專利名稱：噻加賓及其消旋體和s-構型的合成方法及其無定形粉末的制法的制作方法
技術領域：
本發明提供了一種治療癲癇和GABA(γ-Aminobutyric acid)攝取相關性疾病的藥物噻加賓(Tiagabine)的新合成方法及其無定形粉末的制法。本發明同時提供了消旋的噻加賓及S-構型噻加賓的制備方法。本發明還提供了合成上述化合物所需的原料光學純的β-哌啶甲酸酯的制備方法。
背景技術：
1991年Nielsen等首先報道了噻加賓(Tiagabine)具有很好的抗痙攣作用， 同時還是GABA(γ-Aminobutyric acid)攝取的很好抑制劑(Eur.J.pharmacol.，1991，196(3)，257-266)。目前它已經被發展為治療癲癇和GABA(γ-Aminobutyricacid)攝取相關性疾病的藥物(CN1225094A，1999，8，4)。Knud等于1993年報道了它的合成方法(J.Med.Chem.，1993，36，1716-1725)，但他們用的兩種合成方法都使用了對空氣特別敏感且價格昂貴的有機金屬試劑(Scheme 1)，因此不適于工業化生產。
發明內容
本發明要解決的問題是提供一種治療癲癇和GABA(γ-Aminobutyric acid)攝取相關性疾病的藥物噻加賓(Tiagabine)的新合成方法及其無定形粉末的制法。
本發明還要解決的問題是提供消旋的噻加賓及S-構型噻加賓的制備方法。
本發明還要解決的問題是提供合成噻加賓的新的前體，以及提供了合成噻加賓所需的原料光學純的β-哌啶甲酸酯的制備方法。
本發明提供了一種合成噻加賓(Scheme 2)及其前體的新方法，該方法同樣適用于合成噻加賓的消旋體及其S-構型的化合物。
其步驟如下1)使通式1的化合物與Ph3P+(CH2)3OYX-或(RO)2PO(CH2)3OY反應， 式中，Y代表 或 X代表Cl、Br或I，R代表C1～C5的烷基；2)所得到的下述通式9的化合物，經脫去羥基的保護基后得化合物10，再和HX(X＝Cl，Br，I)、PX’3(X’＝Cl，Br)、二氯亞砜或對甲苯磺酰氯反應得下述通式11所示的化合物，式中，Y定義同上，Z代表OTs、Cl、Br或I， 3)使通式11的化合物，與下式12’的化合物反應，R’代表C1～C5的烷基；
4)轉化所得到的通式13’的化合物為如下右式的化合物； 所述的轉化可以是將化合物13’水解后再用鹽酸酸化至PH1～3。其中當12’為R構型時，即 通過上述轉化得到的即為噻加賓；當12’為消旋體時，通過上述轉化得到的即為噻加賓的消旋體；當12’為S構型時，通過上述轉化得到的即為噻加賓的S-構型。
通過上述合成方法的步驟1)以及步驟1)、2)，提供了合成噻加賓的新的前體，該前體同樣適用于合成噻加賓的消旋體及其S-構型，所述的前體即 式中 OTs、OH。
上述合成噻加賓及其消旋體和S-構型的化合物的方法可具體描述如下化合物8(可參考J.Org.Chem.，1979，44，3760～3764)溶于有機溶劑中，加入堿，加熱回流后，回流時間推薦為10～60分鐘，加入溶于上述溶劑中的化合物1(可參考J.Med.Chem.，1993，36，1716-1725)， 推薦于0～110℃反應1～24小時得化合物9。所述的有機溶劑推薦為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙醚、乙腈、二氧六環、苯或甲苯等。所述的堿推薦CnH2n+1OM(n＝1～5，M＝Na，K)、氫氧化鉀、氫氧化鈉或碳酸鉀。其中化合物8與堿的用量推薦為等當量的，化合物8與化合物1的用量摩爾比推薦為1～1.5∶1。
將化合物9溶于有機溶劑中，所述的有機溶劑包括丙酮、四氫呋喃、二氧六環或乙腈，在1～6N的酸例如鹽酸、硫酸或磷酸的作用下，推薦于0～50℃反應1～10小時，可將羥基的保護基脫除得化合物10，將化合物10溶于有機溶劑中，所述的有機溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙醚、乙腈、二氧六環、丙酮、苯或甲苯等，然后再和HX(X＝Cl，Br，I)、PX’3(X’＝Cl，Br)、二氯亞砜或對甲苯磺酰氯反應得化合物11，所用HX(X＝Cl，Br，I)的濃度推薦為1～12N。
化合物11溶于有機溶劑溶劑中，在堿及碘化鉀的作用下與化合物12反應，推薦在0～50℃反應10～72小時，得化合物13。所述的有機溶劑推薦為丙酮、乙腈或四氫呋喃等。所述的堿為無機堿如碳酸鉀，或者有機堿如吡啶或三乙胺等。
化合物13溶于有機溶劑中水解，有機溶劑推薦為乙醇，推薦用1～15N的氫氧化鉀或氫氧化鈉水解；再用鹽酸酸化至PH為1～3可得目標化合物噻加賓。
將噻加賓(Tiagabine)的晶體溶于水，凍干得無定形粉末。
用消旋的β-哌啶甲酸酯和(S)-β-哌啶甲酸酯代替(R)-β-哌啶甲酸酯12，利用上述方法分別可得消旋的噻加賓及S-構型噻加賓。
反應式例如 化合物12(其中R’代表C1～C5的烷基)及其對映體(S)-β-哌啶甲酸酯的制備方法推薦如下消旋β-哌啶甲酸酯和0.5～3當量的L-酒石酸在50～100％的醇和醚混合溶劑中成鹽并結晶，所用醇推薦為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，所用醚推薦為甲醚、乙醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚，所得晶體再在50～100％的醇中重結晶兩次，所用醇推薦為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，將所得晶體溶于水中，用1～10N的無機堿水溶液將PH值調制9～14，所用無機堿推薦為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，再用有機溶劑萃取，推薦有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚或乙酸乙酯，可得光學純度大于等于95％的化合物12；將第一次結晶的母液濃縮所得殘余物溶于水中，用1～10N的無機堿水溶液將PH值調制9～14，所用無機堿推薦為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，再用有機溶劑萃取，推薦有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚或乙酸乙酯，可得有部分光學活性的(S)-β-哌啶甲酸酯，將其和0.5～3當量的D-酒石酸在50～100％的醇中重結晶兩次，所用醇推薦為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，將所得晶體溶于水中，用1～10N的無機堿水溶液將PH值調制9～14，所用無機堿推薦為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，再用有機溶劑萃取，推薦有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚或乙酸乙酯，可得可得光學純度大于等于95％的化合物12的對映體(S)-β-哌啶甲酸酯。
具體實施例方式
通過下述實施例將有助于進一步理解本發明，但并不限制本發明的內容。
實施例1化合物9(Y＝OTHP，其中THP代表四氫吡喃基)的制備9.7克(20mmol)化合物8(Ph3P+(CH2)3OTHPBr-)懸浮于200毫升干燥苯中，加入2.24克(20mmol)叔丁醇鉀，加熱回流半小時，一次加入溶于10毫升干燥苯中的3克化合物1，加熱回流5小時后原料消失，停止加熱，加入200毫升水和150毫升乙醚，分液，有機相水洗(2×100毫升)，用硅膠柱層析得3.1克產品，產率65％。1HNMR(CDCl3)δ1.5～1.9(8H，m)，2.03(3H，s)，2.07(3H，s)，2.40～2.48(2H，m)，3.49(2H，m)，3.82(2H，m)，4.61(1H，m)，6.12(1H，t，7.5Hz)，6.76(1H，d，J＝5.4Hz)，6.85(1H，d，J＝5.1Hz)，7.06(1H，d，J＝4.8Hz)，7.22(1H，d，J＝4.8Hz)。
實施例2化合物11(Z＝OTs，其中Ts代表CH3C6H4SO2)的制備1.2克(3.4mmol)化合物9(Y＝OTHP)溶于30毫升四氫呋喃中，加入24毫升5％鹽酸，室溫攪拌4小時后，蒸干溶劑，加入乙醚萃取(3×20ml)，有機相水洗(3×20ml)，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得針狀晶體0.84克，即化合物10，將其放入另一干燥的100毫升三口瓶，加入20毫升無乙醇的三氯甲烷，攪拌，加入1.54毫升干燥吡啶，滴加溶于40毫升無乙醇三氯甲烷中的2.43克對甲苯磺酰氯，滴加完畢后，在40～45℃攪拌48小時，蒸干溶劑，加入30毫升乙酸乙酯和30毫升水，分液，有機相20毫升水洗，飽和食鹽水洗(2×30ml)，無水硫酸鈉干燥，硅膠柱層析得1.21克11，產率82％。1HNMR(CDCl3)δ1.98(6H，m)，2.44(3H，s)，2.46～2.51(2H，m)，4.06～4.11(2H，m)，5.91(1H，m)，6.76(1H，m)，6.82(1H，m)，7.06(1H，m)，7.21(1H，m)，7.32(2H，m)，7.78(2H，m)ppm；IR(KBr)2923，1598，1360，1177cm-1；EI-MS(m/z)418[M]+。
實施例3(R)-β-哌啶甲酸酯12及其對映體(S)-β-哌啶甲酸酯的制備(R’＝C2H5)71.16克消旋β-哌啶甲酸乙酯溶于350毫升95％的乙醇中，加入67克L-酒石酸，加熱至溶解，冷卻后加入50毫升乙醚，放入冰箱中過夜，次日過濾，所得晶體用15毫升冷無水乙醇洗，所得晶體在95％的乙醇中重結晶兩次可得38克化合物6的酒石酸鹽，將所得鹽溶于300毫升水中，冰浴冷卻，用3N的NaOH將PH值調至11～12，氯仿萃取(3×300ml)，合并萃取液，飽和食鹽水洗(2×200ml)，無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑得15克(R)-β-哌啶甲酸乙酯12，光學純度98％(HPLC檢測，手性AD柱)；將上述第一次結晶的母液濃縮所得殘余物溶于200毫升水，用3N的NaOH將PH值調至11～12，氯仿萃取(3×200ml)，合并萃取液，飽和食鹽水洗(2×200ml)，無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑得有部分光學活性的(S)-β-哌啶甲酸乙酯，將其和等當量的D-酒石酸在95％的乙醇中成鹽并重結晶兩次得20克(S)-β-哌啶甲酸乙酯的D-酒石酸鹽，用3N的NaOH按上述方法將其游離可得8克(S)-β-哌啶甲酸乙酯，光學純度為95％(HPLC檢測，手性AD柱)實施例4化合物13的制備(R’＝C2H5)0.209克(0.5mmol)化合物10(Z＝OTs)溶于10毫升丙酮中，加入0.16毫升(1mmol)(R)-β-哌啶甲酸乙酯12，17毫克(0.1mmol)碘化鉀，0.138克(1mmol)碳酸鉀，室溫攪拌72小時，停止反應，濾除不溶物，蒸干濾液，殘余物溶于10毫升乙酸乙酯中，用10毫升10％酒石酸水溶液洗，飽和食鹽水洗(2×30ml)，無水硫酸鈉干燥，硅膠柱層析得0.11克產品，產率55％。1HNMR(CDCl3)δ1.21(3H，m)，1.37～1.72(3H，m)，1.93(2H，m)，2.02(3H，s)，2.05(3H，s)，2.09～2.17(1H，m)，2.34(2H，m)，2.54(3H，m)，2.73(1H，m)，2.96(1H，m)，4.07～4.15(2H，q，t＝7.2Hz)，6.03(1H，t，J＝7Hz)，6.76(1H，d，J＝4.8Hz)，6.84(1H，d，J＝4.8Hz)，7.06(1H，d，J＝4.5Hz)，7.22(1H，d，J＝4.8Hz)。
實施例5無定形Tiagabine的制備將0.79克化合物13溶于8毫升無水乙醇中，滴加0.33毫升12N的氫氧化鈉水溶液，室溫攪拌48小時，停止反應，冰浴冷卻，用4N鹽酸將PH值調至1～2，用二氯甲烷萃取，有機相飽和食鹽水洗(2×30ml)，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，由固體析出，用乙醇∶二氯甲烷∶乙醚＝1∶0.1∶4的混合溶劑重結晶得0.6克純產品，產率75％。將所得晶體溶于30毫升水中，凍干得無定形粉末。1HNMR(CD3OD)δ1.29～2.20(4H，m)，2.40(3H，s)，2.42(3H，s)，2.64～3.01(5H，m)，3.22(2H，m)，3.50(1H，m)，3.67(1H，m)，6.00(1H，m)，6.59～6.65(2H，m)，6.77～6.85(2H，m)；ESI-MS(m/z)377[M-Cl+H]+；[α]D20＝-9.1(c＝1，H2O)。
權利要求
1.一種噻加賓及其消旋體和S-構型的前體，其特征是結構式如下 式中A＝ 或OTs、OH
2.一種噻加賓及其消旋體和S-構型以及其前體的合成方法，其特征是包括如下步驟1)，步驟1)、2)或步驟1)、2)、3)、4)1)使通式1的化合物與Ph3P+(CH2)3OYX-或(RO)2PO(CH2)3OY反應， 式中，Y代表 或 X代表Cl、Br或I，R代表C1～C5的烷基；2)所得到的下述通式9的化合物，經脫保護基后得化合物10，再和HX(X＝Cl，Br，I)、PX’3(X’＝Cl，Br)、二氯亞砜或對甲苯磺酰氯反應得下述通式11所示的化合物，式中，Y定義同上，Z代表OTs、Cl、Br或I， 3)使通式11的化合物，與下式12’的化合物反應，R’代表C1～C5的烷基； 4)轉化所得到的通式13’的化合物為如下右式的化合物；
3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征是包括權利要求2所述的步驟1)、2)和如下步驟3)、4)3)使通式11的化合物，與下式12的化合物反應，R’代表C1～C5的烷基 4)轉化所得到的通式13的化合物為噻加賓
4.根據權利要求2所述的合成方法，其特征是所述的步驟1)1～1.5當量的化合物8溶于有機溶劑中，加入等當量的堿，加熱回流10-60分鐘后，加入溶于上述溶劑中的1當量化合物1，于～110℃反應1～24小時得化合物9。
5.根據權利要求4所述的合成方法，其特征是所述的有機溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙醚、乙腈、二氧六環、苯或甲苯等，所述的堿是CnH2n+1OM、氫氧化鉀、氫氧化鈉或碳酸鉀，其中n＝1～5，M＝Na，K。
6.根據權利要求2所述的合成方法，其特征是所述的由化合物9制備化合物10的方法是將化合物9溶于有機溶劑中，所述的有機溶劑包括丙酮、四氫呋喃、二氧六環或乙腈，在1～6N的鹽酸、硫酸或磷酸的作用下，于0～50℃反應1～10小時，可將羥基的保護基脫除得化合物10，將化合物10溶于有機溶劑中，所述的有機溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙醚、乙腈、二氧六環、苯或甲苯等，然后再和HX(X＝Cl，Br，I)、PX’3(X’＝Cl，Br)、二氯亞砜或對甲苯磺酰氯反應得化合物11。
7.根據權利要求2所述的合成方法，其特征是所述的由化合物11制備化合物13的方法是將化合物11溶于有機溶劑中，在碳酸鉀、吡啶或三乙胺及碘化鉀的作用下與化合物12在0～50℃反應10～72小時，得化合物13。所述的有機溶劑包括丙酮、乙腈或四氫呋喃等。
8.根據權利要求2所述的合成方法，其特征是所述的由化合物13制備噻加賓(Tiagabine)的方法是將化合物13溶于乙醇中用1～15N的氫氧化鉀或氫氧化鈉水解，再用鹽酸酸化至PH為1～3可得目標化合物噻加賓(Tiagabine)。
9.根據權利要求2所述的合成方法，其特征是將噻加賓(Tiagabine)的晶體溶于水，凍干得無定形粉末。
10.根據權利要求2所述的合成方法，其特征是所述的化合物12及其S-構型對映體的制備方法，其中化合物12的R’代表C1～C5的烷基消旋β-哌啶甲酸酯和0.5～3當量的L-酒石酸在50～100％的醇和醚混合溶劑中成鹽并結晶，所得晶體再在50～100％的醇中重結晶兩次，將所得晶體溶于水中，用1～10N的無機堿水溶液將PH值調制9～14，再用有機溶劑萃取，可得化合物12；將第一次結晶的母液濃縮所得殘余物溶于水中，用1～10N的無機堿水溶液將PH值調制9～14，再用有機溶劑萃取，可得有部分光學活性的(S)-β-哌啶甲酸酯，將其和0.5～3當量的D-酒石酸在50～100％的醇中重結晶兩次，將所得晶體溶于水中，用1～10N的無機堿水溶液將PH值調制9～14，再用有機溶劑萃取，可得可得化合物12的對映體(S)-β-哌啶甲酸酯。
11.根據權利要求10所述的合成方法，其特征是所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，所述的醚為甲醚、乙醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚，所述的無機堿推薦為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，所述的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚或乙酸乙酯。
12.根據權利要求10所述的合成方法，其特征是得到的化合物12或化合物12的對映體(S)-β-哌啶甲酸酯的光學純度大于等于95％。
全文摘要
本發明提供了噻加賓及其消旋體和其S－構型的制法，以及其新的前體及制法。(見化學式)通過上述路線得到的消旋的或光活的噻加賓，將其晶體溶于水，凍干得無定形粉末。本發明合成路線無需價格昂貴的特殊試劑，反應條件溫和，適于工業化生產。
文檔編號C07D409/00GK1554654SQ200310122778
公開日2004年12月15日 申請日期2003年12月24日 優先權日2003年12月24日
發明者蔣昌盛, 張建革, 徐林峰, 聞韌, 郭禮和, 林國強 申請人:中國科學院上海有機化學研究所