專利名稱：鹽酸沙拉沙星的制備的制作方法
技術領域：
沙拉沙星是喹諾酮類抗生素，作為獸藥可廣泛用于魚類，禽類及獸類的細菌及酶形體的感染性疾病的預防和治療。
背景技術：
其合成的方法如EP 0 131 839等所敘，但存在合成步驟長，收率低，成本高等缺點。
發明內容
針對上述缺點，潛心研究，首先發明了以價廉的甲酰基三甲基銨硫酸單甲酯、碳酸二甲酯代替昂貴原甲酸三乙酯、碳酸二乙酯，并將二步反應合在一起，減少操作步驟及設備，使收率從65.5％提高到86.4％從而降低了成本。第二，選擇了合適的溶劑，第五步反應合在一起，不經分離，直接進行，使收率從76％提高到87.9％，從而顯著地降低了成本。
反應方程式如下
實施例12，4-二氯-5-氟苯乙酮將2，4二氯氟苯23.9g(0.145mol)和無水AlCl348.3g(0.36mo)投入反應瓶中，在攪拌下滴加新蒸餾的AcCl 13.5ml(0.22mol)，滴加速度以內溫不超過40℃為宜，滴完后于同溫度下攪拌1.5h，再于120～125℃攪拌2h。傾入150g碎冰中，放置。分出油層，水層用氯仿50ml×3提取。有機層合并，以無水Na2SO4干燥。用22×2.5cm的填料柱，先常壓回收氯仿后，減壓收集90～94℃/0.27kPa餾份，得無色液體2，4-二氯-5-氟苯乙酮24g(80％)。置冰箱中過夜后固化，過濾，真空干燥器中干燥，得白色結晶，mp 32.5～34.5℃。
實施例2α-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯將60％的NaH4.8g和(MeO)2CO9.5g及甲苯90ml投入反應瓶中，攪拌并加熱，當內溫達到50℃時，開始滴加2，4-二氯-5-氟苯乙酮10g，約20min滴完。滴完后升溫至回流1h，冷卻至10℃以下，加入甲酰基三甲基銨硫酸單甲酯21.5g，攪拌反應2h。升溫至85℃攪拌反應1h。加水分層，分出有機層，水層于室溫在攪拌下加入對氟苯胺5.5g，攪拌反應1h。冷凍，分層，濾出固體，干燥得α-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯15.3g。
實施例37-氯-6-氟-1-對氟苯基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸將α-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯70g和氯苯520ml投入反應瓶中，攪拌并加熱，當內溫達到70℃時，開始滴加60％的NaH 11g和氯苯60ml的混合物，約2h滴完。于同溫度下再攪拌10h。加入少量水，再加入15％的NaOH溶液115g，升溫至回流2h，稍冷，用30％鹽酸和pH 1～3，放置過夜，過濾，洗滌，干燥得7-氯-6-氟-1-對氟苯基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸53.5g，收率87.9％。
實施例46-氟-1-對氟苯基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽將7-氯-6-氟-1-對氟苯基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸33.5g溶于DMSO120ml中，于90℃加入哌嗪30g，于110℃攪拌反應5h。減壓蒸去溶劑。加入無水乙醇150ml，攪拌回流10min，室溫放置過夜，濾出固體，以少量乙醇洗。將此固體放入三口瓶中，加入蒸餾水，于70～80℃在攪拌下用36％鹽酸調節至pH 3，加入活性炭1.5g，回流0.5h，趁熱過濾。濾液室溫放置過夜，過濾，洗滌，干燥，得結晶6-氟-1-對氟苯基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽26.8g。高效液相色譜法測定其含量為99.07％。
權利要求
1.一種制備沙拉沙星的方法，其特征2，4-二氯-5-氟苯乙酮和甲酰基三甲基銨硫酸單甲酯等進行的反應。
2.根據權利要求書1的方法，其特征包括溶劑為氯苯、甲苯、二甲苯等。
全文摘要
鹽酸沙拉沙星的制備其中重要一步由2，4－二氯－5－氟苯乙酮和甲酰基三甲基銨硫酸單甲酯等來合成，并選擇了合適的溶劑使環合、水解等四步反應合并成二道工藝不經分離合在一起，使收率提高，從而顯著地降低了成本。
文檔編號C07D215/00GK1634890SQ200310125488
公開日2005年7月6日 申請日期2003年12月28日 優先權日2003年12月28日
發明者柯保桂 申請人:柯保桂