專利名稱：L-(s)-丙叉甘油醛溶液的生產方法
技術領域：
本發明涉及丙叉甘油醛溶液的生產方法，特別涉及L-(S)-丙叉甘油醛溶液(L-(S)-Glyceraldehyde Acetonide Solution)的生產方法。
背景技術：
丙叉甘油醛是一種重要的有機合成中間體，在醫藥、農業化學品的合成中占有相當重要的地位。由于丙叉甘油醛有一個手性碳原子，具有一對對映體L-(S)-丙叉甘油醛和L-(R)-丙叉甘油醛，分子結構如圖所示。
L-(S)-丙叉甘油醛L-(R)-丙叉甘油醛光學純的丙叉甘油醛在有機合成中可作為手性源進行不對稱合成，特別是其含有活潑的官能團--醛基，可以與多種化合物相連接，因此在手性藥物的開發中具有十分重要的意義。
化學合成法制備光學純的丙叉甘油醛，通常采用的方法是以光學純的含有手性碳原子的物質為原料，經過一系列合成并保留其手性碳原子來獲得例如L-(R)-丙叉甘油醛可以D-甘露醇為原料，經丙酮保護、高碘酸鈉氧化制備，合成線路如下圖 D-甘露醇 1，25，6-二丙叉-D-甘露醇 L-(R)-丙叉甘油醛由于D-甘露醇來源廣泛，價格低廉，這種方法可以規模化生產，該法生產的L-(R)-丙叉甘油醛已經用在了鎮咳藥左羥丙哌嗪的合成中。
近年來，在新藥合成中L-(S)-丙叉甘油醛比其對映體L-(R)-丙叉甘油醛更受重視，有多種以其為手性源的新藥已進入臨床試用階段，市場對L-(S)-丙叉甘油醛的需求量已顯示出越來越大的趨勢。然而，L-(S)-丙叉甘油醛本身不穩定，即使是在低溫下幾個小時也會發生聚合，因此在有機合成中一般不將其分離而直接用于下一步合成，這樣，在實際應用中就增加了手性藥物合成的工作量，而且無法用于非水條件下的有機合成，所以以商品形式提供穩定的L-(S)-丙叉甘油醛將會使手性藥物合成工作量及成本大大降低，同時也使非水條件下使用L-(S)-丙叉甘油醛得以實現。因此，一種能工業化生產穩定存在的L-(S)-丙叉甘油醛的方法具有很重要的意義。
現有技術中L-(S)-丙叉甘油醛的制備有以下幾種方法①以L-甘露醇為原料L-甘露醇經丙酮保護、高碘酸鈉氧化可得到L-(S)-丙叉甘油醛，但L-甘露醇是一種非天然產物，來源有限，不適于規模化生產L-(S)-丙叉甘油醛。
②以維生素C為原料Synthesis 1986，962公開了一種以維生素C(L-抗壞血酸)為原料，經高壓加氫、5，6-位羥基保護、高碘酸鈉氧化制備出L-(S)-丙叉甘油醛，但該法目前僅為一種小試技術，離工業化還有很大的距離。US4,567,282和J.Am.Chem.Soc.，102，102，6304(1980)公開了一種以維生素C為原料制備L-(S)-丙叉甘油醛的制備方法，該法用維生素C為原料，在乙酰氯催化下用丙酮進行5，6-位羥基保護生成5，6-O-亞異丙基-L-抗壞血酸(5，6-Isopropylidene-L-ascorbic acid)，然后用30％雙氧水氧化成酸(3，4-Isopropylidene-L-threonic acid)，再用次氯酸鈉氧化，制得L-(S)-丙叉甘油醛，反應式如下 ①L-抗壞血酸(L-Ascorbic acid)②5，6-O-亞異丙基-L-抗壞血酸((5，6-O-Isopropylidene-L-ascorbic acid)③3，4-O-亞異丙基-L-蘇糖酸(3，4-O-Isopropylidene-L-threonic acid)④L-(S)-丙叉甘油醛((S)-Glyceraldehyde acetonide)該法以廉價的氧化劑雙氧水和次氯酸鈉替換了高碘酸鈉，大大降低了成本，但此法在用次氯酸鈉進行氧化時需嚴格控制體系PH值，生產中極難控制，所得的L-(S)-丙叉甘油醛純度較差，且極難提純，無法滿足手性藥物合成的需要。為解決純度的技術問題，US4,936,958公開了另一種制備L-(S)-丙叉甘油醛的方法，該法前兩步與US4,567,282的方法相同，第三步用電解法替代次氯酸鈉進行氧化制得L-(S)-丙叉甘油醛。這種方法易于控制次氯酸鈉氧化時的PH值，所得產品純度也較高，但需用特殊的電解槽，且需嚴格控制電流密度，很難實現工業化生產。并且上述所有技術都沒有解決L-(S)-丙叉甘油醛的穩定化問題，都無法以商品形式大量提供L-(S)-丙叉甘油醛。
發明內容
針對上述現有技術存在的問題，本發明的目的在于克服現有技術L-(S)-丙叉甘油醛的生產成本高、純度差的缺陷及解決L-(S)-丙叉甘油醛不穩定的技術難題，提供一種適于工業化生產L-(S)-丙叉甘油醛的生產方法，該法成本低，收率高，所生產的L-(S)-丙叉甘油醛純度高，化學純度高于97.5％，光學純度高于99.9％，完全可以滿足手性藥物合成的要求。
為了實現上述目的，本發明L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生產方法，包括以下步驟
(c)5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4-內酯+高碘酸鈉→L-(S)-丙叉甘油醛(氧化體系)其特征在于還包括步驟(d)L-(S)-丙叉甘油醛+有機溶劑→L-(S)-丙叉甘油醛溶液；在步驟(c)中，氧化體系采用有機溶劑與水的混合體系替代原有水體系。
步驟(a)的反應條件為催化加氫的壓力為1.01×105-5.05×106Pa，加氫溫度為10-200℃，催化劑選自鈀/碳、氯化鈀、氧化鉑或蘭尼鎳中的一種或多種，催化劑的用量為維生素C的1-10％，并可套用2至9次，L-古龍酸-1，4-內酯的純化方法為重結晶，溶劑為醇類；步驟(b)中所述羥基保護劑選自丙酮、2，2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯中的一種或多種，5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4-內酯的純化方法為重結晶，溶劑為醇類和烴類的混合溶劑；步驟(c)中氧化體系的有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的一種或多種；L-(S)-丙叉甘油醛的純化方法為減壓精餾；步驟(d)所用的有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、石油醚、正己烷、環己烷中的一種或多種，L-(S)-丙叉甘油醛在所述有機溶劑中的重量百分比為1-90％本發明的有益技術效果在于通過對Synthesis 1986，962所提供合成路線第三步氧化體系進行改進，采用有機相與水相的混合體系替代原有水相體系，使萃取溶劑的體積大大減小，提高了設備效率和勞動效率；將所得的L-(S)-丙叉甘油醛溶解于特定的溶劑中，解決了因L-(S)-丙叉甘油醛不能穩定存在的難題，并對第一步的催化劑進行了優化，使催化劑的用量大大減少并可套用多次，極大地降低了成本，本發明提供了一種成本低、高純度、高收率且能夠工業化生產穩定的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的方法。
具體實施例方式
下面的實施例僅對本發明作進一步說明，而不是限制本發明。
實施例1L-古龍酸-1，4-內酯的合成將23.1克維生素C溶解于170毫升水中，加入2.2克5％的鈀/碳催化劑，在50℃和5.05×105Pa下催化加氫24小時，過濾除去催化劑，減壓蒸去水，得L-古龍酸-1，4-內酯，以甲醇和乙醇的混合溶劑重結晶，得產品22克，收率95％，熔點182-183.5℃；[α]D20為+55.2°(c＝1，H2O)；IR(KBr)1770cm-1；1H-NMR(Me2SO-d6)δ＝5.80(d，1，OH)，5.30(d，1，OH)，4.95(d，1，OH)4.45-4.07(m，3)，4.00-3.35(m，3)，4.00-3.35(m，3)。
5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4-內酯的合成將221.6克L-古龍酸-1，4-內酯溶解于2000毫升N，N-二甲基甲酰胺中，冷卻到10℃，攪拌下加入對甲苯磺酸1.8克，溫度保持在10℃以下滴加丙酮92.5克，室溫下繼續攪拌24小時，然后加入十水碳酸鈉220克，2小時后過濾，濾液在減壓下蒸去N，N-二甲基甲酰胺，在黃色剩余物中加入300毫升甲苯，此時開始結晶，抽濾，固體用正己烷/乙醇(91)1000毫升洗滌，得白色固體5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4-內酯粗品，用無水乙醇和正己烷重結晶后得無色結晶5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4內酯191克，收率70％，熔點167-168℃；[α]D20為+38.3°(c＝1，MeOH)；IR(KBr)γ＝3518，3459，1760cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30，1.35(2s，)3.66，4.50(6H)；5.42，5.87(2H，2OH)。
L-(S)-丙叉甘油醛的合成及其溶液的制備將43克5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4-內酯溶解于200毫升水中，冰浴冷卻至0℃，再加入乙酸乙酯150毫升，慢慢加入85.5克高碘酸鈉，同時用2N的鹽酸調節溶液的PH值，使其保持5.5左右，加完后在室溫下繼續攪拌2小時，然后用氯化鈉飽和，過濾除去固體物質，液相分出有機層，水相用2N鹽酸調節PH值到6.5-7.0，再用乙酸乙酯萃取8次，每次100毫升，將8次有機相與上述有機相合并，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，經刺形柱減壓精餾得L-(S)-丙叉甘油醛18克，收率69％，沸點64-66℃/4.7×103Pa；[α]D20為-67.9°(c＝8，苯)；測試完畢后馬上將其溶解在18克純苯中，即得L-(S)-丙叉甘油醛溶液。
實施例2L-古龍酸-1，4-內酯的生產將200千克維生素C溶解于1000升水中，加入20千克10％的鈀/碳催化劑，在50℃和5.05×105Pa下催化加氫24小時，過濾除去催化劑，減壓蒸去水，得白色固體即為L-古龍酸-1，4-內酯粗品，以甲醇和乙醇的混合溶劑重結晶，得白色立方體形晶體L-古龍酸-1，4-內酯196千克，收率98％，熔點183-183.5℃，[a]25為+55.5°(c＝1，H2O)。
5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4-內酯的合成將190千克L-古龍酸-1，4-內酯溶解于1500升DMF中，冷卻到10℃，攪拌下加入對甲苯磺酸1.8千克，溫度保持在10℃以下滴加2，2-二甲氧基丙烷150千克，室溫下繼續攪拌24小時，然后加入十水碳酸鈉220千克，2小時后過濾，濾液在減壓下蒸去N，N-二甲基甲酰胺，在黃色剩余物中加入300升甲苯，此時開始結晶，抽濾，固體用正己烷/乙醇(9∶1)1000升洗滌，得白色固體為5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4內酯粗品，用無水乙醇和正己烷重結晶后得無色結晶5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4-內酯162千克，收率70％，熔點167-168℃。
L-(S)-丙叉甘油醛的合成及其溶液的制備將160千克5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4-內酯溶解于1000升水中后，加入二氯甲烷750升，冰鹽水冷卻至0℃，慢慢加入250千克高碘酸鈉，同時用2 N的鹽酸調節溶液的PH值，使PH值保持在5.5左右，加完后在室溫下繼續攪拌2小時，然后用氯化鈉飽和，過濾除去固體物質，分出有機相。水相調節PH值到6.5-7.0，每次用100升二氯甲烷萃取，萃取8次，將8次有機相與上述有機相合并，硫酸鎂干燥，過濾，蒸去溶劑后，經精餾塔減壓精餾得L-(S)-丙叉甘油醛59.2千克，收率62％，[α]25為-10.7°(c＝1，甲醇)。將所得L-(S)-丙叉甘油醛溶解于59.2千克純苯中，得50％L-(S)-丙叉甘油醛溶液。
權利要求
1.L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生產方法，包括以下步驟(c)5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4-內酯+高碘酸鈉→L-(S)-丙叉甘油醛(氧化體系)其特征在于還包括步驟(d)L-(S)-丙叉甘油醛+有機溶劑→L-(S)-丙叉甘油醛溶液；在步驟(c)中，氧化體系采用有機溶劑與水的混合體系替代原有水體系。
2.如權利要求1所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生產方法，其特征在于所述步驟(a)的反應條件為催化加氫的壓力為1.01×105-5.05×106Pa，加氫溫度為10-200℃。
3.如權利要求1所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生產方法，其特征在于步驟(a)的催化劑選自鈀/碳、氯化鈀、氧化鉑或蘭尼鎳中的一種或多種。
4.如權利要求1或3所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生產方法，其特征在于步驟(a)的催化劑的用量為維生素C的1-10％，并可套用2至9次。
5.如權利要求1所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生產方法，其特征在于步驟(a)中L-古龍酸-1，4-內酯的純化方法為重結晶，溶劑為醇類。
6.如權利要求1所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生產方法，其特征在于步驟(b)中所述羥基保護劑選自丙酮、2，2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯中的一種或多種。
7.如權利要求1所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生產方法，其特征在于步驟(b)中5，6-O-亞異丙基-L-古龍酸-1，4-內酯的純化方法為重結晶，溶劑為醇類和烴類的混合溶劑。
8.如權利要求1所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生產方法，其特征在于步驟(c)中氧化體系的有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的一種或多種。
9.如權利要求1所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生產方法，其特征在于步驟(c)中的L-(S)-丙叉甘油醛的純化方法為減壓精餾。
10.如權利要求1所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生產方法，其特征在于步驟(d)所用的有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、石油醚、正己烷、環己烷中的一種或多種。
11.如權利要求1或(10)所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生產方法，其特征在于步驟(d)中L-(S)-丙叉甘油醛在所述有機溶劑中的重量百分比為1-90％。
全文摘要
本發明涉及一種L－(S)－丙叉甘油醛溶液的生產方法，該方法包括以下步驟以維生素C為原料，經過高壓催化加氫、羥基保護、在氧化體系中用高碘酸鈉氧化制得L－(S)－丙叉甘油醛，其特征在于還包括將L－(S)－丙叉甘油醛溶解于有機溶劑中，制得穩定的L－(S)－丙叉甘油醛溶液的步驟；所述的氧化體系用有機溶劑與水的混合體系替代原有水體系。用這種方法制備的L－(S)－丙叉甘油醛溶液，性能穩定、成本低、化學純度高、光學純度可達99.9％，可方便地用于手性藥物合成，并且該方法實現了工業化生產穩定的L－(S)－丙叉甘油醛溶液。
文檔編號C07D317/00GK1554653SQ20031010415
公開日2004年12月15日 申請日期2003年12月23日 優先權日2003年12月23日
發明者冰青, 冰 青 申請人:重慶博騰科技有限公司