專利名稱：一種合成利托那韋的方法
技術領域：
本發明涉及一種抗艾滋病的蛋白酶抑制劑-利托那韋的合成方法。
(2)背景技術利托那韋，化學名(5S，8S，10S，11S)-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲乙基)-1-[2-(1-甲乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮雜十三烷基-13-羧酸，5-噻唑甲酯(CAS No.155213-67-5)是一種抗艾滋病HIV-1和HIV-2的蛋白酶抑制劑(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，2484)。利托那韋結構式如下 從利托那韋結構分析，可以分為四個片段。I是5-羥基噻唑片段，IV是異丙基噻唑甲胺片段，III是纈氨酸片段，II是手性氨基醇片段。根據專利以及文獻報道，利托那韋的合成包括下列過程(a)兩個噻唑片段(I和IV)的合成，(b)中間手性氨基醇片段(II)的合成，(c)各個片段的連接方法。已經報道的各個片段的連接方法歸納起來有三種1)芐氨醇1在鈀催化下氫解得到二氨基醇2，在硼試劑作用下與5-羥甲基噻唑活化酯4反應得到單酰化產物3，再與5縮合得到利托那韋(Patent US5541206)，合成路線如下
2)采用叔丁氧酰胺保護法，依此連接5-羥甲基噻唑基和異丙基噻唑甲胺纈氨酸基。芐氨醇1經叔丁氧酰化，去芐基得到6，再與5-羥甲基噻唑活化酯4反應連接噻唑甲氧甲酰基得到7，7經酸催化去保護，與異丙基噻唑甲胺纈氨酸5連接得到利托那韋(Patent US5567823)，合成路線如下 3)纈氨酸N-羧酸內酸酐(NCA)與1縮合，再連接異丙基噻唑甲胺10，得到中間體11。鈀催化氫解去芐基后，與5-羥甲基噻唑活化酯4縮合生成利托那韋(Patent WO0121603)，合成路線如下 方法1的局限性在于二氨基醇在硼試劑保護下的單酰化時的選擇性問題和由此帶來產物的純化處理的麻煩。此外，制備化合物5時，需要將纈氨酸轉化成相應的酯保護，與異丙基噻唑甲胺10反應生成脲化合物，再水解成異丙基噻唑甲胺纈氨酸5；方法2采用叔丁氧酰胺保護法，解決了分步連接兩個噻唑片段時的選擇性問題，但不足的是化合物5的制備繁瑣，反應步驟較多；方法3的最大優點在于反應步驟短，輔助試劑用的少，原子利用率高。但由于化合物11的氫解去芐基時會影響另一端噻唑甲胺基，氫解去芐基選擇性條件不易控制。
(3)發明內容本發明的目的在于提供一種利用叔丁氧酰基保護法、氫解去芐基、反應專一性強的合成(5S，8S，10S，11S)-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲乙基)-1-[2-(1-甲乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮雜十三烷基-13-羧酸，5-噻唑甲酯(利托那韋)的新途徑。
本發明以(2S，3S，5S)-5-氨基-2-(N，N-二芐基)氨基-3-羥基-1，6-二苯基己烷1為原料，合成路線如下所示 反應過程如下1)芐氨醇1與纈氨酸N-羧酸內酸酐(NCA)8縮合得到纈氨酰氨芐氨醇9，反應采用弱極性溶劑，所說的弱極性溶劑為二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷；堿試劑為三級胺，所說的三級胺是三乙胺，反應溫度-30～0℃；2)纈氨酰氨芐氨醇9與二叔丁基二碳酸酯反應得到叔丁氧酰纈氨酰氨芐氨醇12，反應采用非質子性溶劑，所說的非質子性溶劑為乙酸乙酯，二氯甲烷或氯仿，所用的堿是碳酸鈉或碳酸鉀溶液；3)化合物12在甲酸銨和Pd-C中氫解去芐基，得到叔丁氧酰纈氨酰氨基醇13，反應用醇作溶劑，所說的醇為甲醇或乙醇，反應溫度60～80℃；4)叔丁氧酰纈氨酰氨基醇13與5-羥甲基噻唑活化酯4在弱極性溶劑中加熱反應，反應溫度40～70℃，反應5～12h，接著鹽酸水解去叔丁氧甲酰基得到噻唑-5-甲氧甲酰纈氨酰氨基醇14，5-羥甲基噻唑活化酯4的芳基可以是苯基或取代苯基，最好是對硝基苯；所說的弱極性溶劑為乙酸乙酯；5)化合物14在三光氣(BTC)作用下與異丙基噻唑甲胺10反應，得到最終產物利托那韋，反應溶劑采用鹵代烴，反應溫度-35～-70℃，所說的鹵代烴為二氯甲烷或氯仿。
本發明省去了纈氨酸的酯化保護羧基和水解去保護步驟。利用叔丁氧酰基保護法，氫解去芐基，反應專一性強。最后用三光氣將兩個胺連接得最終產品。反應中省去了兩次使用氯甲酸酯，利于降低成本，提高原子利用率。
(4)具體實施方式
下面通過實施例對本發明作進一步說明。
步驟1芐氨醇1(696mg，1.5mmol)溶于無水二氯甲烷(30ml)。冷卻到-20℃。慢慢滴加N-羧酸內酸酐8的二氯甲烷溶液(2.25ml，2.25mmol)。加畢，慢慢滴加三乙胺(0.27ml，1.92mmol)的二氯甲烷溶液30ml，歷時10min。-13～-17℃反應2h。濃鹽酸調pH＝4。碳酸氫鈉飽和溶液調pH＝8～9。水洗。無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到991mg纈氨酰氨芐氨醇。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.05-7.35(m，20H)，4.12(m，1H)，3.90(d，J＝13.3Hz，2H)，3.57(dt，J＝2.2×8.1Hz，1H)，3.38(d，J＝14.2Hz，2H)，3.10(d，J＝4.1Hz，1H)，3.04(dd，J＝14.2×5.8Hz，1H)，2.62-2.82(m，4H)，2.15(m，1H)，1.57(m，2H)，1.53(m，2H)，1.35(m，1H)，0.88(d，J＝6.9Hz，3H)，0.63(d，J＝6.9Hz，3H).
MS(ESI)564.3(M+1).
步驟2纈氨酰氨芐氨醇9(粗品991mg，1.5mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)中，加10％碳酸鉀(5ml)和二叔丁基二碳酸酯(436mg，2.0mmol)。室溫攪拌反應30min。分去水層。用水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗品1.282g。快速柱層析分離得到707mg化合物12。兩步收率71％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.00-7.35(m，20H)，6.55(d，J＝10.5Hz，1H)，5.03(d，J＝6.5Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.03(m，1H)，3.85(d，J＝13.1Hz，2H)，3.52(t，J＝8.5Hz，1H)，3.35(d，J＝13.3Hz，2H)，3.05(dd，J＝14.4×5.7Hz，1H)，2.70-2.90(m，4H)，2.55(m，1H)，2.14(m，1H)，1.75(d，J＝8.5Hz，2H)，1.44(s，9H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H).
MS(ESI)664.9(M+1).
步驟3叔丁氧酰纈氨酰氨芐氨醇12(665mg，1.0mmol)溶于甲醇(15ml)，加入10％Pd-C(200mg)和甲酸銨(700mg，11mmol)甲醇(15ml)溶液。加熱至75℃，保溫回流7h。溶液用硅藻土熱過濾。減壓濃縮。加熱乙酸乙酯(20ml)溶解。于50℃用10％碳酸鉀溶液和水依次洗滌。得到化合物13的乙酸乙酯溶液直接下一步反應。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.70(d，J＝9.5Hz，1H)，7.10-7.30(m，10H)，6.45(d，J＝8.5Hz，1H)，4.45(bs，1H)，4.04(m，1H)，3.67(t，J＝8.3Hz，1H)，3.43(s，1H)，2.58-2.78(m，4H)，2.42(m，1H)，1.77(m，1H)，1.62(m，1H)，1.50(m，1H)，1.36(s，9H)，1.20(m，2H)，0.74(d，J＝6.8Hz，3H)，0.71(d，J＝6.8Hz，3H).
MS(ESI)484.1(M+1).
步驟4 5-羥甲基噻唑活化酯4(308mg，1.1mmol)溶于化合物13(484mg，1.0mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液。攪拌加熱至60℃。保溫攪拌12h。冷卻到30℃。加入濃氨水3滴。攪拌3h。10％碳酸鉀溶液洗滌3次，水洗。溶液中滴加濃鹽酸(0.3ml)。加熱至50℃，保溫攪拌反應3h。減壓濃縮，得到固體。固體加乙酸乙酯(20ml)，用10％氨水調pH＝10。攪拌10min。分去水層。有機層25％氯化鈉洗滌2次。無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮。得到489mg噻唑-5-甲氧甲酰纈氨酰氨基醇14。快速柱層析分離，得到433mg化合物14。兩步收率為82％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.75(s，1H)，7.80(s，1H)，7.5(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00-7.35(m，10H)，5.65(d，J＝9.3Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.15(m，1H)，3.80(m，1H)，3.67(m，1H)，3.06(d，J＝2.3Hz，1H)，2.60-2.95(m，4H)，2.10(s，1H)，1.50-1.70(m，2H)，1.62(m，1H)，1.26(s，2H)，0.80(d，J＝6.3Hz，3H)，0.42(d，J＝6.6Hz，3H).
MS(ESI)525.4(M+1).MS2525.2(M+1)(86)，507.3(86)，481.3(100)，463.3(13)，410.3(61).
步驟5三光氣(BTC)(99mg，0.33mmol)與二氯甲烷(15ml)混合。冷卻至-65℃。噻唑-5-甲氧甲酰纈氨酰氨基醇14(513mg，0.97mmol)和三乙胺(0.145ml，1.03mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，冷卻至-70℃。將氨基醇14和三乙胺二氯甲烷溶液慢慢滴加到三光氣的二氯甲烷溶液中，歷時30min。于-60～-70℃攪拌反應4h。另外配制噻唑甲胺10(170mg，1mmol)和三乙胺(0.225ml，1.60mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，冷卻至-70℃，慢慢滴加到反應溶液，歷時30min。加完在-30～-40℃攪拌反應3h。加10％檸檬酸中止反應。分去水層。水洗有機相。無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗品585mg。快速柱層析分離得利托那韋461mg，產率65％。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.1-7.3(m，11H)，6.88(d，J＝10.5Hz，1H)，6.02(d，J＝8.5Hz，1H)，5.16(d，J＝13.5Hz，1H)，5.12(d，J＝13.0Hz，1H)，4.60(bs，1H)，4.50(q，J＝15.0Hz，2H)，4.15(m，1H)，3.95(m，1H)，3.85(m，1H)，3.60(bs，1H)，3.25(m，1H)，2.85(s，3H)，2.55-2.70(m，4H)，1.90(m，1H)，1.45(m，2H)，1.30(d，J＝7.5Hz，6H)，0.75(d，J＝7.5Hz，6H).
MS(ESI)721.4(M+1).
權利要求
1.一種合成利托那韋的方法，以(2S，3S，5S)-5-氨基-2-(N，N-二芐基)氨基-3-羥基-1，6-二苯基己烷1為原料，合成(5S，8S，10S，11S)-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲乙基)-1-[2-(1-甲乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮雜十三烷基-13-羧酸，5-噻唑甲酯(利托那韋)，其特征在于合成路線如下 反應過程如下1)芐氨醇1與纈氨酸N-羧酸內酸酐(NCA)8縮合得到纈氨酰氨芐氨醇9，反應采用弱極性溶劑，所說的弱極性溶劑為二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷；堿試劑為三級胺，所說的三級胺是三乙胺，反應溫度-30～0℃；2)纈氨酰氨芐氨醇9與二叔丁基二碳酸酯反應得到叔丁氧酰纈氨酰氨芐氨醇12，反應采用非質子性溶劑，所說的非質子性溶劑為乙酸乙酯，二氯甲烷或氯仿，所用的堿是碳酸鈉或碳酸鉀溶液；3)化合物12在甲酸銨和Pd-C中氫解去芐基，得到叔丁氧酰纈氨酰氨基醇13，反應用醇作溶劑，所說的醇為甲醇或乙醇，反應溫度60～80℃；4)叔丁氧酰纈氨酰氨基醇13與5-羥甲基噻唑活化酯4在弱極性溶劑中加熱反應，反應溫度40～70℃，反應5～12h，接著鹽酸水解去叔丁氧甲酰基得到噻唑-5-甲氧甲酰纈氨酰氨基醇14，5-羥甲基噻唑活化酯4的芳基可以是苯基或取代苯基，所說的弱極性溶劑為乙酸乙酯；5)化合物14在三光氣(BTC)作用下與異丙基噻唑甲胺10反應，得到最終產物利托那韋，反應溶劑采用鹵代烴，反應溫度-35～-70℃，所說的鹵代烴為二氯甲烷或氯仿。
2.如權利要求1所述的一種合成利托那韋的方法，其特征在于5-羥甲基噻唑活化酯4的芳基是對硝基苯。
全文摘要
涉及一種抗艾滋病的蛋白酶抑制劑－利托那韋的合成方法。以芐氨醇1與纈氨酸N－羧酸內酸酐(NCA)8縮合得到纈氨酰氨芐氨醇9，化合物9與二叔丁基二碳酸酯反應得到叔丁氧酰纈氨酰氨芐氨醇12，化合物12在甲酸銨和Pd－C中氫解去芐基，得到叔丁氧酰纈氨酰氨基醇13，化合物13與5－羥甲基噻唑活化酯4反應，接著水解去叔丁氧甲酰基得到噻唑－5－甲氧甲酰纈氨酰氨基醇14，化合物14在三光氣(BTC)作用下與異丙基噻唑甲胺10反應，得到最終產物利托那韋，該合成路線省去了纈氨酸的酯化保護羧基和水解去保護步驟，反應專一性強。反應中省去了兩次使用氯甲酸酯，利于降低成本，提高原子利用率。
文檔編號C07D277/00GK1554647SQ20031012109
公開日2004年12月15日 申請日期2003年12月24日 優先權日2003年12月24日
發明者靳立人, 許志杰, 蔣洪平 申請人:廈門大學