMP水平降低的病癥，例如涉及神經綜合征，特別是與記憶障礙，最特別是長期記憶障礙有關的病癥的方法(和相應的藥物組合物)，其中這種記憶障礙部分是由于PDE 4酶引起細胞內cAMP水平的分解代謝導致的，或者其中這種記憶障礙可以通過有效抑制PDE 4酶活性而得到改善。
在優選的方面，本發明的化合物通過在不誘導嘔吐的劑量下抑制PDE 4酶而改善這些疾病。
本發明包括式I-III的硝基氧化合物及其藥學可接受的鹽
其中A、B、D之一為N-O，其它為CR6(優選地，B為N-O)；R1為具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；R2為具有1～12，優選1～8個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氰基、C1～4-烷氧基、氧代或它們的組合，且其中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替(例如CH3、CHF2、CF3、甲氧基乙基等)，具有3～10，優選3～8個碳原子的環烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子的烷氧基或它們的組合(例如環戊基)，
具有4～16，優選4～12個碳原子的環烷基烷基，其未被取代或在環烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧代、氰基、羥基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基或它們的組合(例如環戊基甲基、環丙基甲基等)，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基或它們的組合(例如甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基等)，芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，其中該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或它們的組合，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一個或多個-CH2-基團任選各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任選被以下基團取代鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合(例如苯乙基、苯丙基、苯丁基、甲氧基苯基乙基、甲氧基苯基丙基、氯苯基乙基、氯苯基丙基、苯基乙烯基、苯氧乙基、苯氧丁基、氯苯氧乙基、氯苯基氨基乙基等)，具有5～14個碳原子的部分不飽和碳環基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氧代或它們的組合(例如環己烯基、環己二烯基、茚滿基、四氫萘次甲基等)，雜環基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，其中害雜環基未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合(例如3-噻吩基、3-四氫呋喃基、3-吡咯基等)，或者雜環-烷基基團，其中雜環部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并且具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，并且具有1～5個碳原子，該雜環-烷基基團未被取代或在雜環部分被以下基團取代一次或多次鹵素、OCF3、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一個或多個-CH2-基團任選各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任選被以下基團取代鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基等)；R3為H，具有3～10，優選3～8個碳原子的環烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子的烷氧基或它們的組合(例如環戊基)，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(例如羥甲基)、異羥肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-雜環)四唑-5-基(例如2-(2-四氫吡喃基)四唑-5-基)、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基(例如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R4-L-或它們的組合(例如被取代或未被取代的苯基、萘基和聯苯基，如苯基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲二氧基苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，具有5～10個環原子的雜芳基，其中至少一個環原子為雜原子(優選N、S或O)，該雜芳基未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(例如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基(例如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R4-L-或它們的組合(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者雜環基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合(例如3-噻吩基、3-四氫呋喃基、3-吡咯基等)；R4為H，具有1～8，優選1～4個碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧代或它們的組合(例如甲基、乙基、丙基等)，烷基氨基或二烷基氨基，其中每個烷基部分獨立地具有1～8，優選1～4個碳原子(例如二甲基氨基等)，部分不飽和碳環-烷基基團，其中碳環部分具有5～14個碳原子，而烷基部分具有1～5個碳原子，該碳環-烷基基團未被取代或優選在碳環部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它們的組合(例如環己烯基甲基等)，
具有3～10，優選3～8個碳原子的環烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧代、氰基、烷氧基、具有1～4個碳原子的烷基或它們的組合(例如環戊基)，具有4～16，優選4～12個碳原子的環烷基烷基，其未被取代或在環烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧代、氰基、羥基、烷基、烷氧基或它們的組合(例如環戊基甲基、環丙基甲基等)，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(例如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、環烷基、芳基(例如苯基、萘基和聯苯基)、雜芳基或它們的組合(例如被取代或未被取代的苯基和萘基，甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲二氧基苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，其中該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基、甲基或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一個或多個-CH2-基團任選各自被-O-或-NH-代替(例如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基、芐基、亞甲二氧基芐基等)，雜環基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，該雜環基未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(例如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基或它們的組合(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者雜環-烷基基團，其中雜環部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并且具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，并且具有1～5個碳原子，該雜環-烷基基團未被取代或在雜環部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基或它們的組合取代(例如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基等)；L為單鍵或具有1～8個碳原子的二價脂族基，其中一個或多個-CH2-基團任選各自被以下基團代替-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR5-、-SO2NH-、-NHSO2-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-CO-、-NR5CO-、-CONR5-、-NHCONH-、-OCONH-、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-(例如-O-、-CH2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CH2CH2CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-O-、-SO2-NH-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-CH2-NH-CO-、-CO-NH-CH2-、-SO2-NH-、-CH2-NH-SO2-、-CH2CH2CH2-SO2-NH-、-CONHSO2-、-SO2-、-SO2NHCO-等)；
R5為H，具有1～8，優選1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧代或它們的組合(例如甲基、乙基、丙基等)，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(例如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基(例如被取代或未被取代的苯基和萘基，甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲二氧基苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，或者具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，其中該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基、甲基或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一個或多個-CH2-基團任選各自被-O-或-NH-代替(例如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基、芐基、亞甲二氧基芐基等)，R6為H、鹵素、具有1～4碳原子的烷基、具有1～4碳原子的烷氧基、CN或羥基；
R7為H，具有1～8個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、氰基、羥基、C1～4-烷氧基或它們的組合，具有3～10，優選3～8個碳原子的環烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子烷氧基或它們的組合(例如環戊基)，具有4～16，優選4～12個碳原子的環烷基烷基，其未被取代或在環烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧代、氰基、羥基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基或它們的組合(例如環戊基甲基、環丙基甲基等)，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基或它們的組合(例如甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基等)，芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，其中該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或它們的組合，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一個或多個-CH2-基團任選各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任選被以下基團取代鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合(例如苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、甲氧基苯基乙基、甲氧基苯基丙基、氯苯基乙基、氯苯基丙基、苯基乙烯基、苯氧乙基、苯氧丁基、氯苯氧乙基、氯苯基氨基乙基等)，雜環基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，該雜環基未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(例如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基或它們的組合(例如四氫呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者雜環-烷基基團，其中雜環部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并且具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，并且具有1～5個碳原子，該雜環-烷基基團未被取代或在雜環部分被以下基團取代一次或多次鹵素、OCF3、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一個或多個-CH2-基團任選各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任選被以下基團取代鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基等)；R8為H，或者具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、氰基和/或C1～4-烷氧基(例如CH3、C2H5、CHF2、CF3等)，且一個或多個-CH2CH2-基團各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替；R9為各自具有1～4個碳原子的烷氧基或烷硫基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(例如OCH3、OCHF2、OCF3等)；R10為-CO-C1～4-烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)，或者為 或 R11為H或具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；R12為具有1～6個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；R13為具有1～6個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；X和Y各自獨立地為O或S；且G為具有2～7個碳原子的亞烷基，其未被取代或被鹵素取代一次或多次；其中旋光化合物可以為它們的分離的對映異構體或其混合物的形式，包括外消旋混合物。
其中吡啶環的N原子不以硝基氧的形式存在的相應化合物公開于以下相關申請中2002年1月22日提交的申請10/051,309、2002年7月19日提交的申請60/396,726和2003年7月18號提交的申請10/622,117，本文引用其公開的全部內容作參考。
本發明的化合物在動物，例如哺乳動物，特別是人中有效抑制或調節PDE 4活性。這些化合物表現出神經活性，特別是當這種活性影響認知，包括長期記憶時。這些化合物還將有效治療涉及cAMP水平降低的疾病。這包括但不限于炎性疾病。這些化合物還可能用作抗抑郁藥，或者用于治療精神分裂癥的認知和不良癥狀。
用于測定PDE抑制活性和PDE 4抑制活性的選擇性和抑制PDE4同工酶的選擇性的測定法在本領域中是已知的。例如，參見美國專利6,136,821，本文引用其公開的內容作為參考。
根據本發明的另一方面，提供了用作制備本文所述的PDE 4抑制劑(例如式I-III的PDE 4抑制劑)的中間體和/或用于合成本申請中的放射性標記的PDE 4抑制劑類似物的化合物。
因此，本發明提供對應于式I的化合物的中間體化合物，其中R2和R3如前面關于式I所定義，但R1為H、叔丁基二甲基甲硅烷基-或適宜的酚保護基。適宜的酚保護基，例如在以下文獻中所述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rdEdition，John Wiley & Sons，1999，pp 246-293。例如通過除去保護基并使所得的其中R1為H的化合物與適宜的放射性標記試劑反應，這些中間體還可以用于合成放射性標記的化合物，如其中R1為3H3C-、14CH3-或11CH3-。這些放射性標記的化合物用于在PET成像研究中測定化合物在動物中的組織分布，并用于體內、體外(exvivo)和體外(in vitro)結合研究。
本發明還提供對應于式I的化合物的中間體化合物，其中R1和R3如前面關于式I所定義，但R2為H、叔丁基二甲基甲硅烷基-或適宜的酚保護基。適宜的酚保護基，例如在以下文獻中所述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEdition，John Wiley&Sons，1999，pp 246-293。其中R2為H的化合物用作中間體，例如，作為用于平行(parallel)或組合化學的骨架。此外，這些化合物用于引入放射性標記，如3H、14C或11C。
其它優選的中間體是除其中R3為H以外的根據式I-III的任一化合物。用于在PET成像研究中測定化合物在動物中的組織分布，并用于體內、體外(ex vivo)和體外(in vitro)結合研究的其它放射性標記的化合物是根據式I-III的化合物，其中R3為芳基，且該芳基結構在環中含有14C原子，以及式III的化合物，其中R9為OCH3，其中碳原子為14C或至少一個氫原子為3H。
本文中，鹵素指F、Cl、Br和I。優選的鹵素為F和Cl。
烷基，本身作為基團或取代基，或者作為基團或取代基(例如烷基氨基、三烷基甲硅烷氧基、氨基烷基、羥烷基)的一部分，一般意指具有，例如1～12個碳原子，優選1～8個碳原子，特別是1～4個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。適宜的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。適宜的烷基的其它實例包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。
取代的烷基為上述的烷基，其在一個或多個位置被例如以下基團取代鹵素、氧代、羥基、C1～4-烷氧基和/或氰基。鹵素是優選的取代基，特別是F和Cl。
烷氧基意指烷基-O-基團，而烷氧基烷氧基意指烷基-O-烷基-O-基團，其中烷基部分與前述一致。適宜的烷氧基和烷氧基烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。優選的烷氧基為甲氧基和乙氧基。類似地，烷氧羰基意指烷基-O-CO-，其中烷基部分與前述一致。實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和叔丁氧羰基。
環烷基意指具有3～10個碳原子，優選3～8個碳原子，特別是3～6個碳原子的單環、雙環或三環非芳族飽和烴基。適宜的環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片基、1-十氫化萘、金剛烷-1-基和金剛烷-2-基。其它適宜的環烷基包括螺戊基、二環[2.1.0]戊基、二環[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二環[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二環[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基、二環[4.2.0]辛基和螺[3.5]壬基。優選的環烷基為環丙基、環戊基和環己基。環烷基可以被取代，例如被鹵素和/或烷基取代。
環烷基烷基指環烷基-烷基，其中環烷基和烷基部分與前述一致。適宜的實例包括環丙基甲基和環戊基甲基。
芳基，本身作為基團或取代基，或者作為基團或取代基的一部分，指含有6～14個碳原子，優選6～12個碳原子，特別是6～10個碳原子的芳族碳環基。適宜的芳基包括苯基、萘基和聯苯基。取代的芳基包括上述的芳基，其被以下基團取代一次或多次例如鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基和苯氧基。
芳基烷基指芳基-烷基，其中芳基和烷基部分與前述一致。適宜的實例包括芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和萘甲基。
雜芳基指具有一個或兩個環以及總共5～10個環原子數的芳族雜環基，其中至少一個環原子為雜原子。優選該雜芳基含有1～3，特別是1或2個選自N、O和S的雜環原子。適宜的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二硫醛基(dithialyl)、氧雜硫醛基(oxathialyl)、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、二噁唑基、氧雜噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁嗪基、異噁嗪基、氧雜噻嗪基、噁二嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、硫茚基、異硫茚基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基和苯并噁嗪基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基。
被取代的雜芳基指在一個或多個位置被以下基團取代的上述雜芳基例如鹵素、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亞甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
雜環包括上述雜芳基和含有至少一個優選選自N、S和O的雜環原子的非芳族環狀基，例如四氫呋喃基、哌啶基和吡咯烷基。
雜環-烷基指雜環-烷基基團，其中雜環和烷基部分與前述一致。適宜的實例為吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基和異喹啉基甲基。
部分不飽和碳環結構為含有5～14個碳原子，優選6～10個碳原子的非芳族單環或雙環結構，其中一個或多個環結構含有至少一個C＝C鍵。適宜的實例為環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、四氫萘次甲基和茚滿-2-基。
鏈烯基指含有2～12個碳原子的直鏈或支鏈脂族基，其中一個或多個-CH2-CH2-結構各自被-CH＝CH-代替。適宜的鏈烯基為乙烯基、1-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯基和2-戊烯基。
炔基指含有2～12個碳原子的直鏈或支鏈脂族基，其中一個或多個-CH2-CH2-結構各自被-C≡C-代替。適宜的炔基為乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
酰基指具有1～13個碳原子的烷酰基，其中烷基部分可以被鹵素、烷基、芳基和/或烷氧基取代，或者具有7～15個碳原子的芳酰基，其中芳基部分可以被，例如鹵素、烷基和/或烷氧基取代。適宜的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。
被取代的基團優選具有1～3個取代基，特別是1～2個取代基。
在式I的化合物中，R1為優選具有1～4個碳原子的烷基，其任選被鹵素，優選氟或氯取代。特別地，R1優選為甲基或二氟甲基。
R2優選為環烷基，特別是環戊基。
R2還優選為芳基或芳基烷基，特別是被取代或未被取代的苯基或苯基烷基，如苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯基乙烯基、苯氧乙基、苯氧丙基、苯氧丁基、氯苯基乙基、甲氧基苯基乙基、氯苯基乙烯基、氯苯氧乙基、氯苯基丙基、甲氧基苯丙基、甲氧基苯丁基、氯苯丁基、硝基苯丁基、氯苯基氨基乙基等。
R2還優選為未被取代或被取代的部分不飽和的碳環基團，特別是環己烯基、環己二烯基、茚滿-2-基。
R2還優選為被取代或未被取代的具有1～8，特別是1～4個碳原子的烷基，例如甲基、二氟甲基、三氟甲基和甲氧基乙基。
R2還優選為雜環基或雜環-烷基基團，特別是其中雜環基具有5～6個環原子，并且具有1～2個選自N、O和S的雜環原子的基團，例如四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、甲基哌嗪基乙基等。
優選的R2包括環戊基、四氫呋喃基、CHF2、甲氧基乙基、環丙基甲基、苯乙基、苯丙基、苯基乙烯基、苯氧乙基、苯氧丁基、苯基氨基乙基、茚滿-2-基、吡啶基乙基和吡啶基丙基。
在式I-III的化合物中，R3優選為芳基或雜芳基，特別是苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基和異喹啉基，它們各自未被取代或被取代一次或多次。優選的取代基為OH、F、Cl、CF3、烷基(如甲基或乙基)、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、CN、乙烯基、CH2OH、CONHOH、CONH2、亞甲二氧基、COOH和它們的組合。R3優選為各自被取代或未被取代的吡啶基或苯基。例如，R3可以為被鹵素、COOH和/或CN取代的苯基。
此外，當R3為芳基，特別是苯基時，優選的取代基包括R4-L-、如R4-、R4-O-、R4-CO-、R4-NH-CO-、R4-SO2-NH-、R4-SO2-NHCO-、R4-SO2-NH-亞烷基-O-、NH2-烷基-NH-CO-、R4-亞烷基-NH-CO-和烷基-CO-NH-烷基-。其它優選的取代基包括甲基、乙基、Cl、F、CN、OCH3、CF3、氨基、硝基、CH2HO和COOH。
當R3為被R4-SO2-NH-取代的芳基時，它優選為被取代的苯基，而R4優選為甲基、乙基、丙基或苯基。
當R3為被R4-SO2-NH-亞烷基-O-取代的芳基時，它優選為被取代的苯基。在這些情況下，R4優選為甲基、乙基、丙基或苯基，而亞烷基優選為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
當R3為被R4-L-取代的芳基時，它優選為被取代的苯基。在這種情況下，優選的R4基團包括苯基、四唑基、噁嗪基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡啶基、甲基吡啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、哌啶基或甲基哌啶基，而L優選為單鍵、-O-、-CO-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-O-、-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-CH2-NH-CH2CH2-O-、-CO-NH-、-NH-CO-或-CONHSO2-。
R6優選為H或F，特別是H。
在式II的化合物中，R7可以為優選具有2～4個碳原子的烷基，其任選被鹵素，優選氟或氯取代。
R7還可以優選為環烷基，特別是環戊基或環己基。
R8優選為H或具有1～4個碳原子的烷基，特別是-C2H5。
在式III的化合物中，R9優選為具有1～4個碳原子的烷氧基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，例如-OCH3或-OC2H5。
R10優選為-CO-C1～4-烷基，例如-COCH3。
R11優選為-CH3。
R12和R13優選各自獨立地為-CH3或-CH2CH3。
X和Y優選各自為O或S，特別是O。
G優選為-CH2CH2-。
此外，本發明的優選的PDE 4抑制劑為分別對應于式I-III但表現以下優選基團的子式Ia-Ix、IIa-IIf和IIIa-IIIe所述的化合物Ia R1為甲基或CHF2；R2為各自被取代或未被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基烷基、雜環-烷基、環烷基烷基、芳基或雜環，且R3為各自被取代或未被取代的芳基或雜芳基。
Ib R1為甲基或CHF2，且R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)。
Ic R1為甲基或CHF2；且R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)；且R3為各自被取代或未被取代的芳基或雜芳基。
Id R1為甲基或CHF2；R2為環戊基；且R3為被取代或未被取代的芳基或雜芳基。
Ie R1為甲基；R2為環戊基；且R3為被取代或未被取代的苯基。
If R1為甲基；R2為環戊基；且R3為苯基或被1～3個取代基取代的苯基。
Ig R1為甲基；R2為環戊基；且
R3為各自被取代或未被取代的苯基、萘基、聯苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、喹啉基或異喹啉基。
Ih R1為甲基或CHF2。
Ii R1為甲基或CHF2，且B為N-O。
Ij R1為甲基或CHF2，且R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)。
Ik R1為甲基或CHF2，B為N-O，且R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)。
Il R1為甲基或CHF2，且R3為各自被取代或未被取代的3-吡啶基或苯基。
Im R1為甲基或CHF2，B為N-O，且R3為各自被取代或未被取代的3-吡啶基或苯基。
In R1為甲基或CHF2，R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)，且R3為各自被取代或未被取代的3-吡啶基或苯基。
Io R1為甲基或CHF2，B為N-O，R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)，且
R3為各自被取代或未被取代的3-吡啶基或苯基。
Ip R1為甲基或CHF2，且R3為在3-或4-位被取代的苯基。
Iq R1為甲基或CHF2，B為N-O，且R3為在3-或4-位被取代的苯基。
Ir R1為甲基或CHF2，R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)，且R3為在3-或4-位被取代的苯基。
Is R1為甲基或CHF2，B為N-O，R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)，且R3為在3-或4-位被取代的苯基。
It R1為甲基或CHF2，且R3為3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羥甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羥甲基-苯基。
Iu R1為甲基或CHF2，B為N-O，且R3為3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羥甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羥甲基-苯基。
Iv R1為甲基或CHF2，R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)，且R3為3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羥甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羥甲基-苯基。
Iw R1為甲基或CHF2，B為N-O，R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基(特別是2-吡啶基乙基)或四氫呋喃基(特別是(3R)-四氫呋喃基)，且R3為3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羥甲基-苯基、3-硝基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羥甲基-苯基。
Ix 子式Ia-Iw之任一項，其中R6為H。
IIa R3為H或者為各自被取代或未被取代的芳基或雜芳基。
IIb R7為環烷基；且R8為H或C2H5。
IIc R7為環烷基；R8為H或C2H5；且R3為H或者為各自被取代或未被取代的芳基或雜芳基。
IId R7為環戊基；R8為H或C2H5；且R3為H或者為各自被取代或未被取代的芳基或雜芳基。
IIe R7為環戊基；
R8為H或C2H5；且R3為被取代或未被取代的苯基。
IIf 子式IIa-IIe之任一項，其中R6為H。
IIIa R3為H或者為各自被取代或未被取代的芳基或雜芳基。
IIIb R9為具有1～4個碳原子的烷氧基；R10為COCH3或 R11為-CH3；X和Y均為O或S；且G為-CH2CH2-。
IIIc R3為H或者為各自被取代或未被取代的芳基或雜芳基；R9為具有1～4個碳原子的烷氧基；R10為COCH3或 R11為-CH3；X和Y均為O或S；且G為-CH2CH2-。
IIId R3為被取代或未被取代的苯基；R9為具有1～4個碳原子的烷氧基；R10為COCH3或 R11為-CH3；
X和Y均為O或S；且G為-CH2CH2-。
IIIe 子式IIIa-IIId之任一項，其中R6為H。
根據本發明的另一方面，式I-III的化合物選自以下化合物a)3′-氯-3-環戊氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可稱為3-氯-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)b)3′-氯-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺(其也可稱為3-氯-N-(4-甲氧基-3-四氫呋喃氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)c)3′-氰基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺(其也可稱為3-氰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)d)4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺(其也可稱為N-(4-二氟甲氧基-3-四氫呋喃氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)e)3，4-雙(二氟甲氧基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可稱為N-[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)f)4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺(其也可稱為N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)g)3′-氰基-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺(其也可稱為3-氰基-N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)h)3′-氯-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺(其也可稱為3-氯-N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)i)4′-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-環戊氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可稱為4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)j)N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可稱為3-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)k)N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸(其也可稱為4-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)l)N-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可稱為3-氨基-N-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)m)N-[4-甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可稱為3-氨基-N-[4-甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)n)N-3，4-雙(二氟甲氧基)苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可稱為3-氨基-N-[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)o)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可稱為3-氨基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)p)N-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸(其也可稱為4-氨基-N-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)q)N-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可稱為3-氨基-N-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)r)N-[3-(4-氯苯基)丙-1-氧基-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可稱為3-氨基-N-[3-(4-氯苯基)丙-1-氧基-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)s)N-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可稱為3-氨基-N-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)t)N-[3-(2-茚滿氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可稱為3-氨基-N-[3-(2-茚滿氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)u)N-[4-甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可稱為3-氨基-N-[4-甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)v)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可稱為3-氨基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)w)N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(其也可稱為3-氨基-N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)x)3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可稱為N-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(2H-四唑-5-基)苯胺)y)3-環戊氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可稱為N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(2H-四唑-5-基)苯胺)z)3-環戊氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可稱為N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯胺)aa)4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可稱為N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(2H-四唑-5-基)苯胺)bb)3-環丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可稱為N-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(2H-四唑-5-基)苯胺)cc)4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可稱為N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(2H-四唑-5-基)苯胺)dd)3-環戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可稱為N-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(2H-四唑-5-基)苯胺)ee)3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可稱為N-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯胺)ff)雙-3，4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺(其也可稱為N-[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(2H-四唑-5-基)苯胺)gg)N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)胺(其也可稱為3-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)吡啶)hh)N-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)胺(其也可稱為3-氨基-N-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)吡啶)ii)N-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)胺(其也可稱為3-氨基-N-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)吡啶)jj)N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氫呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)胺(其也可稱為3-氨基-N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧)基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)吡啶)kk)3-環戊氧基-3′-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可稱為N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-乙磺酰氨基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)ll)3-環戊氧基-4-甲氧基-3′-(1-丙磺酰氨基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可稱為N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(1-丙磺酰氨基)苯胺)mm)3-環戊氧基-4′-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可稱為N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙磺酰氨基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)nn)3-環戊氧基-4-甲氧基-4′-(1-丙磺酰氨基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可稱為N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(1-丙磺酰氨基)苯胺)oo)3-環丙基甲氧基-3′-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可稱為N-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-乙磺酰氨基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)pp)4-二氟甲氧基-3′-乙磺酰氨基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺(其也可稱為N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-3-乙磺酰氨基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)qq)4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可稱為N-[4-甲氧基-3-(2-(2-吡啶基)乙氧基苯基)]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)rr)4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺(其也可稱為N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)ss)3′-氯-4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可稱為3-氯-N-[4-甲氧基-3-(2-(2-吡啶基)乙氧基)]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)tt)3′-氯-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺(其也可稱為3-氯-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)uu)3-環戊氧基-4-甲氧基-4′-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺(其也可稱為N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)vv)3-環戊氧基-4-甲氧基-N-(3-氨基羰基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺(其也可稱為3-氨基羰基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺)ww)3，4-雙二氟甲氧基-N-(3-羧基-4-氯苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺(其也可稱為3-氨基-N-[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基]-4-氯-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)xx)3，4-雙二氟甲氧基-N-(4-(1-吡咯-1-基)苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺(其也可稱為N-[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-(1-吡咯基)苯胺)yy)4-甲氧基-3-(R)-四氫呋喃氧基-N-(3-羧基-4-氯苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺(其也可稱為3-氨基-4-氯-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)zz)4-甲氧基-3-(R)-四氫呋喃氧基-N-(3-羧基苯基)-N-(1-氧-4-吡啶基甲基)苯胺(其也可稱為3-氨基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-4-吡啶基甲基)苯甲酸)aaa)4-甲氧基-3-(R)-四氫呋喃氧基-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-4-吡啶基甲基)苯胺(其也可稱為3-氨基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-4-吡啶基甲基)吡啶)bbb)3-環戊氧基-4-甲氧基-N-(4-羧基-3-氯苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺(其也可稱為4-氨基-3-氯-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸)ccc)2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-(4-氰基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)氨基苯并呋喃(其也可稱為2-乙酰基-4-氨基-N-(4-氰基苯基)-7-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯并呋喃)ddd)2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-苯基-N-(1-氧-4-吡啶基甲基)氨基苯并呋喃(其也可稱為2-乙酰基-4-氨基-7-甲氧基-N-(1-氧-4-吡啶基甲基)-N-苯基-苯并呋喃)eee)2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-(3-羧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)氨基苯并呋喃(其也可稱為2-乙酰基-4-氨基-N-(3-羧基苯基)-7-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯并呋喃)fff)1-環戊基-3-乙基-6-(N-(3-羧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)氨基吲唑(其也可稱為6-氨基-1-環戊基-3-乙基-N-(3-羧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)吲唑)ggg)2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-(4-乙酰基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)氨基苯并呋喃(其也可稱為2-乙酰基-N-(4-乙酰基苯基)-4-氨基-7-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯并呋喃)hhh)N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-4-甲磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺iii)4-(4-氟苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺jjj)3-氯-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺kkk)3-氨基-N-(5-氟-1-氧-3-吡啶基甲基)-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]苯甲酸lll)3-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-2-吡啶基甲基)苯甲酸mmm)3-氨基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-5-三氟甲基苯甲酸nnn)4-乙磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺ooo)4-(2-氟苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺ppp)4-(3-氯苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺qqq)3-氨基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-6-三氟甲基苯甲酸rrr)4-氨基-N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸
sss)N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-4-甲磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺ttt)N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-苯磺酰氨基羰基苯胺uuu)3-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(5-氟-1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸vvv)4-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(5-氟-1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸www)3-氨基-N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸xxx)3-氨基-N-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸yyy)3-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-氟-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸zzz)3-氨基-N-[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基]-5-氟-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸aaaa)4-氨基-N-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸bbbb)4-氨基-N-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸cccc)4-氨基-N-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸dddd)N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-4-(3，4-二氟苯基)磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺eeee)4-氨基-N-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸ffff)N-[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基]-4-(4-氟苯基)磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺gggg)4-(2，4-二氟苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺hhhh)4-(3，4-二氟苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺iiii)N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-4-乙磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺jjjj)3-氨基-N-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸kkkk)3-氨基-N-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸llll)3-氨基-N-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸mmmm)4-(3，4-二氟苯基)磺酰氨基羰基-N-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺nnnn)3-氨基-N-[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸oooo)3-氨基-N-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸pppp)4-氨基-N-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸qqqq)3-氨基-N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸rrrr)2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-苯基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)氨基苯并呋喃ssss)4-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧吡啶-3-基甲基)吡啶
tttt)N-[雙-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-[2-(2-四氫吡喃基)-2H-四唑-5-基]苯胺uuuu)N-[雙-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯胺；和它們的藥學可接受的鹽，其中旋光化合物可以為它們的分離的對映異構體或其混合物的形式，包括外消旋混合物。
優選的方面包括包含本發明的化合物和藥學可接受的載體，以及任選的另一種下述活性試劑的藥物組合物；抑制PDE 4酶，特別是同工酶的方法，所述抑制例如通過常規測定法或本文所述的測定法在體外或體內(在動物中，例如在動物模型中，或在哺乳動物中或在人中)測定；治療神經綜合征，例如記憶損失，特別是長期記憶損失、認知障礙或下降、記憶障礙等的方法；治療哺乳動物，例如人中由PDE 4活性介導的病癥，例如本文所述的疾病的方法。
本發明的化合物可以常規制備。可以使用的某些方法在以下描述。所有原料都是已知的或者可以由已知的原料常規制備。
上述反應路線僅以說明為目的，而不應視為限制可用于制備本申請中所描述的化合物的合成方法的范圍。吡啶N-氧化物可通過本領域中的常規方法制備，如通過相應的吡啶與過氧化物，例如過氧化氫、mCPBA或過乙酸在鹵代溶劑，如氯仿或二氯甲烷中，或在極性質子溶劑，如乙酸中反應而制備。因此，例如3-氯甲基吡啶與過乙酸在乙酸/氯仿中反應，得到所需的白色結晶固體3-氯甲基吡啶N-氧化物。
隨后，通過與強堿，如氫化鈉、LDA或六甲基二甲硅烷基疊氮化鉀在極性非質子溶劑如DMF或THF中反應來制備二苯胺或取代的苯胺的陰離子。用鹵代甲基吡啶N-氧化物處理該二苯胺或取代的苯胺的陰離子，得到所需化合物。
在以下實施例中更為完整地描述許多這些合成方法。
本領域技術人員將認識到，某些式I-III的化合物可以以不同的幾何異構形式存在。此外，本發明的某些化合物具有一個或多個不對稱碳原子，因而能夠以光學異構體形式及其外消旋或非外消旋混合物形式和非對映異構體及其非對映異構體混合物的形式存在。所有這些化合物，包括順式異構體、反式異構體、非對映異構體混合物、外消旋體、對映異構體的非外消旋體混合物以及基本上純和純的對映異構體均在本發明的范圍內。基本上純的對映異構體含有不超過5％w/w的相應的相反對映異構體，優選不超過2％，最優選不超過1％。
可以通過根據常規方法進行的外消旋混合物拆分，例如通過使用旋光酸或堿形成非對映異構體鹽，或者形成共價非對映異構體，從而獲得光學異構體。適宜的酸的實例為酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟腦磺酸。可以根據它們的物理和/或化學差異，由本領域技術人員已知的方法，例如通過色譜法或分級結晶而將非對映異構體混合物分離成它們的單獨非對映異構體。然后從分離的非對映異構體鹽中釋放旋光堿或酸。用于分離光學異構體的不同方法包括使用手性色譜法(例如手性HPLC柱)，所述手性色譜法進行或不進行常規衍生化，并最佳選擇以使對映異構體的分離最大化。適宜的手性HPLC柱由Diacel制造，例如可以常規選擇的Chiracel OD和Chiracel OJ等許多。衍生化或未衍生化的酶分離也是有用的。式I-III的旋光化合物同樣可以通過使用旋光原料進行手性合成而得到。
此外，本領域一般技術人員會認識到，可以富含不同同位素的形式，如2H、3H、11C、13C和/或14C含量富集的形式使用該化合物。在一個特定的實施方案中，該化合物是氘化的。這些氘化的形式可以依照美國專利5,846,514和6,334,997所描述的方法制備。如美國專利5,846,514和6,334,997所描述，氘化可以改善藥物功效并且可以提高藥物作用的持續時間。
氘取代的化合物可以使用諸如以下文獻中所述的各種方法合成Dean，Dennis C.；Editor.Recent Advances in the Synthesis andAppications of Radiolabled Compounds for Drug Discovery andDevelopment.[InCurr.，Pharm.Des.，2000；6(10)](2000)，110pp.CAN13368895 AN 2000473538 CAPLUS；Kabalka，George W.；Varma，Rajender S.The synthesis of radiolabeled compounds VIAorganometallic intermediates.Tetrahedron(1989)，45(21)，6601-21，CODENTETRAB ISSN0040-4020.CAN 11220527 AN 199020527CAPLUS；以及Evans，E.Anthony.Synthesis of radiolabeledcompounds，J.Radioanal.Chem.(1981)，64(1-2)，9-32.CODENJRACBN ISSN0022-4081，CAN 9576229 AN 1981476229CAPLUS。
本發明還涉及本文公開的化合物的有用形式，如本發明的所有化合物的藥學可接受的鹽和前藥。藥學可接受的鹽包括通過用作堿的主要化合物與無機或有機酸反應形成鹽而獲得的鹽，例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸的鹽。藥學可接受的鹽還包括這樣的鹽其中主要化合物作為酸，并與適宜的堿反應，形成例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨和膽堿鹽。本領域技術人員還將認識到，所要求保護的化合物的酸加成鹽可以通過該化合物與適宜的無機或有機酸經由任何的許多已知方法反應而制備。或者，通過使本發明的化合物與適宜的堿經由多種已知方法反應而制備堿和堿土金屬鹽。
以下是可以通過與無機或有機酸反應而得到的酸鹽的進一步實例乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一酸鹽。
優選形成的鹽為對于哺乳動物給藥而言是藥學可接受的。但是，該化合物的藥學不可接受的鹽適宜作為中間體，例如用于分離鹽形式的化合物，然后通過用堿試劑處理而將鹽轉化回至游離堿化合物。如果期望，隨后可以將游離堿轉化成藥學可接受的酸加成鹽。
本發明的化合物可以單獨或作為制劑的有效成分給藥。因此，本發明還包括式I-III的化合物的藥物組合物，其含有例如一種或多種藥學可接受的載體。
已有許多描述用于制備適于給予本發明的化合物的多種制劑的標準參考資料。例如，可能的制劑的實例包括在以下文獻中theHandbook of Pharmaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(當前版)；Pharmaceutical Dosage FormsTablets(Lieberman，Lachman和Schwartz，editors)當前版，Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，editor)，1553-1593(當前版)。
由于本發明的化合物的高度PDE 4抑制，可以將它們給予需要或期望PDE 4抑制，和/或提高認知的任何人。可以根據患者的需要進行給藥，例如口服、經鼻、腸胃外(皮下、靜脈內、肌內、胸骨內和輸注)、吸入、直腸、陰道、局部、定位、經皮和眼給藥。
可以將各種固體口服劑型用于本發明的化合物的給藥，包括如下固體劑型片劑、凝膠帽(gelcap)、膠囊、囊片、顆粒劑、錠劑和散劑。本發明的化合物可以單獨或與本領域中已知的各種藥學可接受的載體、稀釋劑(如蔗糖、甘露糖、乳糖、淀粉)和賦形劑，包括但不限于助懸劑、增溶劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調味劑、潤滑劑等一起給予。延時釋放膠囊、片劑和凝膠在本發明的化合物的給藥中也是有利的。
還可將各種液體口服劑型用于本發明的化合物的給藥，包括水溶液和非水溶液、乳劑、懸浮液、糖漿劑和酏劑。這些劑型還可以含有本領域中已知的適宜的惰性稀釋劑，如水，以及本領域中已知的適宜的賦形劑，如防腐劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑以及用于乳化和/或懸浮本發明的化合物的試劑。例如，本發明的化合物可以以等滲無菌溶液的形式靜脈內注射。其它制劑也是可能的。
用于本發明的化合物的直腸給藥的栓劑可以通過將該化合物與適宜的賦形劑如可可油、水楊酸酯和聚乙二醇混合而制備。用于陰道給藥的制劑可以是含有有效成分和本領域中已知的適宜載體的子宮套、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑的形式。
對于局部給藥，該藥物組合物可以是乳膏劑、軟膏劑、搽劑、洗劑、乳劑、混懸劑、凝膠劑、溶液劑、糊劑、散劑、噴霧劑和適于給予皮膚、眼、耳或鼻的滴劑的形式。局部給藥還可以包括通過裝置如經皮藥貼進行經皮給藥。
還可以制備適于通過吸入給藥的氣霧劑制劑。例如，對于呼吸道疾病的治療，可以通過吸入粉末(例如微粉化)或霧化溶液或懸浮液形式而給予本發明的化合物。可以將氣霧劑制劑置于可加壓的拋射劑中。
該化合物還可以作為單獨的活性劑或與其它藥學試劑如用于治療認知障礙和/或治療精神病的其它試劑，例如其它PDE 4抑制劑、鈣通道阻滯劑、膽堿能藥、腺苷受體調節劑、amphakines NMDA-R調節劑、mGluR調節劑和膽堿酯酶抑制劑[例如多奈哌齊、利凡斯的明(rivastigimine)和glanthanamine]一起給予。在這些組合中，每種有效成分可以根據它們的常規劑量范圍或低于其常規劑量范圍的劑量給予。
本發明還包括涉及PDE 4酶抑制的治療方法。因此，本發明包括選擇性抑制動物，例如哺乳動物，特別是人的PDE 4酶的方法，其中這種抑制具有治療作用，如這種抑制可以緩解涉及神經綜合征的病癥，如記憶損失，特別是長期記憶損失。這些方法包括將抑制量的本文公開的化合物單獨或作為制劑的一部分給予需要其的動物，特別是哺乳動物，最特別是人。
記憶障礙的癥狀表現為學習新信息的能力障礙和/或不能回憶以前學習的信息。記憶障礙是癡呆的主要癥狀，還可以是與疾病如阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病和頭部創傷有關的綜合征以及與年齡有關的認知下降有關的癥狀。
癡呆是包括記憶損失和獨立于記憶之外的其它智力障礙的疾病。本發明包括用于治療患有所有形式的癡呆的記憶障礙的患者的方法。癡呆根據它們的病因分類，且包括神經變性癡呆(例如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、皮克病)、血管(例如梗塞、出血、心臟病)、混合的血管和阿爾茨海默病、細菌性腦膜炎、克-雅病、多發性硬化、創傷性(例如硬膜下血腫或創傷性腦損傷)、感染性(例如HIV)、遺傳性(唐氏綜合征)、中毒性(例如重金屬、酒精、某些藥物)、代謝性(例如維生素B12或葉酸缺乏)、CNS缺氧、庫欣綜合征、精神病(例如抑郁和精神分裂癥)以及腦積水。
本發明包括用于治療獨立于癡呆之外的記憶損失，包括輕度認知障礙(MCI)和與年齡相關的認知下降的方法。本發明包括用于治療由疾病導致的記憶障礙的方法。在另一應用中，本發明包括用于治療由使用全身麻醉藥、化療、放療、術后創傷和治療性干預導致的記憶損失。
本發明的化合物可以用于治療精神病癥，包括精神分裂癥、雙相或躁狂性抑郁、重癥抑郁以及藥物成癮和嗎啡依賴性。這些化合物可以改善失眠。PDE 4抑制劑可以用于升高cAMP水平，并防止神經元發生凋亡。還已知PDE 4抑制劑為抗炎藥。抗凋亡和抗炎性質的組合使這些化合物用于治療由任何疾病或損傷導致的神經變性，包括中風、脊髓損傷、阿爾茨海默病、多發性硬化、肌萎縮側索硬化(amylolaterosclerosis，ALS)和多系統性萎縮(MSA)。
因此，根據優選的實施方案，本發明包括用于治療患有由諸如以下疾病導致的記憶障礙的方法阿爾茨海默病、多發性硬化、肌萎縮側索硬化(ALS)、多系統性萎縮(MSA)、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、Rubenstein-Taybi綜合征(RSTS)、抑郁、變老、頭部創傷、中風、脊髓損傷、CNS缺氧、大腦衰老、與糖尿病相關的認知障礙、早期接觸麻醉劑引起的記憶缺陷、多發性腦梗死性癡呆和其它神經病癥，包括急性神經病以及HIV和心血管疾病，所述方法包括給予有效量的式I-III的化合物或其藥學可接受的鹽。
本發明的化合物還可以用于治療患有特征為NMDA功能降低的病癥，如精神分裂癥的患者的方法。該化合物還可以用于治療特征為PDE 4水平升高的精神病，例如各種形式的抑郁，如噪狂性抑郁、重癥抑郁以及與精神病及神經病有關的抑郁。
本發明的化合物還可以用于治療患有肥胖的患者和治療神經元再生或神經發生的方法。
如所述，本發明的化合物還表現出抗炎活性。因此，本發明的化合物用于治療各種變應性和炎性疾病，特別是以環AMP水平降低和/或磷酸二酯酶4水平升高為特征的病癥。因此，根據本發明的另一實施方案，提供了治療變應性和炎性病癥的方法，其包括給予有效量的式I-III的化合物或其藥學可接受的鹽。這些病癥包括哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特應性皮炎、蕁麻疹、變應性鼻炎、變應性結膜炎、春季結膜炎、嗜酸性(esoniophilic)肉芽腫、銀屑病、炎性關節炎、類風濕性關節炎、感染性休克、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、心肌和腦的再灌注損傷、慢性腎小球腎炎、內毒素性休克、成人呼吸窘迫綜合征、囊性纖維化、動脈再狹窄、動脈粥樣硬化、角化癥、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、pyresis、糖尿病、塵肺病、慢性阻塞性氣道病、慢性阻塞性肺病、中毒性和變應性接觸性濕疹、特應性濕疹、脂溢性濕疹、單純性苔蘚、曬斑、肛生殖區瘙癢、斑禿、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡、濾泡性和大面積膿皮病、內源性和外源性痤瘡、酒糟鼻、白塞氏病、過敏性紫癲性腎炎、炎性腸病、白血病、多發性硬化、胃腸病、自體免疫疾病等。
用于治療哮喘、慢性支氣管炎、銀屑病、變應性鼻炎和其它炎性疾病和用于抑制腫瘤壞死因子的PDE 4抑制劑在本領域中是已知的。例如，參見WO 98/58901、JP 11-18957、JP 10-072415、WO 93/25517、WO 94/14742、US 5,814,651和US 5,935,978。這些參考資料還描述了用于測定PDE 4抑制活性的測定法，以及用于合成這些化合物的方法。本文引用這些文獻的全部內容作為參考。
PDE 4抑制劑可以用于預防或改善骨質疏松癥，作為抗生素，用于通過動員動脈粥樣硬化損傷中的膽固醇而治療心血管疾病，用于治療類風濕性關節炎(RA)，用于長期抑制移植后間充質細胞增殖，用于治療繼發于良性前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趨化性和減少結腸癌細胞的侵入，用于治療B細胞慢性淋巴細胞性白血病(B-CLL)，用于抑制子宮收縮，用于減小肺血管缺血再灌注損傷(IRI)，用于角膜水合，用于抑制IL-2R表達，從而消除HIV-1DNA核進入記憶T細胞，用于增加葡萄糖誘導的胰島素分泌，用于同時預防和治療結腸炎，并用于抑制肥大細胞脫顆粒。
本發明還適用于治療一類稱為聚谷氨酸重復疾病(polyglutamine-repeat diseases)的疾病。這些疾病有共有的致病突變。在基因組內，編碼氨基酸谷氨酸的CAG重復的擴展導致生成具有擴展的聚谷氨酸區域的突變蛋白。例如，亨廷頓病與蛋白huntingtin的突變相關。在未患亨廷頓病的個體中，huntingin具有含有約8～31個谷氨酸殘基的聚谷氨酸區。對于患有亨廷頓病的個體，huntingin具有超過37個谷氨酸殘基的聚谷氨酸區。除了亨廷頓病(HD)外，其它已知的聚谷氨酸重復疾病及相關的蛋白是齒狀核紅核蒼白球丘腦小體萎縮(dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA)(atrophin-1)；1型脊髓小腦性共濟失調(ataxin-1)；2型脊髓小腦性共濟失調(ataxin-2)；3型脊髓小腦性共濟失調，也稱為馬-約病，MJD(ataxin-3)；6型脊髓小腦性共濟失調(α1a-電壓依賴性鈣通道)；7型脊髓小腦性共濟失調(ataxin-7)；脊髓和延髓性肌萎縮，SBMA，也稱為肯尼迪病(雄激素受體)。
因此，根據本發明的另一方面，提供了治療聚谷氨酸重復疾病或CAG重復擴展疾病的方法，其包括給予患者，尤其是人治療有效量的式I-III的化合物。根據另一實施方案，提供了治療亨廷頓病(HD)、齒狀核紅核蒼白球丘腦小體萎縮(DRPLA)、1型脊髓小腦性共濟失調、2型脊髓小腦性共濟失調、3型脊髓小腦性共濟失調(馬-約病)、6型脊髓小腦性共濟失調、7型脊髓小腦性共濟失調或脊髓和延髓性肌萎縮的方法，其包括給予患者，尤其是人治療有效量的式I-III的化合物。
本發明的化合物可以作為單獨的活性劑或與其它藥學試劑如用于治療認知障礙和/或治療精神病的其它試劑，例如其它PDE 4抑制劑、鈣通道阻滯劑、膽堿能藥、腺苷受體調節劑、amphakines NMDA-R調節劑、mGluR調節劑和膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、利凡斯的明和glanthanamine)一起給予。在這些組合物中，每種有效成分可以根據它們的常規劑量范圍或低于其常規劑量范圍的劑量給予。
本發明的化合物的劑量取決于多種因素，包括待治療的特定綜合征、癥狀的嚴重程度、給藥途徑、劑量間隔的頻率、所用的特定化合物、化合物的效力、毒理特征、藥代動力學特征和任何有害副作用的存在等。
本發明的化合物一般以PDE 4抑制劑，如上述已知化合物的常規劑量水平給予哺乳動物。例如，該化合物可以一次或多次劑量口服給予，劑量水平為0.01～100mg/kg/天，優選0.1～70mg/kg/天，特別是0.5～10mg/kg/天。例如，單元劑型可以含有0.1～50mg活性化合物。對于靜脈內給藥，可以以一次或多次劑量給予該化合物，且劑量水平例如為0.001～50mg/kg/天，優選0.001～10mg/kg/天，特別是0.01～1mg/kg/天。例如，單元劑型可以含有0.1～10mg活性化合物。
在實施本發明的方法的過程中，當然可以理解所提到的特定緩沖劑、介質、試劑、細胞、培養條件等不意為限制性的，而應理解為包括所有本領域普通技術人員認為在所討論的特定內容中有用或有價值的相關物質。例如，通常可以用一種緩沖系統或培養基代替另一種緩沖系統或培養基，而仍然實現類似的(如果不是相同的話)效果。本領域技術人員已充分了解這些系統和方法，因而能夠在不進行過度實驗的情況下作出這種替代，從而在使用本文所公開的方法和步驟中最佳地服務于它們的目的。
現在將通過以下非限制性實施例進一步描述本發明。在實施這些實施例的內容時，應該清楚地認識到它們毫無疑義提示本領域技術人員關于根據本發明所公開的方法的其它和不同的實施方案。
在前述和以下的實施例中，所有的溫度未校對地以攝氏度為單位給出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量計。
以上和以下引用的所有申請、專利和出版物的全部內容均引入本文作為參考。
實施例13-氯甲基吡啶N-氧化物將吡啶甲基氯鹽酸鹽(8.0g，49mmol)溶解于冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中，并用2×100mL氯仿萃取混合物。干燥(MgSO4)氯仿萃取液并過濾。向濾液中加入在乙酸(50mL)中的32％過乙酸，并將混合物劇烈攪拌18h。用冷的飽和NaHCO3水溶液將混合物洗滌兩次，干燥(MgSO4)，并真空濃縮。用己烷將所得固體研碎，并真空干燥，得到3-氯甲基吡啶N-氧化物(2.0g，29％收率)，為白色結晶固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，8.03(m，1H)，7.13-7.23(m，2H)，4.04(s，2H)。
可以相似的方式制備化合物2-氯甲基吡啶N-氧化物和4-氯甲基吡啶N-氧化物。
實施例24-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)吡啶在室溫下，將4-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶(0.28g，1.0mmol)溶解于DMF(1mL)中，并將其逐滴加入到在DMF(4mL)中的NaH(200mg 60％礦物油懸浮液，5.0mmol)中。加入完成后，將混合物在室溫下攪拌0.5小時，并一次加入3-氯甲基吡啶N-氧化物(300mg，2.0mmol)。將混合物攪拌4小時，然后小心用水終止反應，并在EtOAc(50mL)和水(50mL)之間分配。用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌EtOAc層，干燥(MgSO4)，并真空濃縮。通過閃蒸柱色譜法(硅膠)，以在EtOAc中的30％MeOH洗脫，純化殘余物，得到4-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧吡啶-3-基甲基)吡啶(64mg，16％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(m，3H)，8.08(d，1H，J＝6.0Hz)，7.20-7.60(m，2H)，6.85(d，2H，J＝8.5)，6.72(dd，1H，J＝8.4，2.4)，6.66(s，J＝2.4Hz，2H)，6.40-6.50(m，2H)，4.82(s，2H)，4.65(m，1H)，3.82(s，3H)，1.60-1.90(m，6H)，1.50-1.60(m，2H)。
以與上述類似的方式制備以下化合物a)3-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸叔丁酯b)4-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸叔丁酯c)N-[雙-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-[2-(2-四氫吡喃基)-2H-四唑-5-基]苯胺d)3-氯-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺MS(ES)m/z 427[M+1]e)3-氨基-N-[雙-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸叔丁酯實施例34-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸將含有1.75g(3.44mmol)4-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸叔丁酯、33.5mL二氯甲烷和8.4mL三氟乙酸的溶液在室溫下攪拌5小時。用50mL H2O洗滌該溶液。然后加入50mL H2O，并通過加入10％NaOH水溶液將pH調節至6。用2×50mL的二氯甲烷萃取合并的水層。蒸發合并的二氯甲烷萃取液，并通過SiO2閃蒸色譜法，使用在CH2Cl2中的10％MeOH作為洗脫劑，純化殘余物。用CH3CN將該物質研碎，得到1.09g(73％收率)的標題化合物，為棕褐色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.23(d，J＝6.3Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0，2H)，7.4-7.2(m，2H)，6.9-6.7(m，3H)，6.58(d，J＝9.0，2H)，4.94(s，2H)，4.71(m，1H)，3.83(s，3H)，2.0-1.7(m，6H)，1.7-1.5(m，2H)；MS(ES)m/z 435[M+1]。
以與上述類似的方式制備以下化合物3-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸MS(ES)m/z 435[M+1]3-氨基-N-[雙-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸MS(ES)m/z 453.1[M+1]實施例4N-[雙-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯胺將N-[雙-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-[2-(2-四氫吡喃基)-2H-四唑-5-基]苯胺(1.5g，0.26mmol)溶解于THF(5mL)中，并加入3mL 1N HCl。在室溫下6h后，用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物中和至pH＝5，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并EtOAc萃取液，用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮。將粗殘余物加于RediSep柱(10g，硅膠)，并使用在EtOAc中的0％MeOH至在EtOAc中的5％MeOH的線性梯度在20min內洗脫產物，得到0.96g產物，為白色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.21(d，J＝6.3Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.12(m，2H)，6.9-6.8(m，2H)，6.51(t，J＝73.6Hz，1H)，6.48(t，J＝73.6Hz，1H)，5.08(s，2H)；MS(ES)m/z 477.0[M+1]。
實施例54型磷酸二酯酶抑制活性的體外測量從表達重組酶的桿狀病毒感染的Sf9細胞獲得人PDE 4。將編碼hPDE-4D6的cDNA亞克隆至桿狀病毒載體。用該桿狀病毒感染昆蟲細胞(Sf9)，并培養細胞直至表達出蛋白。將桿狀病毒感染的細胞溶解，并將溶解產物用作hPDE-4D6酶源。使用DEAE離子交換色譜部分純化酶。可以使用編碼其它PDE-4酶的cDNA重復此過程。
測定法4型磷酸二酯酶將環腺苷一磷酸(cAMP)轉化為5’-腺苷一磷酸(5’-AMP)。核苷酸酶將5’-AMP轉化為腺苷。因此，PDE 4和核苷酸酶的組合活性將cAMP轉化為腺苷。通過中性氧化鋁柱容易地分離cAMP和腺苷。磷酸二酯酶抑制劑阻斷此測定法中cAMP至腺苷的轉化，因而PDE 4抑制劑導致腺苷減少。
將表達hPDE-4D6的細胞溶解產物(40μl)與50μl測定混合物和10μl抑制劑合并，并在室溫下溫育12分鐘。測定組分的最終濃度為0.4μg酶、10mM Tris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2，3μM cAMP、0.002U 5’-核苷酸酶和3×104cpm[3H]cAMP。通過加入100μl煮沸的5mNHCl終止反應。將75μl反應混合物的等分試樣從每孔轉移到氧化鋁柱(Multiplate；Millipore)上。通過在2000rpm下旋轉2分鐘而將標記的腺苷洗脫到OptiPlate中；將150μl/孔的閃爍液體加入該OptiPlate中。將平板密閉，振蕩約30分鐘，并使用Wallac Triflux_測定[3H]腺苷的cpm。
將所有的測試化合物溶于100％DMSO中，并稀釋成測定樣品，從而使DMSO的最終濃度為0.1％。此濃度的DMSO不影響酶活性。
腺苷濃度的降低代表PDE活性的抑制。通過篩選6～12個范圍為0.1nM至10000nM的化合物濃度，然后繪制藥物濃度對3H-腺苷濃度的圖而確定pIC50值。使用非線性回歸軟件(Assay Explorer_)估算pIC50值。
本發明的優選化合物的IC50值低于1000nM，特別是低于100nM。
實施例6(方法A)大鼠的被動回避，關于學習和記憶的體內測試如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204.)進行測試。儀器(Model E10-16SC，Coulbourn Instruments，Allentown，PA)由雙隔區室組成，其中照亮隔區通過閘門與黑暗隔區連接。黑暗隔區的地面由不銹鋼桿組成，通過該桿可以從恒流電源傳遞足電擊。所有的實驗組在開始實驗前的一天首先適應該儀器。在訓練期間，在提升門1分鐘前，將大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，重250～350g)放置在與關閉的閘門相向面對的照亮隔區內。記錄進入黑暗隔區的等待時間。在大鼠進入黑暗隔區以后，關閉門并施用3秒鐘0.5mA電擊。24小時后，給予大鼠0.1mg/kg MK-801或鹽水，30分鐘后注射鹽水或測試化合物(劑量為0.1～2.5mg/kg，i.p.)，30分鐘后保留測試開始。再次將大鼠放置在閘門開放的照亮隔區中。記錄進入黑暗隔區的等待時間多達180秒，此時終止試驗。
通過方差分析(ANOVA)來分析所有數據，使用Kewman-Keuls檢驗進行個體比較。裸鼠平均需要少于30秒穿過照亮隔區進入黑暗隔區。但是，在電擊接觸24小時后，大部分用賦形劑預處理的大鼠不再進入黑暗隔區；平均等待時間增至175秒(p＜0.001)。與賦形劑相比，用MK-801(0.1mg/kg)預處理顯著縮短此等待時間(p＜0.001)。實際的測試化合物以劑量依賴性模式使MK-801的這種遺忘作用發生統計學上顯著的逆轉。
實施例7(方法B)大鼠的放射狀臂迷宮任務，關于學習和記憶的體內測試如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204)進行測試。在最初籠養5天后，將大鼠(重250～350g的雄性Spraque-Dawley(Harlan))放置在八臂放射狀迷宮中(每臂高60×10×12cm；將迷宮升至地上方70cm)以馴化兩天。然后將大鼠單獨在迷宮中心放置5分鐘，并將食物團放置在接近食物池的地方，隨后在第二天放置在臂末端的池中；每天進行兩次操作。然后，將隨機選擇的四個臂各裝一食物團誘餌。將大鼠限制在中心平臺(直徑26cm)上，持續15秒，然后使其自由移動通過迷宮，直至它收集所有食物團或者經過10分鐘，哪個首先發生則采用哪個。記錄四個參數1)工作記憶錯誤，即進入在相同的試驗期間已被訪問過的誘餌臂；2)參照記憶錯誤，即進入不放誘餌的臂；3)總臂進入；和4)測試持續時間(秒)，即收集迷宮中所有食物團所花費的時間。如果在5次連續試驗中，工作記憶錯誤均為零，而平均參照記憶錯誤小于1，則大鼠開始藥物測試。注射MK-801或鹽水，15分鐘后注射賦形劑或測試藥物，45分鐘后開始測試。在光照室內進行實驗，該室含有幾種附加的迷宮可視提示。
通過方差分析(ANOVA)來分析所有的數據，使用Kewman-Keuls檢驗進行個體比較。與對照相比，MK-801(0.1mg/kg，i.p.)增加工作和參照記憶錯誤的頻率(p＜0.01)。實際的測試化合物的給藥以劑量依賴性模式使MK-801對工作記憶的這種遺忘作用發生統計學上顯著的逆轉。
可以通過用本發明的一般或具體描述的反應物和/或操作條件代替前述實施例中所用的反應物和/或工作條件來重復前面的實施例并取得類似的成功。
雖然例示了本發明特定化合物和生產，但是顯然可以在不背離本發明的構思或范圍的情況下改變和修改本發明。
權利要求
1.式I-III的硝基氧化合物或其藥學可接受的鹽 其中A、B、D之一為N-O，其它為CR6；R1為具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次；R2為具有1～12個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氰基、C1～4-烷氧基、氧代或它們的組合，且其中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～10個碳原子的環烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子的烷氧基或它們的組合，具有4～16個碳原子的環烷基烷基，其未被取代或在環烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧代、氰基、羥基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基或它們的組合，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基或它們的組合，芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，其中該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或它們的組合，并且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一個或多個-CH2-基團任選各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任選被以下基團取代鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合，具有5～14個碳原子的部分不飽和碳環基團，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氧代或它們的組合，雜環基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，其中該雜環基未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合，或者雜環-烷基基團，其中雜環部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并且具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，并且具有1～5個碳原子，該雜環-烷基基團未被取代或在雜環部分被以下基團取代一次或多次鹵素、OCF3、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一個或多個-CH2-基團任選各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任選被以下基團取代鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合；R3為H，具有3～10個碳原子的環烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子的烷氧基或它們的組合，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-雜環)四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R4-L-或它們的組合，具有5～10個環原子的雜芳基，其中至少一個環原子為雜原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R4-L-或它們的組合，或者雜環基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，該雜環基未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合；R4為H，具有1～8個碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧代或它們的組合，烷基氨基或二烷基氨基，其中每個烷基部分獨立地具有1～8個碳原子，部分不飽和碳環-烷基基團，其中碳環部分具有5～14個碳原子，而烷基部分具有1～5個碳原子，該碳環-烷基基團未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它們的組合，具有3～10個碳原子的環烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧代、氰基、烷氧基、具有1～4個碳原子的烷基或它們的組合，具有4～16個碳原子的環烷基烷基，其未被取代或在環烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧代、氰基、羥基、烷基、烷氧基或它們的組合，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、環烷基、芳基、雜芳基或它們的組合，具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，其中該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基、甲基或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一個或多個-CH2-基團任選各自被-O-或-NH-代替，雜環基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基或它們的組合，或者雜環-烷基基團，其中雜環部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并且具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，并且具有1～5個碳原子，該雜環-烷基基團未被取代或在雜環部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基或它們的組合取代；L為單鍵或具有1～8個碳原子的二價脂族基，其中一個或多個-CH2-基團任選各自被以下基團代替-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR5-、-SO2NH-、-NHSO2-、-SO2NR5-、-NR5SO2-、-CO-、-NR5CO-、-CONR5-、-NHCONH-、-OCONH-、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-；R5為H，具有1～8個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧代或它們的組合，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基或它們的組合，或者具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，其中該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基、甲基或它們的組合取代，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一個或多個-CH2-基團任選各自被-O-或-NH-代替；R6為H、鹵素、具有1～4碳原子的烷基、具有1～4碳原子的烷氧基、CN或羥基；R7為H，具有1～8個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、氰基、羥基、C1～4-烷氧基或它們的組合，具有3～10個碳原子的環烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子烷氧基或它們的組合，具有4～16個碳原子的環烷基烷基，其未被取代或在環烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧代、氰基、羥基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基或它們的組合，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基或它們的組合，芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，其中該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或它們的組合，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一個或多個-CH2-基團任選各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任選被以下基團取代鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合，雜環基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基或它們的組合，或者雜環-烷基基團，其中雜環部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并且具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，并且具有1～5個碳原子，該雜環-烷基基團未被取代或在雜環部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基或它們的組合取代；R8為H，或者具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、氰基和/或C1～4-烷氧基，且一個或多個-CH2CH2-基團可以各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替；R9為各自具有1～4個碳原子的烷氧基或烷硫基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次；R10為-CO-C1～4-烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，或為 或 R11為H或具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次；R12為具有1～6個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次；R13為具有1～6個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次；X和Y各自獨立地為O或S；且G為具有2～7個碳原子的亞烷基，其未被取代或被鹵素取代一次或多次；其中旋光化合物可以為其分離的對映異構體之一或它們的混合物的形式，包括外消旋混合物。
2.根據權利要求1的化合物，其中B為N-O。
3.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式I的化合物，且R1為甲基或二氟甲基。
4.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式I的化合物，且R2為環烷基。
5.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式I的化合物，且R2為苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯乙烯基、苯氧乙基、苯氧丙基、苯氧丁基、氯苯基乙基、甲氧基苯基乙基、氯苯基乙烯基、氯苯氧乙基、氯苯丙基、甲氧基苯丙基、甲氧基苯丁基、氯苯丁基、硝基苯丁基或氯苯基氨基乙基。
6.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式I的化合物，且R2為環己烯基、環己二烯基或茚滿-2-基。
7.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式I的化合物，且R2為甲基、二氟甲基、三氟甲基或甲氧基乙基。
8.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式I的化合物，且R2為四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基或甲基哌嗪基乙基。
9.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式I的化合物，且R2為環戊基、四氫呋喃基、CHF2、甲氧基乙基、環丙基甲基、苯乙基、苯丙基、苯基乙烯基、苯氧乙基、苯氧丁基、苯基氨基乙基、茚滿-2-基、吡啶基乙基或吡啶基丙基。
10.根據權利要求1的化合物，其中R3為苯基、萘基、聯苯基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基，它們各自未被取代或被取代一次或多次。
11.根據權利要求10的化合物，其中R3被OH、F、Cl、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CN、乙烯基、CH2OH、CONHOH、CONH2、亞甲二氧基、COOH或它們的組合取代。
12.根據權利要求1的化合物，其中R3為各自被取代或未被取代的吡啶基或苯基。
13.根據權利要求1的化合物，其中R3為被鹵素、COOH和/或CN取代的苯基。
14.根據權利要求1的化合物，其中R3為被以下基團取代的芳基R4-、R4-O-、R4-CO-、R4-NH-CO-、R4-SO2-NH-、R4-SO2-NHCO-、R4-SO2-NH-亞烷基-O-、NH2-烷基-NH-CO-、R4-亞烷基-NH-CO-、烷基-CO-NH-烷基-、甲基、乙基、Cl、F、CN、OCH3、CF3、氨基、硝基、CH2OH或COOH。
15.根據權利要求1的化合物，其中R3為被R4-SO2-NH-取代的苯基，且R4為甲基、乙基、丙基或苯基。
16.根據權利要求1的化合物，其中R3為被R4-SO2-NH-亞烷基-O-取代的苯基，R4為甲基、乙基、丙基或苯基，且亞烷基為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
17.根據權利要求1的化合物，其中R3為被R4-L-取代的苯基，R4為苯基、四唑基、噁嗪基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡啶基、甲基吡啶基、吡咯啉基、甲基吡咯啉基、哌啶基或甲基哌啶基，且L為單鍵、-O-、-CO-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-O-、-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-CH2-NH-CH2CH2-O-、-CO-NH-、-NH-CO-或-CONHSO2-。
18.根據權利要求1的化合物，其中R6為H或F。
19.根據權利要求1的化合物，其中R6為H。
20.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式II的化合物，且R7為任選被鹵素取代的具有2～4個碳原子的烷基。
21.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式II的化合物，且R7為環戊基或環己基。
22.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式II的化合物，且R8為H或C2H5。
23.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式III的化合物，且R9為CH3或C2H5。
24.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式III的化合物，且R10為-CO-C1～4-烷基。
25.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式III的化合物，且R11為-CH3。
26.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式III的化合物，且R12和R13各自獨立地為-CH3或-CH2CH3。
27.根據權利要求1的化合物，其中X和Y各自為O。
28.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式III的化合物，且G為-CH2CH2-。
29.根據權利要求1的化合物，其中R3為H。
30.根據權利要求1的化合物，其中D為N-O。
31.根據權利要求1的化合物，其中每個芳基獨立地為苯基、萘基或聯苯基，它們任選被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基或苯氧基；每個雜芳基獨立地為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二硫醛基、氧雜硫醛基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、二噁唑基、氧雜噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁嗪基、異噁嗪基、氧雜噻嗪基、噁二嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、硫茚基、異硫茚基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基或苯并噁嗪基，它們任選在一個或多個位置被以下基團取代鹵素、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亞甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；并且每個雜環基獨立地為雜芳基或四氫呋喃基、哌啶基或吡咯烷基，它們任選在一個或多個位置被以下基團取代鹵素、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亞甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
32.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2；R2為各自被取代或未被取代的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基烷基、雜環-烷基、環烷基烷基、芳基或雜環；且R3為各自被取代或未被取代的芳基或雜芳基。
33.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2；R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基或四氫呋喃基。
34.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2；R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基或四氫呋喃基；且R3為各自被取代或未被取代的芳基或雜芳基。
35.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2；R2為環戊基；且R3為被取代或未被取代的芳基或雜芳基。
36.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基；R2為環戊基；且R3為被取代或未被取代的苯基。
37.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基；R2為環戊基；且R3為苯基或被1～3個取代基取代的苯基。
38.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基；R2為環戊基；且R3為各自被取代或未被取代的苯基、萘基、聯苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、喹啉基或異喹啉基。
39.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2。
40.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2，且B為N-O。
41.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2，且R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基或四氫呋喃基。
42.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2，B為N-O，且R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基或四氫呋喃基。
43.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2，且R3為各自被取代或未被取代的3-吡啶基或苯基。
44.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2，B為N-O，且R3為各自被取代或未被取代的3-吡啶基或苯基。
45.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2，R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基或四氫呋喃基，且R3為各自被取代或未被取代的3-吡啶基或苯基。
46.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2，B為N-O，R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基或四氫呋喃基，且R3為各自被取代或未被取代的3-吡啶基或苯基。
47.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2，且R3為在3-或4-位被取代的苯基。
48.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2，B為N-O，且R3為在3-或4-位被取代的苯基。
49.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2，R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基或四氫呋喃基，且R3為在3-或4-位被取代的苯基。
50.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2，B為N-O、R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基或四氫呋喃基，且R3為在3-或4-位被取代的苯基。
51.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2，且R3為3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羥甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羥甲基-苯基。
52.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2，B為N-O，且R3為3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羥甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羥甲基-苯基。
53.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2，R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基或四氫呋喃基，且R3為3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羥甲基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羥甲基-苯基。
54.根據權利要求1的化合物，其中R1為甲基或CHF2，B為N-O，R2為環戊基、CHF2、環丙基甲基、吡啶基乙基或四氫呋喃基，且R3為3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、3-乙磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羥甲基-苯基、3-硝基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羥甲基-苯基。
55.根據權利要求1的化合物，其中R3為H或者為各自被取代或未被取代的芳基或雜芳基。
56.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式II的化合物，R7為環烷基；且R8為H或C2H5。
57.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式II的化合物，R7為環烷基；R8為H或C2H5；且R3為H或者為各自被取代或未被取代的芳基或雜芳基。
58.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式II的化合物，R7為環戊基；R8為H或C2H5；且R3為H或者為各自被取代或未被取代的芳基或雜芳基。
59.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式II的化合物，R7為環戊基；R8為H或C2H5；且R3為被取代或未被取代的苯基。
60.根據權利要求1的化合物，其中R3為H或者為各自被取代或未被取代的芳基或雜芳基。
61.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式III的化合物，R9為具有1～4個碳原子的烷氧基；R10為COCH3或 R11為-CH3；X和Y均為O或S；且G為-CH2CH2-。
62.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式III的化合物，R3為H或者為各自被取代或未被取代的芳基或雜芳基；R9為具有1～4個碳原子的烷氧基；R10為COCH3或 R11為-CH3；X和Y均為O或S；且G為-CH2CH2-。
63.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物為式III的化合物，且R3為被取代或未被取代的苯基；R9為具有1～4個碳原子的烷氧基；R10為COCH3或 R11為-CH3；X和Y均為O或S；且G為-CH2CH2-。
64.根據權利要求1的化合物，其中B為N-O；R1為甲基或二氟甲基；R2為苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯基乙烯基、苯氧乙基、苯氧丙基、苯氧丁基、氯苯基乙基、甲氧基苯基乙基、氯苯基乙烯基、氯苯氧乙基、氯苯丙基、甲氧基苯丙基、甲氧基苯丁基、氯苯丁基、硝基苯丁基、氯苯基氨基乙基、環己烯基、環己二烯基、茚滿-2-基-甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基乙基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、甲基哌嗪基乙基、環戊基、CHF2、甲氧基乙基、環丙基甲基或苯基氨基乙基；R3為各自未被取代或被取代的苯基或吡啶基；R6為H或F；R7為環戊基、環己基或具有2～4個碳原子且任選被鹵素取代的烷基，R8為H或C2H5；R9為CH3或C2H5；R10為-CO-C1～4-烷基；R11為CH3；R12和R13各自獨立地為-CH3或-CH2CH3；X和Y各自為O；且G為-CH2CH2-。
65.根據權利要求1的化合物，其中A、B和D之一為N-O，其它為CH；R1為具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次；R2為具有1～12個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氰基、C1～4-烷氧基、氧代或它們的組合，且其中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～10個碳原子的環烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子的烷氧基或它們的組合，具有4～16個碳原子的環烷基烷基，其未被取代或在環烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧代、氰基、羥基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基或它們的組合，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氰基或它們的組合，芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、OCF3、烷基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或它們的組合，且其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，且一個或多個-CH2-基團任選各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任選被以下基團取代鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合，具有5～14個碳原子的部分不飽和碳環基團，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氧代或它們的組合，雜環基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合，或者雜環-烷基基團，其中雜環部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并且具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，并且具有1～5個碳原子，該雜環-烷基基團未被取代或在雜環部分被以下基團取代一次或多次鹵素、OCF3、羥基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它們的組合，其中在烷基部分中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，且一個或多個-CH2-基團任選各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任選被以下基團取代鹵素、氧代、羥基、氰基或它們的組合；R3為H，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、2(-雜環)四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R4-L-或它們的組合，或者具有5～10個環原子的雜芳基，其中至少一個環原子為雜原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R4-L-或它們的組合；R4為H，具有1～8個碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧代或它們的組合，烷基氨基或二烷基氨基，其中每個烷基部分獨立地具有1～8個碳原子，部分不飽和碳環-烷基基團，其中碳環部分具有5～14個碳原子，而烷基部分具有1～5個碳原子，該碳環-烷基基團未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它們的組合，具有3～10個碳原子的環烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧代、氰基、烷氧基、具有1～4個碳原子的烷基或它們的組合，具有4～16個碳原子的環烷基烷基，其未被取代或在環烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧代、氰基、羥基、烷基、烷氧基或它們的組合，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基或烷基磺酰基，具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、OCF3、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代，雜環基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基或它們的組合，或者雜環-烷基基團，其中雜環部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并且具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，并且具有1～5個碳原子，該雜環-烷基基團未被取代或在雜環部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、OCF3、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基或它們的組合取代；L為單鍵或具有1～8個碳原子的二價脂族基，其中一個或多個-CH2-基團任選各自被以下基團代替-O-、-S-、-NR5-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-NR5CO-、-CONR5-、-NHCONH-、-OCONH-、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-；R5為H，具有1～8個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧代或它們的組合；R7為H，具有1～8個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，具有3～10個碳原子的環烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧代、氰基、具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子烷氧基或它們的組合，或者雜環基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環原子，其中至少一個環原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基或它們的組合；R8為H，或者具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、氰基和/或C1～4-烷氧基，且一個或多個-CH2CH2-基團各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替；R9為各自具有1～4個碳原子的烷氧基或烷硫基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次；R10為-CO-C1～4-烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，或為 或 R11為H或具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次；R12為具有1～6個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次；R13為具有1～6個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次；X和Y各自獨立地為O或S；且G為具有2～7個碳原子的亞烷基，其未被取代或被鹵素取代一次或多次。
66.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物選自3′-氯-3-環戊氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，3′-氯-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺，3′-氰基4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺，4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(3-四氫呋喃氧基)二苯胺，3，4-雙(二氟甲氧基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺，3′-氰基-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺，3′-氯-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)二苯胺，4′-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-環戊氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸，N-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，N-[4-甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，N-3，4-[雙(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，N-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸，N-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，N-[3-(4-氯苯基)丙-1-氧基-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，N-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，N-[3-(2-茚滿氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，N-[4-甲氧基-3-(3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，3-環戊氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，3-環戊氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，3-環丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氫呋喃氧基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，3-環戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，雙-3，4-二氟甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4′-(2H-四唑-5-基)二苯胺，N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)胺，N-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)胺，N-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)胺，N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氫呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)胺，3-環戊氧基-3′-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，3-環戊氧基-4-甲氧基-3′-(1-丙磺酰氨基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，3-環戊氧基-4′-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，3-環戊氧基-4-甲氧基-4′-(1-丙磺酰氨基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，3-環丙基甲氧基-3′-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，4-二氟甲氧基-3′-乙磺酰氨基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺，4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺，3′-氯-4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，3′-氯-4-甲氧基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氫呋喃氧基]二苯胺，3-環戊氧基-4-甲氧基-4′-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)二苯胺，3-環戊氧基-4-甲氧基-N-(3-氨基羰基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，3，4-雙二氟甲氧基-N-(3-羧基-4-氯苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，3，4-雙二氟甲氧基-N-(4-(1-吡咯-1-基)苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，4-甲氧基-3-(R)-四氫呋喃氧基-N-(3-羧基-4-氯苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，4-甲氧基-3-(R)-四氫呋喃氧基-N-(3-羧基苯基)-N-(1-氧-4-吡啶基甲基)苯胺，4-甲氧基-3-(R)-四氫呋喃氧基-N-(3-吡啶基)-N-(1-氧-4-吡啶基甲基)苯胺，3-環戊氧基-4-甲氧基-N-(4-羧基-3-氯苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-(4-氰基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-苯基-N-(1-氧-4-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-(3-羧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，1-環戊基-3-乙基-6-(N-(3-羧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基))氨基吲唑，2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-(4-乙酰基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-4-甲磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，4-(4-氟苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，3-氯-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，3-氨基-N-(5-氟-1-氧-3-吡啶基甲基)-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]苯甲酸，3-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-2-吡啶基甲基)苯甲酸，3-氨基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-5-三氟甲基苯甲酸，4-乙磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，4-(2-氟苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，4-(3-氯苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，3-氨基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-6-三氟甲基苯甲酸，4-氨基-N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-4-甲磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-苯磺酰氨基羰基苯胺，3-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(5-氟-1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，4-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(5-氟-1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，3-氨基-N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，3-氨基-N-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，3-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-氟-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，3-氨基-N-[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基]-5-氟-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，4-氨基-N-(3-環丁氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，4-氨基-N-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，4-氨基-N-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-4-(3，4-二氟苯基)磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，4-氨基-N-(3-環丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，N-[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基]-4-(4-氟苯基)磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，4-(2，4-二氟苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，4-(3，4-二氟苯基)磺酰氨基羰基-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，N-[4-二氟甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-4-乙磺酰氨基羰基-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，3-氨基-N-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，3-氨基-N-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，3-氨基-N-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，4-(3，4-二氟苯基)磺酰氨基羰基-N-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，3-氨基-N-[3，4-雙(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，3-氨基-N-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，4-氨基-N-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，3-氨基-N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，4-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧吡啶-3-基甲基)吡啶，N-[雙-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-[2-(2-四氫吡喃基)-2H-四唑-5-基]苯胺，N-[雙-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯胺；和它們的藥學可接受的鹽，其中旋光化合物可以為它們的分離的對映異構體或其混合物的形式，包括外消旋混合物。
67.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物選自4-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧吡啶-3-基甲基)吡啶，N-[雙-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-4-[2-(2-四氫吡喃基)-2H-四唑-5-基]苯胺，3-氯-N-[4-甲氧基-3-((3R)-3-四氫呋喃氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯胺，4-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，3-氨基-N-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，3-氨基-N-[雙-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)苯甲酸，N-[雙-3，4-(二氟甲氧基)苯基]-N-(1-氧-3-吡啶基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)苯胺；和它們的藥學可接受的鹽，其中旋光化合物可以為它們的分離的對映異構體或其混合物的形式，包括外消旋混合物。
68.一種藥物組合物，其含有權利要求1的化合物及藥學可接受的載體。
69.根據權利要求68的組合物，其中權利要求1的化合物以0.1～50mg的單位劑量提供。
70.用于在患者中實現PDE 4酶抑制、提高認知和/或治療精神病的方法，其包括給予所述患者有效量的權利要求1的化合物。
71.根據權利要求70的方法，其中所述化合物的給藥量為0.01～100mg/kg體重/天。
72.根據權利要求70的方法，其中所述患者為人。
73.根據權利要求70的方法，其中該患者患有認知障礙或下降。
74.根據權利要求70的方法，其中所述患者患有記憶障礙。
75.根據權利要求74的方法，其中所述患者患有由阿爾茨海默病、多發性硬化、肌萎縮側索硬化、多系統性萎縮、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、抑郁、變老、頭部創傷、中風、脊髓損傷、CNS缺氧、大腦衰老、與糖尿病相關的認知障礙、早期接觸麻醉劑引起的記憶缺陷、多發性腦梗死性癡呆、HIV、心血管疾病或與年齡有關的認知下降引起的記憶障礙。
76.根據權利要求74的方法，其中所述患者患有由癡呆引起的記憶障礙。
77.根據權利要求70的方法，其中所述患者患有精神病。
78.根據權利要求77的方法，其中該精神病為精神分裂癥、雙相或躁狂性抑郁、重癥抑郁、藥物成癮或嗎啡依賴性。
79.用于治療患有與cAMP水平下降有關的疾病的患者的方法，其包括給予所述患者有效量的權利要求1的化合物。
80.根據權利要求70的方法，其中治療該患者從而實現PDE 4酶抑制。
81.治療患有變應性或炎性疾病的患者的方法，其包括給予所述患者有效量的權利要求1的化合物。
82.治療患有由疾病或損傷導致的神經變性的患者的方法，其包括給予所述患者有效量的權利要求1的化合物。
83.權利要求82的方法，其中該疾病或損傷是中風、脊髓損傷、阿爾茨海默病、多發性硬化、肌萎縮側索硬化(ALS)或多系統性萎縮(MSA)。
84.根據權利要求74的方法，其中所述患者患有由阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、抑郁、變老、頭部創傷、中風、CNS缺氧、大腦衰老、多發性腦梗死性癡呆、急性神經元疾病、HIV或心血管疾病引起的記憶障礙。
全文摘要
通過新的硝基氧化合物，例如N－取代的苯胺和二苯胺類似物實現PDE 4抑制。本發明的化合物為式I－III的化合物其中A、B、D、R
文檔編號C07D405/12GK1714081SQ200380103639
公開日2005年12月28日 申請日期2003年11月19日 優先權日2002年11月19日
發明者理查德·A.·舒馬赫, 伊麗莎白·杜爾利·格雷厄姆, 艾倫·T.·霍珀, 阿肖克·泰希姆 申請人:記憶藥物公司