專利名稱：可回收和重復使用的手性金雞納生物堿配體及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類可回收和重復使用的小分子手性金雞納生物堿配體及其在烯烴的不對稱雙羥化和不對稱氨羥化反應中的應用。
背景技術：
手性是自然界的特征之一，也是一切生命的基礎，生命現象依賴于手性的存在和手性識別。一切動植物以及人體對藥物都具有精確的手性識別能力。手性藥物的構型不同，它們的生理活性和毒性也不同。L-多巴是治療帕金森病的良藥，但D-多巴卻有嚴重的毒副作用。(S)-萘普生的藥效是(R)-異構體的35倍。所以，怎樣獲得手性化合物就成為化學家面臨的嚴峻挑戰。雖然通過經典的外消旋體拆分和手性源合成能夠獲得光學純化合物，但七十年代發展起來的催化不對稱合成卻是獲得手性化合物最經濟和最科學的方法。
不對稱催化合成的關鍵是如何設計和合成高對映選擇性和催化活化的催化劑，其核心工作是手性配體的設計與合成。
不對稱雙羥化反應(AD)可用下式表示 不對稱氨羥化反應(AA)用下式表示 這兩種反應的產物手性鄰二醇和手性β-氨基醇是重要的合成藥物和手性天然產物的中間體，而原料烯烴又是價廉易得的潛手性功能基原料。由于目前使用的配體價格昂貴且不能回收和重復使用，從而限制了這兩種反應的工業化生產。決定該反應的關鍵是手性配體及其金屬絡合物，近十幾年來，人們對該反應進行了深入研究，并不斷推出新的配體以提高光學產率。迄今，最好的小分子配體，都是Sharpless先后報導的金雞納生物衍生物，其結構分別用A、B、C表示。
ALK*＝DHQ(二氫奎寧)或DHQD(二氫奎尼定)然而它們都不能回收和重復使用，因此，成本較高。為了降低成本，人們已研制出可回收的大分子配體，并得到了較理想的光學產率。主要有三類大分子配體①不溶性有機高聚物負載配體。②無機載體負載的金雞納生物堿配體。③可溶性高聚物負載的金雞納生物堿配體。但是，它們存在如下缺點①合成步驟長，成本高；②分子太大，運動速度慢，因此反應活性下降；③因分子量大，相對于底物而言加入量太大；④回收時，有機溶劑用量大。
發明內容
本發明的目的之一是提供一類新的可回收的小分子手性金雞納生物堿配體。
本發明的另外一個目的是提供上述配體在AD反應和AA反應中的用途，由于可重復使用，有效地降低了生產成本，具有很好的工業化前景。
手性金雞納生物堿配體，具有如下結構通式 其中R1是 或 R2、R3選自下述基團①R2和R3任意之一是2-10個碳原子的烷基；R2和R3是含有1-2個羥基的2-10個碳原子的烷基；R2和R3是2-10個碳原子的羥基砜基烷基；R2和R3是2-10個碳原子的羧基砜基烷基；R2和R3是3-10個碳原子的酯基砜基烷基；R2和R3是羧基或2-10個碳原子的羧基烷基；R2和R3是2-10個碳原子的酯基；R2和R3是2-10個碳原子的羰基烷基；R2和R3是2-10個碳原子的鹵代烷基(鹵素為F、Cl、Br、I)；②當R2＝R3＝-CH(OH)CH2OH時， 具體說明如下①R2和R3可以是2-10個碳原子的烷基，但R2和R3不同時為烷基，例如若R2為烷基-CH2CH3或-CH2CH2CH3，則R3為一極性基團，如-CH2CH2SO2CH2CH2OH；②R2、R3是含有1-2個羥基的2-10個碳原子的烷基，如-CH2OH，-CH(OH)CH3，-CH(OH)CH2OH，-CH2CH(OH)CH2OH；③R2、R3是2-10個碳原子的羥基砜基烷基，如-CH2CH2SO2CH(CH2OH)2，-CH2CH2SO2CH2CH2OH，-CH2CH2SO2CH2CH(OH)CH2OH；④R2、R3是2-10個碳原子的羧基砜基烷基，如-CH2CH2SO2CH2CH2COOH；⑤R2、R3是3-10個碳原子的酯基砜基烷基，如-CH2CH2SO2CH2CH2COOCH3；⑥R2、R3是羧基或2-10個碳原子的羧基烷基，如-COOH，CH2COOH；⑦R2、R3是2-10個碳原子的酯基，如-COOCH3，-COOCH(OH)CH2OH；⑧R2、R3是2-10個碳原子的羰基烷基，如-COCH3；⑨R2、R3是2-10個碳原子的鹵代烷基(鹵素為F、Cl、Br、I)，如-CH(Br)CH2Br，-CH(Br)CH3；配體的制備實驗使用的儀器及條件XRC-1顯微熔點儀；PERKIN-ELMER 343型自動旋光儀；VARIAN INOVA-400型核磁共振波譜儀；Bruker Apex II和ZAB-HS型質譜儀；Viro EL III型元素分析儀；Waters 600E型高效液湘色譜儀(Turbochrom數據處理；檢測波長220nm)；Daicel Chiralcel，OD，AD，手性色譜柱；WatersALC/GPC型凝膠滲透色譜儀(Ultrastyragel柱組100A，500A，103A，104A)。
1.中間體1和2的制備方法中間體1和中間體2的結構如下
中間體1的制法與中間體2的制法類似，中間體1的合成路線為 使用3，6-二氯噠嗪與奎寧或奎尼定反應得到。
中間體2，合成路線為 中間體1的合成在100mL三頸瓶中加入4g(0.0268mmol)3，6-二氯噠嗪，11.13g(0.0343mmol)奎寧，再加入35mLDMF，氮氣保護下，加入4.2g(0.175mmol)NaH，磁力攪拌60～80℃反應8h，TLC檢查僅有很少量奎寧剩余，停止反應。加入150mL乙酸乙酯和100mL水萃取分層，水層再用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并酯層用水洗(100mL×3)，無水MgSO4干燥，抽濾，減壓蒸干得固體15g，用乙酸乙酯重結晶得白色針狀晶體，真空干燥得中間體17.6g，產率60％。1HNMR與結構一致。
中間體2的合成在干燥的三口瓶中，加入7.2g(0.022mol)奎寧(QN)，2.2g(0.011mol)1，4-二氯-2，3-二氮雜萘，4.5g無水K2CO3和60mL無水甲苯，N2保護下，油浴加熱回流2h，然后加入 1.8g KOH，回流分水15h(用丙酮∶乙酸乙酯∶三乙胺＝45∶5∶3.5作展開劑，TLC跟蹤反應)，冷至室溫后加20mL水。然后，用CH2Cl2萃取(30mL×3)，再依次用20mL水和20mL鹽水將有機層洗至中性，無水MgSO4干燥，抽干得粗品9.6g。用上述展開劑快速柱層析分離，得中間體26.2g，產率72.9％。
1H NMR(CDCl3，內標TMS)δ8.65(d，J＝5.3Hz，2H，Ar-H)，8.33(m，2H，Ar-H)，7.98(d，J＝9.2Hz，2H，Ar-H)，7.96(m，2H，Ar-H)，7.58(s，2H，Ar-H)，7.44(d，J＝5.2Hz，2H，Ar-H)，7.38(m，2H，Ar-H)，7.03(br，2H，HC-O)，5.83(m，2H，HC＝C)，4.99(m，4H，H2C＝C)，3.93(s，6H，CH3O)，3.50(m，2H)，3.13(m，4H)，2.60(m，4H)，2.26(s，2H)，1.40-1.89(m，10H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ157.70，156.90，147.38，144.75，141.95，132.37，131.60，127.20，122.80，122.60，122.47，121.96，118.49，114.39，101.90，77.22，60.14，56. 73，55. 73，42.68，39.90，27.72，23.85，15.29。MS(FAB)m/z 775.1(M+H+)，307.2，136.1。
盡管中間體1和中間體2也是具有優秀的AD反應催化活性的配體，但它們在非極性溶劑中溶解度很好，用普通方法難以回收。根據相似相溶原理，發明人在分子內引入極性基團，以降低配體在非極性溶劑中的溶解度，也就是R2、R3任意之一或二者均被極性基團取代。
在評價一個小分子配體在AD反應中活性和立體選擇性時，發明人采用Sharpless的方法，即1mmol烯烴，3mmol K3Fe(CN)6，3mmol K3CO3，0.002mmolK2OsO2(OH)4(底物的0.2％)，0.01mmol配體(底物的1％)，叔丁醇∶水＝1∶1中反應，產物經柱層析分離。鋨酸鉀在此體系中原位生成OsO4，與配體形成催化劑。對于非端烯烴需加一定量的CH3SO2NH2，以促進鋨VI單甘醇酯水解。反應如下 R＝H，Ph，COOR當R＝H時，鋨VI酸單甘醇酯本身易于水解，不需加入CH3SO2NH2。
發明人用上述方法考查了配體2對多種烯烴的AD反應，結果列于表1。
表1配體2的AD反應底物反應溫度 反應時間 產率ee(℃) (h)(％)(％)b0 24 92.0 96.625 24 92.1 96.9 0 24 90.1 97.625 24 91.0 90.30 24 86.1 89.0 25 24 82.7 98.0 25 24 90.4 92.4實施例1配體3的制備(R2和R3之一是2-10個碳原子的烷基的情況)
使用試劑及反應條件(a)NaH，DMF，50℃，10h，產率85％(b)DHQ，NaH，DMF，70℃，8h，76％(c)α-mercaptoethanol，AIBN，回流15h，70％(d)NMO，OsO4，回流20h，94％實施例2配體4、5的制備(R2、R3是含有1-2個羥基的2-10個碳原子的烷基的情況) 實施例3配體6、7、8的制備(R2、R3是2-10個碳原子的羥基砜基烷基的情況) 在100mL三口瓶中先后加入262.4mg(1.6mmol)偶氮二異丁腈(AIBN)，0.3mL(4.2mmol)巰基乙醇，3.1g(4mmol)(QN)2PHAL 2和20mL CHCl3。氮氣保護下，油浴加熱，67℃回流36h，用CHCl3∶CH3OH∶Et3N＝5∶1∶1作開展劑，TLC檢查有兩個新點生成，仍有原料點剩余。冷卻至室溫，加20mL水，用CHCl3萃取(30mL×3)，合并萃取液，用飽和食鹽水洗一次，無水MgSO4干燥，減壓蒸去溶劑得粗品，粗品用柱層析分離(CH3OH∶Et3N＝5∶1)，得第一組分(原料)0.3g，第二組分產物(單醚)1.7g，產率50.1％，m.p.126.5～128℃，同時還得到第三組分(雙醚)0.71g，產率19％，m.p.134～135.5℃。
在100mL圓底燒瓶中先后加入1.7g(2.0mmol)單醚，0.7g(6mmol)NMO，20mL THF，8mLtBuOH。攪拌下滴加100mg/mL OsO4甲苯溶液0.24mL。室溫下攪拌12h，溶液由淺變深，有沉淀生成，最后變黑。加NaHSO36g，攪拌2h。抽濾，濾液用無水MgSO4干燥過夜。減壓蒸去溶劑，剩余固體用柱層析分離(CHCl3∶Et3N＝5∶1)，得配體6(1.32g)，產率70％。m.p.164.5～166℃。
配體7和8的合成方法與合成6類似。
實施例4配體9、10的制備(R2、R3是2-10個碳原子的羧基砜基烷基的類型)
實施例5配體11的制備(R2、R3是3-10個碳原子的酯基砜基烷基的類型) 以配體9為原料用常規酯化方法即可合成配體11。
實施例6配體12的制備(R2、R3是1-10個碳原子的羧基烷基的類型) 用常用氧化劑即可方便地將1氧化成配體12。
實施例7配體13的制備(R2、R3是2-10個碳原子的酯基的類型)
以配體12為原料用常規酯化方法即可合成配體13。
實施例8配體14的制備(R2、R3是2-10個碳原子的羰基烷基) 用常用氧化劑即可方便地將5氧化成配體14。
實施例9配體15、16的制備(R2、R3是2-10個碳原子的鹵代烷基的類型) 用常規方法即可用Br2、HBr通過加成反應從1制備15、16。
實施例10配體3催化AD反應的實驗結果及回收情況于50mL三頸瓶中加入K3[Fe(CN)6]0.980g(3mmol)，K2CO30.410g(3mmol)，配體0.0084g(0.01mmol)，K2OsO2(OH)40.0008g(0.002mmol)，CH3SO2NH20.095g(1mmol)(端烯不加)，烯烴1mmol，加入6mL水和6mL叔丁醇，室溫攪拌反應。TLC檢測，反應結束后，加入1.5g Na2SO3攪拌1h，加入10mL乙酸乙酯，攪拌，分層。水層用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有機層，用2M KOH 10mL洗(端烯不用KOH)，然后用水將酯層洗至中性。(端烯用水洗3次)，有機層加無水MgSO4干燥，減壓濃縮，硅膠柱層析分離，實驗結果列于表2。
于50mL三頸瓶中加入K3[Fe(CN)6]1.960g(6mmol)，K2CO30.820g(6mmol)，配體0.084g(0.1mmol)，CH3SO2NH20.190g(2mmol)，肉桂酸乙酯0.352g(2mmol)，加入10mL水和10mL叔丁醇。攪拌下加入OsO4甲苯溶液(50mg/100mL)52μl室溫反應20h。TLC監測，反應結束后加2.5g NaSO3攪拌1h。減壓蒸去叔丁醇。水層用CH2Cl2萃取(30mL×3)，CH2Cl2層再用水洗，有機相加入無水MgSO4干燥，減壓濃縮至1mL，加入20mL無水乙醚，有白色沉淀析出，砂芯漏斗抽濾的回收配體80％。乙醚層TLC檢測無殘余配體。回收配體再重復催化反應5次。
表2 配體3催化AD反應結果序號.烯烴產物 時間 化學物率 光學產率(％) (％)1 16 75 982 15 74 963 10 86 ＞994 20 91 ＞995 585 886 10 79 92實施例11配體4的AD反應結果AD反應實驗結果見表3。
表3 配體4催化AD反應結果序號烯烴時間 化學產率(％) 光學產率.(％)1 16 72 982 15 82 963 10 90 994 20 90 995579 886 10 94 92
實施例1配體6的AD反應結果及回收實驗(見表4)表4 配體6催化AD反應結果底物溫度時問分離產率光學產率(℃)(h) (％)(％) 26 24 97.8 99.0 26 24 82.2 92.5 26 24 97.3 97.1 26 24 98.1 95.2 26 6 ＞99 99.0 26 10 99.0 99.5配體6的回收實驗——肉桂酸乙酯作底物回收配體在25mL單口瓶中，加入1.96g(6.0mmol)K3Fe(CN)6，0.82g(6.0mmol)K2CO3，0.19g(2.0mmol)CH3SO2NH2，52μL(0.01mmol)OsO4甲苯溶液(50mg/mL)，0.0918g(0.1mmol)配體6，將反應器置于磁力攪拌器中，加入0.352g(2mmol)反式肉桂酸乙酯，10mL水攪拌至無機物全溶解，再加入10mL叔丁醇，26℃下反應8h后，TLC檢查，無原料點，只有一個新點生成。加入2.5gNa2SO3攪拌1h。減壓蒸去叔丁醇，水層有不溶無機鹽，又補加2mL水。用CH2Cl2萃取(15mL×3)，分出有機層。合并有機層，無水MgSO4干燥，抽濾，減壓濃縮濾液至0.5mL，慢慢滴加干燥的無水乙醚25mL，立即有白色沉淀產生，放置30min，用G-5砂芯漏斗抽濾，將固體真空干燥，回收配體60.091g，回收率99％。用TLC檢查濾液，無配體存在。將乙醚溶液室溫放置過夜，自然揮發，次日得針狀晶體，減壓抽干，得固體0.418g，產率99.5％，HPLC手性柱測定ee值為99％。
回收的配體經少許補充至0.1mmol再次催化同樣量底物，重復催化6次。
回收率回收配體產率二醇量 光學產率回收次數(％) (g) (％)(g) (％)*199.1 0.091 99.50.41899298.0 0.090 99.20.41799398.0 0.090 99.00.41699
4 98.00.09099.20.417995 98.00.09099.00.415996 99.10.09199.00.41599實施例12配體6的AA反應苯乙烯、反式肉桂酸酯的AA反應在25ml圓底燒瓶中，加入溶于4ml正丙醇的氨基甲酸芐酯(0.469g，3.1mmol)溶液和新配制的7.5ml溶有NaOH(0.122g，3.05mmol)的水溶液。滴加新制備的次氯酸叔丁酯0.35ml(3.05mmol)。置于25℃水浴中，磁力攪拌。幾分鐘后，加入溶有配體6(0.05mmol)的3.5ml正丙醇溶液。此時反應液為均相。5min后，加入烯烴(1mmol)和K2OsO2(OH)4(14.7mg，0.04mmol)，反應液呈綠色。反應結束后(TCL監測)，反應混合物用冰水浴冷卻，加入20ml飽和亞硫酸鈉溶液，繼續攪拌15min，升至室溫，再攪拌30min。靜置，分層。水相用乙酸乙酯萃取(15ml×3)，合并有機相，分別用20ml水和50ml鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮，用層析法分離產物。
β-萘乙烯的AA反應用β-萘乙烯代替苯乙烯，其它投料量同上。反應在0℃下進行。反應結束后，在冰箱中(～4℃)靜置過夜，有固體析出，過濾，用3ml冷正丙醇-水(v/v1∶1)洗滌，過濾，得白色固體207.6mg，產率65％。將粗產物溶于乙酸乙酯，通過硅膠過濾，減壓蒸去溶劑，得純品191.0mg。
權利要求
1.手性金雞納生物堿配體，具有如下結構通式 其中R1是 或 R2、R3選自下述基團①R2和R3任意之一是2-10個碳原子的烷基；R2和R3是含有1-2個羥基的2-10個碳原子的烷基；R2和R3是2-10個碳原子的羥基砜基烷基；R2和R3是2-10個碳原子的羧基砜基烷基；R2和R3是3-10個碳原子的酯基砜基烷基；R2和R3是羧基或2-10個碳原子的羧基烷基；R2和R3是2-10個碳原子的酯基；R2和R3是2-10個碳原子的羰基烷基；R2和R3是2-10個碳原子的鹵代烷基；②當R2＝R3＝-CH(OH)CH2OH時，
2.權利要求1所述的配體在烯烴的不對稱雙羥化反應中的應用。
3.權利要求1所述的配體在烯烴的不對稱氨羥化反應中的應用。
全文摘要
本發明公開了一類可回收和重復使用的小分子手性金雞納生物堿配體及其在烯烴的不對稱雙羥化和不對稱氨羥化反應中的應用。這類配體具有如下結構通式，其中R
文檔編號C07B53/00GK1539838SQ200310105858
公開日2004年10月27日 申請日期2003年10月27日 優先權日2003年10月27日
發明者孫曉莉, 張生勇 申請人:中國人民解放軍第四軍醫大學