專利名稱：合成多奈哌齊及其衍生物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備多奈哌齊(Donepezil)及其衍生物的新方法。
二、技術(shù)背景多奈哌齊為選擇性好，生物利用度高，活性高的新一代可逆性乙酰膽堿脂酶抑制劑。它可選擇性作用于腦中樞乙酰膽堿脂酶的抑制，而對周邊組織如心肌及血紅細胞的乙酰膽堿脂酶作用弱。此外，它的生物利用度高、半衰期長，因而用藥方便，且無肝毒性，病人耐受性極好。由于多奈哌齊對老年癡呆癥(AD)療效顯著，其市場規(guī)模越來越大。
多奈哌齊及其衍生物的合成因而成為熱點，最早的合成方法是由日本Eisai醫(yī)藥公司報道(
圖1，US PatentNo.5100901)，總收率不到20％隨后，EP535496報道了一條簡潔的合成路線(圖2)，然而，德國Bayer公司報道該合成路線的第一步反應(yīng)副產(chǎn)物較多，須柱層析分離純化。我們重復(fù)該步反應(yīng)時，發(fā)現(xiàn)同樣的問題，并發(fā)現(xiàn)該合成工藝重復(fù)性較差。這樣，一方面，大大增加了工藝難度，另一方面，大大增加了生產(chǎn)成本。同時，該步反應(yīng)的收率較低，使該合成工藝的總收率僅有29％(見圖2)?？深A(yù)見該工藝路線工業(yè)化生產(chǎn)難度較大。EP535496并未見后續(xù)專利申報。
德國Bayer公司報道了一條二步反應(yīng)的合成工藝路線(見圖3，U.S.Patent No.5606064)該路線報道的總收率為53％，然而當(dāng)日本Eisai藥物公司的科學(xué)家重復(fù)該路線時，他們發(fā)現(xiàn)該路線中最關(guān)鍵的第二步收率僅有38％(請參考US Patent No.6252081)，因而，該合成工藝路線能得到的總收率不高于27％。
日本Eisai醫(yī)藥公司最近推出了另一條改良工藝路線(圖4，US Patent No.6252081)。該路線每步均可由重結(jié)晶提純，且其最關(guān)鍵的最后一步收率很高，副產(chǎn)物很少，因而適合工業(yè)化生產(chǎn)，最高的總收率可達69％。該工藝是目前報道的最佳工藝，然而，該合成工藝兩步反應(yīng)中用到NaH，一步反應(yīng)用到高濃度NaOH水溶液，兩步反應(yīng)需絕對無水條件，因而工藝條件要求高，工藝操作較復(fù)雜，反應(yīng)溶劑無水要求高，工藝設(shè)備無水條件、耐高濃堿條件要求高，設(shè)備投資大，因而生產(chǎn)成本較高。
此外，F(xiàn)inetech公司發(fā)展了兩條全新的合成路線(圖5和圖6，US Patent No.6252081)，其中圖5所示的工藝無收率報道，且多步反應(yīng)必須經(jīng)柱層析分離純化而使該合成工藝路線工業(yè)化價值較低圖6所示的第二條工藝路線雖然步驟多，各步反應(yīng)可用蒸餾或重結(jié)晶的方法純化而不須經(jīng)柱層析分離純化，使該合成工藝路線工業(yè)化價值較高。據(jù)稱該合成工藝路線已經(jīng)在中試規(guī)模試驗成功。但該工藝路線各步反應(yīng)工藝操作較復(fù)雜，多步反應(yīng)用到強酸、高腐蝕性試劑，三廢多，該工藝最大的缺點是反應(yīng)步驟多，盡管每步反應(yīng)收率均高，但總收率僅有19.3％(見圖6)，因而大大地限制了它的工業(yè)化價值。
綜上所述，多奈哌齊的合成報道有上述六條工藝路線，其中圖1所示工藝已工業(yè)化生產(chǎn)，圖4和圖6所示路線已達到中試工藝規(guī)模，而圖2所示工藝路線從申報歐洲專利至今未見后續(xù)報道，圖3所示路線未見中試成功報道。從合成路線上分析，恰恰是圖2和圖3所示工藝路線最短。
從我們重復(fù)圖2所示合成路線的結(jié)果來看，主要是由于2-(4-吡啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮為一大共軛體系，要用催化氫化的條件同時氫化雙鍵和吡啶環(huán)比較困難。如果升高催化氫化溫度，則易把羰基一并還原成羥基，從而為純化帶來困難，經(jīng)柱層析純化后的產(chǎn)率低于40％。而圖3所示的合成路線的難度也在催化氫化這一步，盡管N-苯甲基化后生成了吡啶季銨鹽而大大活化了吡啶環(huán)，但苯甲基也較易在該條件下氫解掉。日本Eisai公司的科學(xué)家和我們實驗室重復(fù)該反應(yīng)的結(jié)果均證明，該反應(yīng)副產(chǎn)物多，不僅給純化帶來困難，同時也大大降低了收率。
克服上述困難可從兩方面入手，比如日本Eisai公司的方法，即圖4所示的方法，該法得到的吡啶類似物中的吡啶環(huán)不與1-茚酮部分共軛，然后再用形成N-苯甲基季銨鹽的方法有效地活化該吡啶環(huán)，其結(jié)果是可在非常溫和的條件下催化氫化該N-苯甲基季銨鹽化的吡啶環(huán)而不影響羰基和N-苯甲基，從而得到高收率的目標化合物。
另一個方法是用非N-苯甲基化的方式使該吡啶環(huán)形成季銨鹽而活化，從而完全避免在催化氫化該吡啶季銨鹽的過程中的去苯甲基化副反應(yīng)。比如Joseph Sam等的做法(J.Hetercyclo.Chem Vol 2，366，見圖7)，據(jù)報道該反應(yīng)的收率為100％，然而，該法不適于制備多奈哌齊。
發(fā)明內(nèi)容
綜上所述，要克服圖2和圖3所示工藝路線的缺點關(guān)鍵在于活化其中的吡啶環(huán)的同時不帶來新的付反應(yīng)。借鑒圖7所示反應(yīng)的成功經(jīng)驗，我們設(shè)想用強酸使2-(4-吡啶亞甲基)-1-茚酮衍生物中的吡啶環(huán)上的氮原子完全質(zhì)子化而生成穩(wěn)定的吡啶銨鹽的方法來活化該吡啶環(huán)，該質(zhì)子化法活化的吡啶環(huán)在催化氫化后生成的質(zhì)子化哌啶環(huán)(哌啶銨鹽，式IV所示化合物)可直接N-苯甲基化而得到多萘哌齊或其衍生物(見圖8)。這樣，不僅使式(III)所示化合物中吡啶環(huán)在溫和的條件下催化氫化反應(yīng)而高收率地得到式(IV)所示的化合物，而且，所得到式(IV)所示的化合物可方便地進一步烷基化成目標化合物。
相應(yīng)地，本發(fā)明涉及制備式(I)所示化合物的新方法，其中R1、R2、R3和R4分別表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，R5表示苯基或取代的苯基，n為0-2的正整數(shù)，其特征為所述的方法包括圖8所示的三步反應(yīng)。
第一步反應(yīng)是由式(II)所示的化合物和4-吡啶甲醛在強酸HX存在下反應(yīng)生成式(III)所示的化合物，其中R1、R2、R3和R4分別表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，HX為所有能使式(III)所示化合物穩(wěn)定的強酸，包括但不限于烷基磺酸、苯磺酸或取代苯磺酸、對苯二磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、硫酸、磷酸、硝酸和鹽酸，較合適的酸包括甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、對苯二磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、硫酸和磷酸，最合適的酸包括甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸。
第二步反應(yīng)是由式(III)所示的化合物和H2在催化劑存在下反應(yīng)生成式(IV)所示的化合物，其中R1、R2、R3和R4分別表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，HX為所有能使式(III)所示化合物穩(wěn)定的強酸，包括但不限于烷基磺酸、苯磺酸或取代苯磺酸、對苯二磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、硫酸、磷酸、硝酸和鹽酸，較合適的酸包括甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、對苯二磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、硫酸和磷酸，最合適的酸包括甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸。
式(IV)所示化合物也可由式(V)所示化合物與氫氣在催化劑存在下反應(yīng)而得，其中R1、R2、R3和R4分別表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，HX可為所有能使式(V)所示化合物穩(wěn)定的強酸，其中R1、R2、R3和R4分別表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，HX為所有能使式(III)所示化合物穩(wěn)定的強酸，包括但不限于烷基磺酸、苯磺酸或取代苯磺酸、對苯二磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、硫酸、磷酸、硝酸和鹽酸，較合適的酸包括甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、對苯二磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、硫酸和磷酸，最合適的酸包括甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸。
由式(III)或式(V)所示的化合物和H2反應(yīng)生成式(IV)所示的化合物所使用的催化劑可以是鈀、鉑、銠、鎳、釕、銥等重金屬及它們的氧化物或鹽，較合適的催化劑為鈀碳、鉑碳、二氧化鉑、氯化鈀、氯化鉑及雷尼鎳，最合適的催化劑為二氧化鉑。
該步反應(yīng)中適合的氫氣壓力為1-100個大氣壓，較合適的壓力為1-20個大氣壓，最合適的壓力為1-5個大氣壓。反應(yīng)溫度可從0-150℃，較適宜的溫度為10-100℃，最適合的反應(yīng)溫度范圍為從室溫到50℃。反應(yīng)投料比為式(IV)所示化合物∶OHC(CH2)nR5∶催化劑＝1∶0.5-3∶0.001-0.5，較合適的投料比為式(IV)所示化合物∶OHC-(CH2)nR5∶催化劑＝1∶0.8-1.5∶0.01-0.2。反應(yīng)溶劑可用水、醇類、醚類、酯類和有機酸，較合適的溶劑為水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯和乙酸，最合適的溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃和乙酸。
第三步反應(yīng)是由式(IV)所示的化合物與YCH2(CH2)nR5在堿作用下生成式(I)所示的化合物，其中R1、R2、R3或R4分別表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，R5表示苯基或取代的苯基，Y表示Cl、Br或I，n＝0、1或2。所述的堿可以是有機堿或無機堿，較適用的堿為K2CO3、CS2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CaCO3、Ca(OH)2、Li2CO3、K3PO4、Na3PO4、K2HPO4、NaHPO4，最適用的堿為K2CO3、CS2CO3、Na2CO3。
該步反應(yīng)合適的投料比為式(IV)所示化合物與YCH2(CH2)nR5的摩爾比可從3∶1到1∶3，式(IV)所示化合物與堿的摩爾比可從3∶1到1∶50，最適合的投料比為式(IV)所示化物∶YCH2(CH2)nR5∶堿＝1∶0.8-1.5∶0.8-2。
該步反應(yīng)使用的溶劑可以是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、異丙醇、異丙醚、丙酮、2-丁酮、六甲基磷酰胺、二甲亞砜等，較適合的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、二甲亞砜、丙酮和乙酸乙酯，最適合的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、二甲亞砜。反應(yīng)溫度可從0℃到150℃，比較合適的溫度為10-100℃，最合適的溫度為室溫到50℃。
從式(IV)所示的化合物制備式(I)所示化合物的另一方法是由式(IV)所示化合物OHC-(CH2)nR5和H2在催化劑作用下反應(yīng)。催化劑可以是鈀、鉑、銠、鎳、釕、銥等重金屬及它們的氧化物或鹽，較合適的催化劑為鈀碳、鉑碳、二氧化鉑、氯化鈀、氯化鉑及雷尼鎳。反應(yīng)中適宜的氫氣壓力為1-100個大氣壓，較合適的壓力為1-5個大氣壓?？杉尤肴跛猁}，比如醋酸鈉、醋酸鉀等促進反應(yīng)。反應(yīng)溫度可從0-150℃，較適宜的溫度為10-100℃，最適合的反應(yīng)溫度為室溫到50℃。反應(yīng)投料比可為式(IV)所示化合物∶OHC(CH2)nR5∶催化劑＝1∶0.5-3∶0.001-0.5，較合適的投料比為式(IV)所示化合物∶OHC(CH2)nR5∶催化劑＝1∶0.8-1.5∶0.01-0.2。反應(yīng)溶劑可為水、二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六環(huán)、醇類、醚類、酯類和有機酸，較合適的溶劑為水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙酸乙酯和乙酸，最合適的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿和1，4-二氧六環(huán)。
從式(IV)所示化合物制備式(I)所示化合物第三種方法是由式(IV)所示化合物與OHC(CH2)nR5在還原劑作用下反應(yīng)，所述的還原劑包括但不限于NaBH4、B2H6、NaBH(CN)3、NaBH(AcO)3、Ca(BH4)2，反應(yīng)的投料比為式(IV)所示化合物∶OHC(CH2)nR5∶還原劑＝1∶0.5-3∶0.5-4，比較合適的投料比為式(IV)所示化合物∶OHC(CH2)nR5∶還原劑＝1∶0.8-1.5∶0.8-1.5，反應(yīng)溶劑包括但不限于四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、1，4-二氧二環(huán)、1，2-二氯乙烷、異丙醇、異內(nèi)醚和乙酸，最合適的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、1，4-二氧二環(huán)、1，2-二氯乙烷和乙酸。反應(yīng)溫度可從0-100℃，較合適的溫度是從室溫到60℃。
適于用本發(fā)明制備的式(I)所表示的化合物中適合用作活性藥物成分的化合物是R1、R2、R3和R4分別表示為H、F、Me、OMe或OEt的那些化合物，比較適合用作活性藥物成分的化合物是其中R1、R2分別表示H或F，R3和R4表示OMe或OEt的那些化合物，最適合用作活性藥物成分的化合物是其中R1、R2表示H和R3、R4表示OMe的那些化合物。
適于用本發(fā)明制備的式(I)所表示的化合物中適合用作活性藥物成分的化合物是R5表示苯基或取代苯基的那些化合物，比較適合用作活性藥物成分的化合物是其中R5表示苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基的那些化合物，最適合用作活性藥物成分的化合物是其中R5表示苯基或3-氟苯基的那些化合物。
適于用本發(fā)明制備的式(I)所表示的化合物中適合用作活性藥物成分的化合物是n＝0、1、2的那些化合物，比較適合用作活性藥物成分的化合物是n＝0或1的那些化合物，最適合用作活性藥物成分的化合物是n＝0的那些化合物。
適于用本發(fā)明制備的式(I)所表示的化合物中最適合用作活性藥物成分的化合物為R1和R4表示為H，R2和R3表示OMe，R5表示苯基或3-氟苯基和n＝0的那些化合物。
本發(fā)明所述合成工藝路線技術(shù)優(yōu)越性可由實施方案中[多奈哌齊，式(II)所示化合物中R1、R4為H，R2、R3為OCH3，R5為苯基]的合成充分說明。應(yīng)用本發(fā)明所述合成工藝路線，式(II)所示化合物(R1、R4為H，R2、R3為OCH3)與4-吡啶甲醛在對甲苯磺酸作用下，用甲苯作溶劑回流條件下反應(yīng)，冷卻后得到黃色晶體狀的式(III)所示的化合物，收率高達91％，純度大于98％，隨后我們幸運的發(fā)現(xiàn)式(III)所示的化合物在二氧化鉑催化下與一個大氣壓的氫氣在室溫下反應(yīng)可獲得高收率的式(IV)所示的化合物，并且后者直接以對甲苯磺酸鹽的形式與芐基溴反應(yīng)高稅率地生成多奈哌齊，因而用本發(fā)明的合成工藝路線制備多奈哌齊總收率可達82％。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種制備多奈哌齊及其衍生物的新方法，和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的新方法具有反應(yīng)步驟少、收率高、后處理純化簡便、三廢少、工藝及設(shè)備要求低等優(yōu)點。
本發(fā)明實施后，可大大地降低多奈哌齊的生產(chǎn)成本，減輕現(xiàn)行多奈哌齊生產(chǎn)工藝的環(huán)境污染的程度，因而可帶來較大的社會效益和經(jīng)濟效益。
四、具體實施方案實施例一2-(4-吡啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮對甲苯磺酸鹽在裝備有水分分離器和電磁攪拌的圓底燒瓶中加入0.96克5，6-二甲氧基-1-茚酮和0.75克4-吡啶甲醛，加入100毫升甲苯，攪拌使固體反應(yīng)物溶解后加入0.95克對甲苯磺酸，所得混合物攪拌回流12小時后冷卻至室溫后靜置，抽濾收集所析出底黃色固體2.141克，收率94％。所得固體干燥后加入20毫升無水乙醇，回流30分鐘后冷卻至5℃靜置2小時，抽濾收集固體，濾餅用5毫升冷無水乙醇洗，干燥后得1.98克。熔點209-212℃。1H NMR(DMSO-d6)8.95(d，2H，J＝6.0Hz)，8.23(d，2H，J＝6.0Hz)，7.56(s，1H)，7.48(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(s，1H)，7.22(s，1H)，7.12(d，2H，J＝8.0Hz)，4.15(s，2H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，2.29(s，3H)。
實施例二2-(4-哌啶甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮對甲苯磺酸鹽2-(4-吡啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮對甲苯磺酸鹽(0.402克)溶于30毫升無水甲醇中，加入33毫克PtO2，在室溫下，一個大氣壓的氫氣中攪拌反應(yīng)7小時，濾去固體，濾餅用5毫升無水甲醇洗，濾液旋蒸至干，加入15毫升的無水異丙醇，加熱使之溶解，冷卻至0℃靜置過夜，抽濾得白色晶體0.34克，熔點191-192℃。母液旋蒸至干濃縮后得46毫克固體，用液相色譜分析，其中所需產(chǎn)品純度為97％。共得0.386克固體，收率為94％。1H NMR(DMSO-d6)8.42(brs，1H)，8.18(brs，1H)，7.47(d，2H，J＝8.0Hz)，7.12(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(s，1H)，7.06(s，1H)，3.87(s，3H)，3.79(s，3H)，3.20-3.38(m，3H)，2.82-2.95(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，2.29(s，3H)，1.85-1.95(m，1H)，1.65-1.85(m，3H)，1.20-1.40(m，3H)。
實施例三多奈哌齊的合成(方法A)2-(4-哌啶甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮對甲苯磺酸鹽(0.18克)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，一次性加入溴化芐(0.073克)和無水碳酸鉀粉末(0.3克)。所得混合物室溫下攪拌過夜。然后加入60mL水，所得渾濁液用乙酸乙酯萃取(4*30mL)，合并乙酸乙酯萃取液用飽和Na2CO3水溶液(15mL)和飽和食鹽水(15mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濾去干燥劑后所得濾液旋蒸去溶劑，真空干燥后得0.141克產(chǎn)品，收率96％。1H NMR(CDCl3)，7.15-7.35(m，5H)，7.09(s，1H)，6.78(s，1H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.48(s，2H)，3.17(dd，1H，J＝8.0 Hz，J＝17.6Hz)，2.82-2.92(m，2H)，2.58-2.74(m，2H)，1.80-2.03(m，3H)，1.57-1.76(m，2H)，1.40-1.56(m，1H)，1.18-1.40(m，3H)。
實施例四2-[4-(1-間氟苯甲基哌啶)甲基]-5，6-二甲氧基-1-茚酮用實施例三的方法由間氟芐基溴代替溴化芐制得。
實施例五2-(4-吡啶甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮2-(4-吡啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(1.80克)溶于15毫升冰醋酸中，加入40毫克PtO2，在80℃下，一個大氣壓的氫氣中攪拌反應(yīng)6小時，濾液旋蒸至干，加入30mL碳酸鈉水溶液，所得渾濁液用氯仿萃取(5*20mL)，合并氯仿萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濾去干燥劑后所得濾液旋蒸去溶劑，硅膠柱層析分離純化(CHCl3/CH3OH＝95/5洗脫)，濃縮后得0.63克類白色固體，收率為35％。1H NMR(CDCl3)8.53(brs，2H)，7.15-7.25(m，3H)，6.82(s，1H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，3.35(dd，1H，J＝4.4，14.0Hz)，3.12(dd，1H，J＝7.6，16.8Hz)，2.95-3.05(m，1H)，2.65-2.75(m，2H)。
實施例六2-(4-哌啶甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮對甲苯磺酸鹽2-(4-吡啶甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(0.60克)和對甲苯磺酸(0.36克)溶于30毫升無水甲醇中，加入60毫克PtO2，在室溫下、一個大氣壓的氫氣中攪拌反應(yīng)6小時，濾去固體，濾液旋蒸至干，真空干燥后得1.05克泡沫固體，收率為100％。該品用液相色譜分析，其中所需產(chǎn)品純度為97％。
實施例七多奈哌齊的合成(方法B)2-(4-哌啶甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮對甲苯磺酸鹽(0.22克)，醋酸鈉(0.10克)溶于60毫升無水甲醇中，加入100毫克10％Pd/C，在反應(yīng)進程0、2、4、6和8小時時各加入苯甲醛55毫克，在室溫下和一個大氣壓的氫氣中攪拌反應(yīng)10小時，濾去固體，濾液旋蒸至干，加入30mL 5％碳酸鈉水溶液，所得渾濁液用乙酸乙酯萃取(3*30mL)，合并乙酸乙酯萃取液用飽和Na2CO3水溶液(15mL)和飽和食鹽水(15mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濾去干燥劑后所得濾液旋蒸去溶劑后得0.67克油，硅膠柱層析純化后得0.11克，收率62％。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及制備式(I)所示的多奈哌齊及其衍生物的新方法，其中R1、R2、R3、R4分別表示為H、F、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R5表示苯基或取代的苯基，n為0、1或2，其特征為所述的方法包括下列反應(yīng)步驟A.4-吡啶甲醛與式(II)所示的化合物在強酸HX作用下反應(yīng)生成式(III)所示的化合物。B.式(III)所示的化合物經(jīng)催化氫化得到式(IV)所示的化合物。C.式(IV)所示的化合物經(jīng)烷基化反應(yīng)得到式(I)所示的化合物。
2.權(quán)利要求1中制備式(I)所示化合物的新方法，其中R1、R2、R3、R4分別表示為H、F、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R5表示苯基或取代的苯基，n為0、1或2，Y為Cl、Br或I，其特征為由式(IV)所示化合物與鹵代烴Y-(CH2)n+1R5在堿作用下反應(yīng)得到式(I)所示的化合物。
3.權(quán)利要求1中制備式(I)所示化合物的新方法，其中R1、R2、R3、R4分別表示為H、F、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R5表示苯基或取代的苯基，n為0、1或2，其特征為式(IV)所示的化合物與OHC-(CH2)nR5在還原條件下反應(yīng)得到式(I)所示的化合物。
4.權(quán)利要求1中制備式(IV)所示化合物的新方法，其中R1、R2、R3、R4分別表示為H、F、C1-4烷基或C1-4烷氧基，HX代表烷基磺酸、苯磺酸或取代的苯磺酸、鹽酸、硫酸或磷酸，其特征為式(III)所示的化合物經(jīng)催化氫化反應(yīng)得到式(IV)所示的化合物。
5.權(quán)利要求1中制備式(IV)所示化合物的新方法，其中R1、R2、R3、R4分別表示為H、F、C1-4烷基或C1-4烷氧基，HX代表強酸，其特征為式(V)所示的化合物經(jīng)催化氫化反應(yīng)得到式(IV)所示的化合物。
6.權(quán)利要求1中制備式(III)所示化合物的新方法，其中R1、R2、R3、R4分別表示為H、F、C1-4烷基或C1-4烷氧基，HX代表強酸，其特征為式(II)所示的化合物與4-吡啶甲醛在HX作用下反應(yīng)生成式(III)所示的化合物。
7.權(quán)利要求1、2和3中制備式(I)所示化合物的新方法，其特征為R1、R4代表H，R2、R3代表甲氧基，R5表示苯基、3-氟苯基，n代表0，HX代表甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸，Y為Cl、Br或I。
8.權(quán)利要求1、4和5中制備式(IV)所示化合物的新方法，其特征為R1、R4代表H，R2、R3代表甲氧基，HX代表甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸。
9.權(quán)利要求1、4和5中制備式(IV)所示的化合物的新方法，其特征為式(III)和式(V)所示的化合物經(jīng)催化氫化得到式(IV)所示的化合物時所使用的催化劑為鈀、鉑、銠、鎳、釕或它們的氧化物或鹽。
10.權(quán)利要求1和6中制備式(III)所示化合物的新方法，其特征為R1、R4代表H，R2、R3代表甲氧基，HX代表甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)所示的多奈哌齊及其衍生物的新方法，其中R
文檔編號C07D213/50GK1613848SQ200310106920
公開日2005年5月11日 申請日期2003年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月5日
發(fā)明者張和勝 申請人:天津和美生物技術(shù)有限公司