糖肽類抗生素衍生物的制作方法

專利名稱：：糖肽類抗生素衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明的領域涉及新型糖肽類抗生素衍生物、它們的制備方法、它們作為藥物的應用、它們在治療或預防病毒感染中的應用以及它們在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用。本發明涉及使用糖肽類抗生素及其半合成衍生物來治療或預防病毒感染，并將它們用于制造用于在受試者中治療或預防病毒感染，尤其是被逆轉錄病毒科、皰疹病毒科、黃病毒科以及冠狀病毒科(如HIV(人免疫缺陷病毒)、HCV(丙型肝炎病毒)、BVDV(牛病毒性腹瀉病毒)、造成SARS(嚴重急性呼吸道綜合征)的病毒、FCV(貓冠狀病毒)、HSV(單純皰疹病毒)、VZV(水痘-帶狀皰疹病毒)和CMV(巨細胞病毒))的病毒感染，的藥物。
背景技術：
：由于缺乏治療、預防或疫苗接種以及由于耐藥性的迅速發展，病毒感染仍舊是世界范圍內主要的醫學問題。可根據病毒的遺傳組成將其分為兩大類，RNA病毒和DNA病毒，其中還可以進一步分成小類。人類病原體包括腺病毒、巨細胞病毒、登革熱病毒、埃博拉病毒、腸道病毒、EB病毒、汗坦病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、單純皰疹病毒、人皰疹病毒8、人免疫缺陷病毒、人后肺病毒(HumanMetapneumo病毒)、人乳頭瘤病毒、流感病毒、拉克羅斯病毒、馬爾堡病毒、Nipah病毒、細小病毒B19、多瘤病毒BK、多瘤病毒JC、呼吸道合胞病毒、天花病毒、柯薩奇病毒等。HIV-I(人免疫缺陷病毒-1)是這些會造成問題的病毒感染之一，估計世界范圍有4千萬人受到感染。HIV有各種菌株。主要的兩種是HIV-1和HIV-2，后者造成的疾病的嚴重性較前者弱。HIM和AIDS(獲得性免疫缺損綜合征)的數量迅速上升。據報道，在1999年有560萬人新被感染并有260萬人死于AIDS。現有的用于治療HIV的藥物包括核苷逆轉錄酶(RT)抑制劑(即齊多夫定、地達諾新、司他夫定、拉米夫定、扎西他濱和阿巴卡韋)，非核苷逆轉錄酶抑制劑(即奈韋拉平、地拉韋啶和依法韋侖)，肽模擬物蛋白酶抑制劑(即沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、那非那韋、安潑那韋和洛匹那韋)以及進入抑制劑(entryinhibitor)enfuvirtide。最近關注的一個比較新的目標是HIV的整合酶，盡管許多其它作為酶或輔因子的蛋白質也被研究過。各種現有的藥物如果單獨使用只能暫時抑制病毒復制。然而，當組合使用時，這些藥物對病毒血癥和疾病發展有顯著的影響。實際上，最近已證實，廣泛采用組合治療可顯著降低AIDS患者的死亡率。然而，除了這些重要的結果，仍有30-50％的患者在組合治療中不幸失敗。藥效不夠強、患者不配合、穿透組織受限以及某些細胞類型中藥物特異性有限(例如一些核苷類似物在休眠細胞中不能被有效磷酸化)會造成對敏感病毒的不完全抑制。此外，HIV-1的高復制率和快速周轉以及不時發生的突變導致了耐藥性變體的出現，當藥物濃度不夠理想時便導致治療失敗。可鑒定許多造成懸而未決的疾病的其它病毒和病毒家族。例如，黃病毒科家族含有3個屬，分別是瘟病毒屬、黃病毒屬(即登革熱病毒)和丙型肝炎病毒屬(還包含至今還未歸屬的庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C))，該病毒屬可造成嚴重疾病。瘟病毒如經典豬熱病毒(ClassicalSwineFeverVirus)(CSFV)、牛病毒性腹瀉病毒(BovineViralDiarrheaVirus)(BVDV)和邊緣疾病(BorderDisease)病毒(BDV)會引起家畜(分別有豬，牛和羊)感染，并造成世界范圍的經濟損失。BVDV，瘟病毒族的原型代表普遍存在，并引起一定范圍的臨床表現，包括流產，畸形形成，呼吸問題，慢性消耗性疾病，免疫系統功能紊亂，和易受二次病毒和細菌感染，還會引起急性致死疾病。牛胎兒可持續被BVDV感染，這些動物一生都帶有病毒血癥(viremic)，并成為群體中病毒傳播的持續源頭。在一些國家使用疫苗，不同程度地成功控制了瘟疫病毒疾病(LeyssenP等，ClinMicrobiolRev.2000/1；13(1)67-82)。世界衛生組織估計世界范圍有17億人(世界人口的3％)被HCV慢性感染(LeyssenP等，ClinMicrobiolRev.2000.1；13(1)67-82)。這些慢性攜帶者具有發展肝硬化和/或肝癌的危險。在10-20年的反饋研究中，20-30％的患者發展成肝硬化，他們中的1-5％在隨后的10年期間，發展成肝癌(Dutta等，Hum.Pathol.1998/11；29(11)1279-84)。目前僅能采用的治療選擇是單獨使用干擾素α-2(或其PEG化的形式)，或與病毒唑組合使用。然而，僅在約40％的患者中觀察到持續響應，且該治療有嚴重的副作用(常見Leyssen等，2000)。因此，迫切需要HCV復制的強效和選擇性的抑制劑，以治療HCV感染。而且，對HCV復制的專一性抑制劑的研究一直受到這一事實的阻礙，即不能在細胞培養液中有效繁殖HCV。因為HCV和瘟疫病毒屬于相同的病毒科，并且具有許多相似處(基因組的組織，類似的基因產物和復制周期)，一直采用瘟疫病毒作為HCV的模型和代用品。例如，BVDV與丙型肝炎病毒(HCV)密切相關，在研制HCV感染的藥物中用作代用品病毒(ZitzmannN.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，11878-11882和Bukhtiyarova，-M等，AntiviralChem.Chemother.2001/11；12(6)367-73)。曾經報道一種化合物VP32947，即3-[((2-二丙基氨基)乙基)硫]-5H-1，2，4-三嗪并[5，6-b]吲哚化合物能選擇性抑制BVDV和其他瘟疫病毒的復制(BaginskiSG等，Proc。Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000/7/5；97(14)7981-6)。目前，還沒有能用于控制瘟病毒屬引起的感染的治療方法。黃病毒屬中包括病原體登革熱病毒、黃熱病毒和西尼羅病毒，它們在世界范圍(亞洲、非洲、美洲)造成許多健康問題，且目前對它們沒有什么治療方法。皰疹病毒家族包括重要的人類病原體，如1和2型單純皰疹病毒(HSV)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)和6和8型人皰疹病毒(即HHV-6和-8)。這些病毒會造成唇皰疹、生殖器皰疹、皰疹腦炎、卡波西肉瘤、水痘、帶狀皰疹、淋巴瘤(lymfoma)等疾病。目前的治療包括阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、溴夫定、西多氟韋和一些其它產品。冠狀病毒科現在大約包括15個種類，它不僅感染人類而且感染牛、豬、嚙齒類、貓、狗和鳥類(其中一些是嚴重的獸病原體，尤其是雞和貓)。冠狀病毒感染非常普遍且在世界范圍發生。感染的發生是強季節性的，冬季在兒童中的發病率最高。在人類中，它們造成呼吸道感染(包括嚴重急性呼吸道綜合征(SARS)、腸道感染和罕見的神經學上的綜合征。SARS是一種病毒性肺炎，感染區域包括下呼吸道。真實的病因似乎是一種具有一些未知特征的新型冠狀病毒。SARS病毒可在Vero細胞中生長，這是人冠狀病毒的一種新的特性，大多數冠狀病毒是無法培養的。在這些細胞中，病毒感染導致細胞病變效應，同時，冠狀病毒樣顆粒從受到感染的細胞的內質網中出芽(Zhang等，ActaBioch.Bioph.Sinica2003，35，587-591)。目前還沒有抗病毒藥物可成功治療SARS或任何冠狀病毒感染，且沒有抗SARS的疫苗。結論是，對于許多病原體病毒感染，現在還沒有有效的治療方法，而且，由于多種原因，比如耐藥性的出現和不夠滿意的藥代動力學或安全表現，現有的抗病毒療法或預防措施不足以治愈、預防或減輕代表性的病毒感染。因此，此領域迫切需要有HIV、HCV、引起SARS的病毒、CMW、皰疹病毒等病毒的強有力的抑制劑。因此，本發明的一個目的是通過鑒定用于在哺乳動物和人類中治療病毒感染的有效且無害的藥物活性組分以及該成分的組合來滿足這種迫切的需求。以HIV為例，仍舊需要有一些化合物，這些化合物要么是現有藥物補充，以使所得雞尾酒療法具有改善的耐藥性抑制，要么是其自身即可有效抗病毒(包括病毒的多數或所有可存活的突變體)的化合物。糖肽類抗生素，或萬古霉素，是由相對高分子量的化合物構成的。在結構上，它們含有一個具有酚氨基酸的多肽核心苷元結構，以及一個或多個周圍的碳水化合物部分(Williams等，TopicsinAntibioticChemistry，第5卷，119-158頁)。這類化合物的已知成員包括萬古霉素(McCormick等，美國專利No.3,067,099)、利托菌素(Philip等，美國專利No.2,990,329)、A35512(Michel等，美國專利No.4,083,964)、阿伏帕星(Kunstmann等，美國專利No.3,338,786)、替考拉寧(Bardone等，J.Antibiot.，第31卷，第170頁，1978)、阿克拉寧(Raun，美國專利No.3,816,618)、AAD-216(Bowie等，EP-ANO.132118)、A477(Raun等，美國專利No.3,928,571)、0A7633(Nishida等，美國專利No.4,378,348)、AM374(Kunstmann等，美國專利No.3,803,306)、K288(J.Antibiotics，A輯，第14卷，第141頁(1961)，也叫做類放線菌素)、瑞斯托霉素等。一些糖肽類抗生素，如萬古霉素和替考拉寧，是在全世界都被用作治療革蘭氏陽性菌感染的重要的治療劑。其它這種類型的抗生素(伊瑞霉素、氯伊瑞霉素、利托菌素、替考拉寧苷元等)對革蘭氏陽性微生物(包括甲氧西林抗性葡萄球菌)也具有高抵抗活性(Nagarajan，R.GlycopeptideAntibiotics.NewyorkMarcelDekker.1994)。此外，許多被證實可提高動物飼料利用率，因此被用于促進動物生長、提高反芻動物的產奶量以及治療或預防反芻動物的酮病。已知這些糖肽類抗生素可有效抗菌，但直到目前為止還沒有數據表明這些化合物的抗病毒、抗逆轉錄病毒或抗HIV活性。對萬古霉素抗性細菌的出現，這在最近已經成為一個主要的公眾健康威脅，刺激人們要合成和開發糖肽類抗生素的各種衍生物(Malabarba，A等，Med.Res.Rev.1769-137，1997和PavlovA.Y.和M.N.Preobrazhenskaya.RussianJournalofBioorganicChemistry.24570-587，1998)。例如，EP00265071和WO00/69893描述了與萬古霉素有關的具有抗菌活性的新型糖肽類抗生素。然而，還未證實這些化合物或其衍生物具有抗病毒特性或適合抑制或預防病毒感染。已經描述了一些天然的肽類抗生素，如具有抗HIV-1的活性的complestatin和chloropeptin(K.Matsuzara，H.等，J.Antibiotics1994，V.47，N.10，p.1173-1174)和具有抗流感病毒活性的偏端霉素(N.Naruse，0等，J.Antibiotics1993，V.46，N.12，p.1812-1818)。然而，這些六肽或七肽類抗生素的結構和糖肽類抗生素以及糖肽類抗生素的苷元結構在氨基酸序列和立體化學上有很大差別。偏端霉素(kystamycin)、complestatin和chloropeptin都含有與中心的4號氨基酸連接的色氨酸部分，而在萬古霉素、伊瑞霉素、氯伊瑞霉素(chloreremomycin)、替考拉寧、DA-40926和其它糖肽類抗生素中則是取代的苯丙氨酸部分。糖肽類抗生素衍生物的合成方法已被描述在Miroshnikova，O.V.等，對伊瑞霉素苷元中N-末端氨基酸的修飾(ModificationoftheN-TerminalAminoAcidintheEremomycinAglycone.J.Antibiot.1996，49，1157-1161；Malabarba，A.等，對替考拉寧和相關糖肽類或去糖替考拉寧衍生的四肽中活性位點的結構修飾(Structuralmodificationsoftheactivesiteinteicoplaninandrelatedglycopeptides或Deglucoteicoplanin-derivedtetrapeptide).J.Org.em.1996，61，2151-2157；Malabarba，A.等，糖肽類抗生素的結構修飾(StructuralModificationsofGlycopeptideAntibiotics).Med.Res.Rev.1997，17，69-137，以及Pavlov，A.Y.；Preobrazhenskaya，M.N.糖肽類抗生素的化學修飾(ChemicalModificationofGlycopeptideAntibiotics).RussianJournalofBioorganicChemistry1998，24，570-587。在本發明中，得到了對屬于不同家族的多種病毒具有活性的新型抗病毒化合物。發明概述在本發明中，提供了新的選擇性抗抗病毒化合物。這些化合物是天然來源的糖肽類抗生素或它們的半合成類似物和衍生物，且已知它們具有廣譜抗病毒活性。逆轉錄病毒科(即慢病毒科)、黃病毒科、皰疹病毒科和冠狀病毒科家族的成員被抑制。本發明證實，這些化合物可抑制BVDV、HIV、HSV、CMV、VZV、FCV和SARS病毒的復制。此外，所述化合物的抗HIV活性是基于在HIV感染循環早期階段的活性且是有效的進入抑制劑。因此，這些糖肽類抗生素及其半合成衍生物構成了一類新的強有力的抗病毒化合物，它們可被用于治療和預防動物、哺乳動物和人類的病毒感染，尤其是治療和預防BVDV、HCV、HIV、CMV、FCV、SARS病毒、HSV和VZV感染。本發明涉及來自天然來源或半合成制備的糖肽類抗生素。本發明還涉及半合成的糖肽類抗生素衍生物。本發明還涉及具有抗病毒活性的化合物，尤其是涉及抑制病毒復制的糖肽類抗生素和衍生物。更具體地，本發明涉及抑制逆轉錄病毒科(即慢病毒科)、黃病毒科、肝炎病毒科和冠狀病毒科家族的病毒復制的糖肽類抗生素和衍生物，且尤其涉及抑制BVDV(牛病毒性腹瀉病毒)、HIV(人免疫缺陷病毒)、HSV(單純皰疹病毒)等皰疹病毒感染、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)感染、巨細胞病毒(CMV)、貓冠狀病毒(FCV)和嚴重急性呼吸道綜合征(SARS)病毒復制的化合物。本發明還涉及所述化合物作為藥物的應用，尤其涉及將該化合物用于抗病毒的應用。本發明還涉及制備所有這種化合物以及含有這種化合物的藥物組合物的方法。本發明還涉及對所述化合物進行結構修飾以增強抗病毒活性的方法，以及對所述化合物進行結構修飾以減弱或除去抗菌活性同時保持抗病毒活性的方法。本發明還涉及所述化合物在制造用于治療病毒感染-尤其是BVDV、HCV、HIV、FCV、HSV、CMV、VZV感染和SARS病毒感染，以及治療其它逆轉錄病毒、慢病毒和病毒感染的藥物中的應用。本發明還涉及用所述化合物治療病毒感染的方法。因此，本發明涉及糖肽類抗生素和它們的衍生物，包括天然糖肽類抗生素的各種半合成衍生物，如萬古霉素、伊瑞霉素、氯伊瑞霉素、替考拉寧、脫酰基-40926、脫甘露糖基-DA40926、利托菌素、A35512、阿伏帕星、阿克拉寧、AAD-216、A477、0A7633、AM374、類放線菌素、瑞斯托霉素等，它們的苷元以及在肽核心中肽核心被破壞或修飾的和在糖部分中的它們的部分降解產物。本發明的衍生物被用作抗病毒化合物。根據第一個方面，本發明涉及糖肽類抗生素和它們的衍生物作為抗病毒化合物的應用，更具體是作為具有抗BVDV、HCV、HIV、FCV、HSV、CMV、VZV感染和SARS病毒感染活性的化合物。本發明還涉及糖肽類抗生素和它們的衍生物在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用。根據第二個方面，本發明涉及糖肽類抗生素衍生物或其常規化合物，根據本發明的實施方案，它相當于具有通式Z的化合物，其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構體和同分異構體，結構式Z其中，-R21和R22結合在一起成為式CHNH(CO)(CH2)nCHR1NH(CO)RCH的基因或在結構式A代表的結構中，或者當R21和R22不結合在一起時，R21代表R和R22代表-Rc-R5c；結構式A-b1和b2各自獨立代表不存在或額外的鍵，但b1和b2不能同時代表額外的鍵，當b2代表額外的鍵時R0代表不存在，當b2代表不存在時R0代表氫，當b1代表額外的鍵時R6代表不存在，當b1代表不存在時R6代表氫，當b1和b2都代表不存在時R6代表R6a且R0代表氫；-b3代表不存在或代表額外的鍵，當b3代表額外的鍵時Ra---R5a代表具有結構式CHN(R11)CO、CHN(R1)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)2N(R11a)CO的基團，且當b3代表不存在時Ra是R而R5a是R5，其中，z是0、1、2、3或4；-b4代表不存在或代表額外的鍵，當b4代表額外的鍵時，Rb---R5b代表具有結構式CHN(R11)CO、CHN(R11)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)pN(R11a)CO的基團，當b4代表不存在時Rd是R而R5b是R5，其中，p是0、1、2、3或4；-b5、b6和b7分別獨立地代表不存在或額外的鍵；當b5和b7代表不存在而b6代表額外的鍵時，Y代表氧，R0a代表氫而Rd代表R或具有結構式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CH2OH)的基團；當b6代表不存在而b5代表額外的鍵時，R0a代表不存在，Rd---Y代表具有結構式CHN＝C(NR11)O或CHNHCON(R11)的基團；當b5、b6和b7分別代表不存在時，Y和R0a分別代表氫而Rd代表具有結構式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CHOH)的基團，其中，q是0、1、2或3而n是0、1、2或3；-X1、X2、X3、X4、X5、X7和X9各自獨立選自氫、鹵素或X6；-X6選自氫、鹵素、SO3H、OH、NO、NO2、NHNH2、NHN＝CHR11、N＝NR11、CHR11R13、CH2N(R3)R11、R5、R11或R13，其中，R3是連接到第7個氨基酸酚羥基的CH2；-X8選自氫或烷基；-Rc代表R，R5c代表R5；-R選自CHR13或R14；-R1選自氫、R11、(CH2)tCOOH、(CH2)tCONR11R12、(CH2)tCOR13、(CH2)tCOOR11、COR15、(CH2)tOH、(CH2)tCN、(CH2)tR13、(CH2)tSCH3、(CH2)tSOCH3、(CH2)tS(O)2CH3、(CH2)t苯基(m-OH，p-CI)、(CH2)t苯基(o-X7，m-OR10，p-X8)-[O-苯基(o-OR9，m-X9，m-R16)]-m，其中t是0、1、2、3或4；-R2和R4分別獨立選自氫、R12或R17；-R3選自氫、R12、R17或Sug；-R5選自COOH、COOR11、COR13、COR15、CH2OH、CH2鹵素、CH2R13、CHO、CH＝NOR11、CH＝NNR11R12或C＝NNHCONR11R12；-R6a選自OR12、OR17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R7選自氫、R12、R17、Sug或烷基-Sug、烯基-Sug、炔基-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R8選自氫、R12、R17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R9選自氫、R12、R17或Sug；-R10選自氫、R12、R17或Sug，其中，Sug是任何有環或無環的碳水化合物；-R11、R11a和R11b分別獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環、烷基膦酸酯或烷基膦酸酰胺，它可未被取代或在酰胺上被烷基、烯基或炔基取代(如亞烷基PO2NH2)，其中，各個烷基、亞烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基和雜環可被一個或多個R19或Sug取代；-R12和R12a分別獨立選自氫、酰基、氨基-保護基、氨甲酰基、氨基硫羰基、SO2R11、S(O)R11、COR13-R18、COCHR18N(NO)R11、COCHR18NR11R12或COCHR18N+R11R11aR11b，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環，其中，各個烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基和雜環可被一個或多個R19或Sug取代；-R13選自氫、NHR12a、NR11R12、NR11Sug、N+R11R11aR11b、R15、NR11C(R11aR11b)COR15或具有結構式N-A-N+-A的基團，其中，A是-CH2-B-CH2-，B是(CH2)m-D-(CH2)R-，其中，m和r是從1-4，D是O、S、NR12、N+R11R11a；-R14是CH2、C＝O、CHOH、C＝NOR11、CHNHOR11、C＝NNR11R12、C＝NNHCONR11R12或CHNHNR11R12；-R15選自N(R11)NR11aR12、N(R11)OR11a、NR11C(R11aR11b)COR13；-R16選自式R-R5或CH(NH2)CH2OH；-R17選自SO3H、SiR11R11aR11b、SiOR11OR11aOR11b、PR11R11a、P(O)R11R11a、P+R11R11aR11b；-R18選自氫、R1、烷基、芳基、苯基-鼠李糖-p、苯基-(鼠李糖-半乳糖)-p、苯基-(半乳糖-半乳糖)-p、苯基-O-甲基鼠李糖-p，其中，各個烷基和芳基可被一個或多個R19或Sug取代，-R19選自氫、鹵素、SH、SR20、OH、OR20、COOH、COR20、COOR20、NO2、NH2、N(R20)2NHC(NH2)＝NH、CH(NH2)＝NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、N＝NR20、N＝NR12、SOR20、SO2R20、PO2OR20、PO2N(R20)2、B(OH)2、B(OR20)2、CO、CHO、O-Sug、NR20-Sug、R20、R12、R17或R18，而各個R19可被一個或多個R20取代；-R20選自氫、鹵素、SH、OH、COOH、NO2、NH2、NHC(NH2)＝NH、CH(NH2)＝NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環；并涉及它們作為抗病毒化合物的應用，以及在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用。根據第二方面的一個特定的實施方案，本發明涉及糖肽類抗生素衍生物其常規化合物，根據本發明的常規實施方案，它相當于具有通式I、II和III的化合物，其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構體和同分異構體，結構式I結構式II結構式III其中-b1和b2各自獨立代表不存在或額外的鍵，但b1和b2不能同時代表額外的鍵，當b2代表額外的鍵時R0代表不存在，當b2代表不存在時R0代表氫，當b1代表額外的鍵時R6代表不存在，當b1代表不存在時R6代表氫，當b1和b2都代表不存在時R6代表R6a且R0代表氫；-b3代表不存在或代表額外的鍵，當b3代表額外的鍵時Ra---R5a代表具有結構式CHN(R11)CO、CHN(R1)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)zN(R11a)CO的基團，且當b3代表不存在時Ra是R而R5a是R5，其中，z是0、1、2、3或4；-b4代表不存在或代表額外的鍵，當b4代表額外的鍵時，Rb---R5b代表具有結構式CHN(R11)CO、CHN(R11)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)pN(R11a)CO的基團，當b4代表不存在時Rb是R而R5b是R5，其中，p是0、1、2、3或4；-b5、b6和b7分別獨立地代表不存在或額外的鍵；當b5和b7代表不存在而b6代表額外的鍵時，Y代表氧，R0a代表氫而Rd代表R或具有結構式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CH2OH)的基團；當b6代表不存在而b5代表額外的鍵時，R0a代表不存在，Rd---Y代表具有結構式CHN＝C(NR11)O或CHNHCON(R11)的基團；當b5、b6和b7分別代表不存在時，Y和R0a分別代表氫而Rd代表具有結構式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CHOH)的基團，其中，q是0、1、2或3而n是0、1、2或3；-X1、X2、X3、X4、X5、X7和X9各自獨立選自氫、鹵素或X6；-X6選自氫、鹵素、SO3H、OH、NO、NO2、NHNH2、NHN＝CHR11、N＝NR11、CHR11R13、CH2N(R3)R11、R5、R11或R13，其中，R3是連接到第7個氨基酸酚羥基的CH2；-X8選自氫或烷基；-Rc代表R，R5c代表R5；-R選自CHR13或R14；-R1選自氫、R11、(CH2)tCOOH、(CH2)tCONR11R12、(CH2)tCOR13、(CH2)tCOOR11、COR15、(CH2)tOH、(CH2)tCN、(CH2)tR13、(CH2)tSCH3、(CH2)tSOCH3、(CH2)tS(O)2CH、(CH2)t苯基(m-OH，p-CI)、(CH2)t苯基(o-X7，m-OR10，p-X8)-[O-苯基(o-OR9，m-X9，m-R16)]-m，其中t是0、1、2、3或4；-R2和R4分別獨立選自氫、R12或R17；-R3選自氫、R12、R17或Sug；-R5選自COOH、COOR11、COR13、COR15、CH2OH、CH2鹵素、CH2R13、CHO、CH＝NOR11、CH＝NNR11R12或C＝NNHCONR11R12；-R6a選自OR12、OR17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R7選自氫、R12、R17、Sug或烷基-Sug、烯基-Sug、炔基-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R8選自氫、R12、R17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R9選自氫、R12、R17或Sug；-R10選自氫、R12、R17或Sug，其中，Sug是任何有環或無環的碳水化合物；-R11、R11a和R11b分別獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環、烷基膦酸酯(例如亞烷基PO2OH)或烷基膦酸酰胺，它可未被取代或在酰胺上被烷基、烯基或炔基取代(如亞烷基PO2NH2)，其中，各個烷基、亞烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基和雜環可被一個或多個R19或Sug取代；-R12和R12a分別獨立選自氫、酰基、氨基-保護基、氨甲酰基、氨基硫羰基、SO2R11、S(O)R11、COR13-R18、COCHR18N(NO)R11、COCHR18NR11R12或COCHR18N+R11R11aR11b，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環，其中，各個烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基和雜環可被一個或多個R19或Sug取代；-R13選自氫、NHR12a、NR11R12、NR11Sug、N+R11R11aR11b、R15、NR11C(R11aR11b)COR15或具有結構式N-A-N+-A的基團，其中，A是-CH2-B-CH2-，B是-(CH2)m-D-(CH2)R-，其中，m和r是從1-4，D是O、S、NR12、N+R11R11a；-R14是CH2、C＝O、CHOH、C＝NOR11、CHNHOR11、C＝NNR11R12、C＝NNHCONR11R12或CHNHNR11R12；-R15選自N(R11)NR11aR12、N(R11)OR11a、NR11C(R11aR11b)COR13；-R16選自式R-R5或CH(NH2)CH2OH；-R17選自SO3H、SiR11R11aR11b、SiOR11OR11aOR11b、PR11R11a、P(O)R11R11a、P+R11R11aR11b；-R18選自氫、R1、烷基、芳基、苯基-鼠李糖-p、苯基-(鼠李糖半乳糖)-p、苯基-(半乳糖-半乳糖)-p、苯基-O-甲基鼠李糖-p，其中，各個烷基和芳基可被一個或多個R19或Sug取代，-R19選自氫、鹵素、SH、SR20、OH、OR20、COOH、COR20、COOR20、NO2、NH2、N(R20)2NHC(NH2)＝NH、CH(NH2)＝NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、N＝NR20、N＝NR12、SOR20、SO2R20、PO2OR20、PO2N(R20)2、B(OH)2、B(OR20)2、CO、CHO、O-Sug、NR20-Sug、R20、R12、R17或R18，而各個R19可被一個或多個R20取代；-R20選自氫、鹵素、SH、OH、COOH、NO2、NH2、NHC(NH2)＝NH、CH(NH2)＝NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環；并涉及它們作為抗病毒化合物的應用，以及在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用。根據一個特定的實施方案，本發明涉及具有通式IV、V和VI的化合物，其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構體和同分異構體，其中結構式IV結構式V結構式VI-b1和b2各自獨立代表不存在，R6代表R6a且R0代表氫；-b3代表額外的鍵，Ra---R5a代表具有結構式CHNHCO；-b4代表不存在或代表額外的鍵，當b4代表額外的鍵時，Rb---R5b代表具有結構式CHN(R11)CO、CHN(R11)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)pN(R11a)CO的基團，當b4代表不存在時Rb是R而R5b是R5，其中，p是0、1、2、3或4；-b5、b6和b7分別獨立地代表不存在或額外的鍵；當b5和b7代表不存在而b6代表額外的鍵時，Y代表氧，R0a代表氫而Rd代表R或具有結構式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CH2OH)的基團；當b6代表不存在而b5代表額外的鍵時，R0a代表不存在，Rd---Y代表具有結構式CHN＝C(NR11)O或CHNHCON(R11)的基團；當b5、b6和b7分別代表不存在時，Y和R0a分別代表氫而Rd代表具有結構式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CHOH)的基團，其中，q是0、1、2或3而n是0、1、2或3；-X1、X2、X3、X4、X5、X7和X9各自獨立選自氫或鹵素；-X6是CH2R13；-X8選自氫或烷基；-Rc代表R，R5c代表R5；-R是CHR13；-R1選自氫、R11、(CH2)tCOOH、(CH2)tCONR11R12、(CH2)tCOR13、(CH2)tCOOR11、COR15、(CH2)tOH、(CH2)tCN、(CH2)tR13、(CH2)tSCH3、(CH2)tSOCH3、(CH2)tS(O)2CH3、(CH2)t苯基(m-OH，p-CI)、(CH2)t苯基(o-X7，m-OR10，p-X8)-[O-苯基(o-OR9，m-X9，m-R16)]-m，其中t是0、1、2、3或4；-R2和R4分別獨立選自氫、R12或R17；-R3選自氫、R12、R17、甘露糖基或O-乙酰甘露糖基；-R5選自COOH、COOR11、COR13、COR15、CH2OH、CH2鹵素、CH2R13、CHO、CH＝NOR11、CH＝NNR11R12或C＝NNHCONR11R12；-R6a選自OR12、OR17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代，Sug選自葡糖基、瑞斯托糖胺基(ristosaminyl)、N-乙酰葡糖胺基、4-表-萬古胺基(vancosaminyl)、3-表-萬古胺基、萬古胺基、放線菌糖胺基(actinosaminyl)、葡糖苷酸基、4-氧代萬古胺基、脲基-4-氧代萬古胺基和它們的衍生物；-R7選自氫、R12、R17、Sug或烷基-Sug、烯基-Sug、炔基-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代，其中，Sug選自葡糖基、甘露糖基、瑞斯托糖胺基、N-酰基葡糖胺基、N-酰基葡糖苷酸基、葡糖胺基、葡糖苷酸基、4-表-萬古胺基、3-表-萬古胺基、萬古胺基、放線菌糖胺基、菖蒲糖胺基(acosaminyl)、葡糖基-萬古胺基、葡糖基-4-表-萬古胺基、葡糖基-3-表-萬古胺基、葡糖基-菖蒲糖胺基、葡糖基-瑞斯托糖胺基、葡糖基-放線菌糖胺基、葡糖基-鼠李糖基、葡糖基-橄欖糖基(olivosyl)、葡糖基-甘露糖基、葡糖基-4-氧代萬古胺基、葡糖基-脲基-4-氧代萬古胺基、葡糖基(鼠李糖基)-甘露糖基-阿拉伯糖基、葡糖基-2-O-Leu和它們的衍生物；-R8選自氫、R12、R17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代，其中，Sug選自甘露糖基、半乳糖基或半乳糖基-半乳糖基；-R9選自氫、R12、R17、半乳糖基或半乳糖基-半乳糖基；-R10選自氫、R12、R17、甘露糖基或巖藻糖基；-R11、R11a和R11b分別獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環，其中，各個烷基、亞烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基和雜環可被一個或多個R19或Sug取代；-R12選自氫、酰基、氨基-保護基、氨甲酰基、氨基硫羰基、SO2R11、S(O)R11、COR13-R18、COCHR18N(NO)R11、COCHR18NR11R12或COCHR18N+R11R11aR11b，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環，其中，各個烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基和雜環可被一個或多個R19或Sug取代；-R12a選自氫、COCHR18NR11R12、COCHR18N(NO)R11、COCHR18N+R11R11aR11b或COCHR18R13；-R13選自氫、NHR12a、NR11R12、NR11Sug、N+R11R11aR11b、R15、NR11C(R11aR11b)COR15或具有結構式N-A-N+-A的基團，其中，A是-CH2-B-CH2-，B是-(CH2)m-D-(CH2)R-，其中，m和r是從1-4，D是O、S、NR12、N+R11R11a；-R14是CH2、C＝O、CHOH、C＝NOR11、CHNHOR11、C＝NNR11R12、C＝NNHCONR11R12或CHNHNR11R12；-R15選自N(R11)NR11aR12、N(R11)OR11a、NR11C(R11aR11b)COR13；-R16選自式R-R5或CH(NH2)CH2OH；-R17選自SO3H、SiR11R11aR11b、SiOR11OR11aOR11b、PR11R11a、P(O)R11R11a、P+R11R11aR11b；-R18選自氫、R1、CH3、CH2CH(CH3)2、苯基(p-OH，m-CI)、苯基-鼠李糖-p、苯基-(鼠李糖-半乳糖)-p、苯基-(半乳糖-半乳糖)-p、苯基-O-甲基鼠李糖-p；-R19選自氫、鹵素、SH、SR20、OH、OR20、COOH、COR20、COOR20、NO2、NH2、N(R20)2NHC(NH2)＝NH、CH(NH2)＝NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、N＝NR20、N＝NR12、SOR20、SO2R20、PO2OR20、PO2N(R20)2、B(OH)2、B(OR20)2、CO、CHO、O-Sug、NR20-Sug、R20、R12、R17或R18，而各個R19可被一個或多個R20取代；-R20選自氫、鹵素、SH、OH、COOH、NO2、NH2、NHC(NH2)＝NH、CH(NH2)＝NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環；并涉及它們作為抗病毒化合物的應用，以及在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用。在另一個特定的實施方案中，本發明涉及萬古霉素、伊瑞霉素、替考拉寧、瑞斯托霉素、氯伊瑞霉素、脫氯伊瑞霉素、去-(N-甲基-D-亮氨酰)-伊瑞霉素苷元、DA-40926、脫甘露糖基-DA40926的衍生物或其它結構相關的糖肽類抗生素、包括但不限于它們的苷元衍生物、它們的降解衍生物和/或化學修飾衍生物在治療或預防病毒感染中的應用，或涉及在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用。更具體地，本發明涉及具有上述結構式Z和/或I、II、III和/或IV、V或VI的化合物或糖肽類抗生素或其衍生物，前提是-該化合物不是天然的糖肽類抗生素，如萬古霉素、伊瑞霉素、替考拉寧；-該化合物不是本申請實施例1中編號1-55的化合物；-該化合物不是本申請實施例1中編號1-172的化合物；-該化合物并非選自本申請實施例1中所列舉的化合物。在一個特定的實施方案中，本發明涉及具有上述結構式Z和/或I、II、III和/或IV、V或VI的糖肽類抗生素及其衍生物，但實施例1中所列舉的任何化合物不包括在內。在另一個特定的實施方案中，本發明涉及選自本申請實施例1中編號為40、88、98、115、132、145或146的化合物的糖肽類抗生素及其衍生物在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用，其中所述病毒感染是單純皰疹病毒感染。在另一個特定的實施方案中，本發明涉及選自本申請實施例1中編號為6、7、8、16、17、18、20、21、24、25、27、28、31、32、33、35、36、37、39、40、41、46、59、68、76、77、81、89、90、98、113、115、117、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、132、136、137、140、141、142、143、145、146或169的化合物的糖肽類抗生素及其衍生物在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用，其中所述病毒感染是水痘-帶狀皰疹病毒感染。再在一個特定的實施方案中，本發明涉及選自本申請實施例1中編號為18、21、25、26、27、31、37、39、59、68、89、112、122、124、125、127的化合物和編號為146的化合物的糖肽類抗生素及其衍生物在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用，其中所述病毒感染是巨細胞病毒感染。本發明的另一個特定的實施方案涉及選自本申請實施例1中編號為86、87或126的化合物的糖肽類抗生素及其衍生物在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用，其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒或BVDV感染。再在另一個特定的實施方案中，本發明涉及選自本申請實施例1中編號為1、5、7、9、13、19、28、30、31、41、47、51、52、53、54、55、63、64、99、100、101、102、106、107、108、109、124、125、159、160、161、162、163、165、166、167、170或53的化合物的糖肽類抗生素及其衍生物在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用，其中所述病毒感染是FCV感染或SARS病毒感染。本發明還涉及將糖肽類抗生素和它們的衍生物，尤其是通式Z或結構式I、II和III，任選結構式IV、V和VI的化合物用作藥物的應用，涉及此類化合物在受試者中治療病毒感染中的應用，或在制造用于在受試者中治療或預防病毒感染的藥物中的應用。本發明還涉及將糖肽類抗生素和它們的衍生物，尤其是結構式Z或I、II和III，任選結構式IV、V和VI的化合物用作藥物活性組分，尤其是作為病毒復制的抑制劑，更具體是抑制黃病毒科、逆轉錄病毒科(即慢病毒科)、皰疹病毒科和冠狀病毒科家族的病毒復制，更優選是BVDV、HCV、HIV、HSV、CMV、VZV、FCV和SARS病毒復制的抑制劑。因此，本發明還涉及將糖肽類抗生素和它們的衍生物，尤其是結構式Z或I、II和III，任選結構式IV、V和VI的化合物用于制造具有抗病毒活性的藥物或藥物組合物，以治療和/或預防人類和哺乳動物的病毒感染的應用。本發明還涉及在哺乳動物(包括人類)中治療病毒感染的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量的糖肽類抗生素和它們的衍生物，尤其是結構式Z或I、II和III，任選結構式IV、V和VI的化合物作為活性組分，并任選與至少一種藥學上可接受的載體混合。在另一個實施方案中，本發明涉及糖肽類抗生素衍生物在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用，任選將天然糖肽類抗生素排除在外。根據一個特定的實施方案，本發明涉及選自本申請實施例1的化合物56-172的化合物，其藥學上可接受的鹽、互變異構體和同分異構體。在另一個特定的實施方案中，本發明涉及使用選自本申請實施例1的化合物1-172的化合物，其藥學上可接受的鹽、互變異構體和同分異構體來治療病毒感染或制造用于治療或預防病毒感染的藥物的應用。本發明還涉及制備糖肽類抗生素和它們的衍生物，尤其是通式Z或I、II和III的化合物，更具體是結構式IV、V和VI的化合物的方法，更具體涉及制備這里特別描述的化合物的方法，涉及含有所述物質的與至少一種藥學上可接受的載體混合的藥物組合物，以重量計，所述活性組分的濃度范圍可以從0.1-100％，并涉及將這些衍生物用作抗病毒藥，尤其是用于治療受HIV、HCV、BVDV、HSV、VZV、CMV、FCV感染或SARS病毒感染的受試者的藥物的應用。本發明還涉及對所述化合物進行結構修飾以增強其抗病毒活性的方法，以及對所述化合物進行結構修飾以減弱或除去抗菌活性同時保持抗病毒活性的方法。本發明還涉及選擇最佳的抗病毒糖肽類衍生物，即通過一下步驟合成新的糖肽類衍生物，對抗菌活性進行隨機篩選，并用此領域已知的方法測試衍生物的細胞毒性，然后選擇抗菌活性和毒性效應低或沒有抗菌活性和毒性效應并且抗病毒活性高的衍生物。發明詳述在下面的每個定義中，碳原子的數目代表通常在取代基或鍵合基中出現的最佳碳原子數的最大值；應當理解的是，除非在本發明中另有說明，碳原子的數目代表特定取代基或鍵合基碳原子數的最佳最大值。除非另有說明，術語″鹵素″在這里是指任何選自氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)的原子。術語″烷基″是指直鏈或支鏈(正、仲、叔)C1-C24烴鏈，在烴鏈中沒有或有一個或多個雜原子。雜原子的數目和位置是可變的。每個雜原子可獨立選自O、N、S、SO、SO2、P或B。例子有甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(異-丁基)、2-丁基(仲-丁基)2-甲基-2-丙基(叔-丁基)、1-戊基(正-戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2、3-二甲基-2-丁基、3、3-二甲基-2-丁基。術語″亞烷基″在這里是指1-24個碳原子的飽和的、分支的或直鏈烴，并含有兩個單價基中心，該中心是從母體烷烴的同一個碳原子或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子得到的，所述母體烷烴的烴鏈中沒有或有一個或多個雜原子。典型的亞烷基包括但不限于亞甲基(-CH2-)1、2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。除非另有說明，術語″環烷基″在這里指含有3-24個碳原子的C3-C24單環或多環飽和烴鏈單價殘基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環十二烷基、二環戊基、二環己基、二環庚基、冰片基、降冰片基、葑基、三甲基三環庚基或金剛烷基等。術語″烯基″在這里是指至少有一個不飽和位置(即碳-碳、sp2雙鍵)的C2-C24正、仲、或叔烴鏈，且在烴鏈中沒有或有一個或多個雜原子。每個雜原子可獨立選自O、N、S、SO、SO2、P或B。術語″環烯基″在這里是指至少有一個不飽和位置(即碳-碳、sp2雙鍵)的C2-C24單環或多環烴鏈。例子包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、環戊烯基(-C5H7)、環己烯基(-C6H9)、2-甲基-環己烯基和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。雙鍵可以是順式或反式構型。術語″炔基″在這里是指至少有一個不飽和位置(即碳-碳、sp三鍵)的C3-C24正、仲或叔烴鏈，且在烴鏈中沒有或有一個或多個雜原子。每個雜原子可獨立選自O、N、S、SO、SO2、P或B。術語″環炔基″在這里是指至少有一個不飽和位置(即碳-碳、sp三鍵)的C3-C24單環或多環烴鏈。例子包括但不限于乙炔基(-C°CH)和丙炔基(-CH2C°CH)。(注°表示三鍵)術語″雜環″在這里是指含有一個或多個選自S、O、N或B的雜原子的飽和或不飽和、單環、二環、三環或其它多環的C3-C24烴鏈(環烷基、環烯基、環炔基)。雜環的例子有哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、奎寧環基、硼雜二環壬基(borabicyclononyl)、冠醚、氮雜冠醚(azacrown)、硫雜冠醚(thiacrown)等。術語″芳基″在這里是指通過除去母體芳環系統碳原子上的氫所得到的6-20個碳原子的芳烴殘基。典型的芳基包括但不限于1個環或稠合在一起的2個或3個環，殘基衍生自苯、萘、螺環、蒽環、聯苯等。因此，該術語包括C6六元芳香有機單環、C9-C10元芳香有機稠合二環、C12-C14元芳香有機稠合三環和C14-C16元芳香有機稠合四環。例子有苯基、聯苯基、三苯基、萘基、芴基、菲基等。″芳烷基″在這里是指連接到碳原子(通常是末端碳原子或sp3碳原子)的一個氫原子被芳基取代的烷基。典型的的芳烷基包括但不限于芐基、2-苯乙-1-基、2-苯乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘乙-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘并芐基、2-萘并苯乙-1-基等。芳烷基包含6-20個碳原子，例如，芳烷基的烷基部分包括烷基、烯基或炔基有1-6個碳原子，芳基部分有5-14個碳原子。″雜芳基″是指在芳烴環系統中含有一個或多個雜原子的芳基。雜原子可選自O、N和S。這些環的氮原子或硫原子可任選被氧化，且氮原子可任選被季化。例子有吡啶基、二氫吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、呋喃基、硫呋喃基、噻吩基和吡咯基、吲哚基、喹啉基、胡椒基、氧雜芴基(oxafluorenyl)、苯并噻吩基等。例如，碳可在吡啶的第2、3、4、5或6位；噠嗪的第3、4、5或6位；嘧啶的第2、4、5或6位；吡嗪的第2、3、5或6位；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的第2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的第2、4或5位；異噁唑、吡唑或異噻唑的第3、4或5位；氮丙啶的第2或3位；吖丁啶的第2、3或4位；喹啉的第2、3、4、5、6、7或8位或異喹啉的第1、3、4、5、6、7或8位與雜環結合。更典型的，與碳結合的雜環包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。舉例來說，氮可在氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚、1H-吲唑的第1位；異吲哚或異二氫吲哚的第2位；嗎啉的第4位和咔唑或β-咔啉的第9位與雜環結合。更典型地，與氮結合的雜環包括1-氮丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。如上所述，烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和芳烷基以及雜環在本發明中都可被取代。典型的，它們可被一個或多個R19取代。術語″酰基″在這里是指具有結構式-COR11、-COOR11或-CSR11基團，其中，R11如上所述。術語″氨甲酰基″在這里是指具有結構式-CONR11R11a或-CONHR12的基團，其中，R11、R11a和R12如上所述。術語″氨基硫羰基″指具有結構式-CSNHR12或-C+(SR11)NHR12的基團，其中，R11和R12如上所述。術語″氨基-保護基″是指此領域已知的那些適合在酰化反應中保護氨基的基團。這些基團已被熟知，并可根據此目的選擇合適的基團。叔-丁氧羰基(Boc)、金剛烷氧羰基(Adoc)、芴基甲氧羰基(Fmoc)和芐酯羰基(Cbz)都是合適的氨基-保護基的例子。術語″碳水化合物″或″糖″(″Sug″)是指環狀或非環狀的碳水化合物，或者相互結合的多個碳水化合物。碳水化合物的例子有葡糖基、甘露糖基、瑞斯托糖胺基、N-酰基葡糖胺基、N-酰基葡糖苷酸基、葡糖胺基、葡糖苷酸基、4-表-萬古胺基、3-表-萬古胺基、萬古胺基、放線菌糖胺基、菖蒲糖胺基、葡糖基-萬古胺基、葡糖基-4-表-萬古胺基、葡糖基-3-表-萬古胺基、葡糖基-菖蒲糖胺基、葡糖基-瑞斯托糖胺基、葡糖基-放線菌糖胺基、葡糖基-鼠李糖基、葡糖基-橄欖糖基、葡糖基-甘露糖基、葡糖基-4-氧代萬古胺基、葡糖基-脲基-4-氧代萬古胺基、葡糖基(鼠李糖基)-甘露糖基-阿拉伯糖基、葡糖基-2-O-Leu。碳水化合物也可被衍生，這些術語也指碳水化合物的衍生物。碳水化合物的衍生物包括被含有雜原子(O、N、S)的化學基團取代的碳水化合物，如氨基、羧基、羥基和氧代基團。典型的碳水化合物衍生物包括被NR11R12、N+R11R11aR11b、COOR11、COR13、COR15、O-R12、O-R17、C＝NOR11、CHNHOR11、C＝NNR11R12或C＝NNHCONR11R12取代的碳水化合物。任何在本發明化合物一個以上位置中出現的取代基可獨立選擇。術語″糖肽類抗生素″是指天然糖肽類抗生素(由放線菌等微生物產生的具有抗菌活性的糖肽分子)。它們多數具有相對較高的分子量，且在結構上它們具有一個含有酚氨基酸的多肽核心苷元結構和一個或多個外圍的碳水化合物部分。例子有萬古霉素、伊瑞霉素、氯伊瑞霉素、替考拉寧、DA-40926、脫甘露糖基-DA40926、利托菌素、A35512、阿伏帕星、阿克拉寧、AAD-216、A477、0A7633、AM374、類放線菌素、瑞斯托霉素等。″糖肽類抗生素衍生物″包括天然的、半合成的或合成的衍生物、肽或糖部分被用化學方法或酶法部分降解(苷元衍生物)或修飾的，糖肽類抗生素苷元以及它的部分降解產物(肽核心被破壞或肽核心和糖部分被修飾)。任何在本發明化合物一個以上位置中出現的取代基可獨立選擇。除非另有說明，術語″氨基酸″在這里指從具有化學式H2N-CHR22-COOH的分子衍生的殘基，其中，R22是以氨基酸類型為特征的原子的側鏈基團；所述分子可以是20種天然氨基酸之一或任何非天然氨基酸。本說明書所包括的氨基酸的酯是在一個或多個羧基被C1-6烷基取代。即便當氨基酸通過羧基結合時亦是如此，因為一些氨基酸含有一個以上羧基，且此時未結合的羧基任選被酯化。R22是C1-C6烷基或被氨基、羧基、酰胺、羧基(以及酯類，如上所述)、羥基、C6-C7芳基、胍基、咪唑基、吲哚基、巰基、亞砜和/或烷基磷酸酯取代的C1-C6烷基。R22也可和氨基酸的α-氮一起形成脯氨酸殘基(R22是-(CH2)3-)。然而，R22通常是天然氨基酸的側鏈基團，如H、-CH3、CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CHCH3-CH2-CH3、-CH2-C6H5、-CH2CH2-S-CH3、-CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-SH、-CH2-C6H4OH、-CH2-CO-NH2、-CH2-CH2-CO-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-(CH2)4-NH2和-(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2。R22也包括1-胍基丙-3-基、芐基、4-羥基芐基、咪唑-4-基、吲哚-3-基、甲氧基苯基和乙氧基苯基。任選地，所述氨基酸殘基是疏水殘基，如單-或二-烷基或芳基氨基酸、環烷基氨基酸等。任選地，所述殘基不含巰基或胍基取代基。任選地，所述氨基酸是酚氨基酸。天然產生的氨基酸殘基是那些在植物、動物或微生物，尤其是其蛋白質中發現的殘基。多肽通常主要由這種天然產生的氨基酸殘基構成。這些氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、賴氨酸、羥賴氨酸、精氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和羥脯氨酸。此外，非天然氨基酸如valanine、苯基甘氨酸和高精氨酸也包括在內。取代基可任選帶有或不帶有鍵。當未提到鍵時，如果取代基是多價的(基于它在結構中的位置)，則包括取代基的任何方向和所有可能的方向。結構式Z、A、I、II、III、IV、V和VI任選表示單鍵或雙鍵。應該理解的是，鍵的存在應在電子上是可能的。這些結構式應該包括所有可能的互變異構體。本發明的化合物任選共價結合到不溶性基質并被用于親和層析(分離，這取決于所述化合物基團的性質，例如，含有許多游離羥基官能團的化合物被用于親水親和分離)。本發明的化合物包含一類天然的糖肽類抗生素和它們的衍生物和一類與所述天然糖肽類抗生素結構上類似的具有抗病毒活性的化合物，所述活性如抗逆轉錄病毒活性、抗黃病毒活性、抗皰疹病毒活性和抗冠狀病毒活性。這種化合物可以是天然的糖肽類抗生素、具有例如下列文獻中所述的結構K.C.Nicolaou，C.N.C.等，Chem.Int.Ed.，1999，V.38，p.2096-2152和B.Cavalleri&amp;F.Parenti.EncyclopediaofChemicalTechnology，1992，V.2，p.995-1018。本發明還包括糖肽類抗生素的衍生物，其結構經過加工或修飾以降低或完全或部分去除抗菌活性，同時仍然具有抗病毒活性。測試了本發明的一些化合物的抗菌活性，結果顯示，與其母體化合物相比，它不具有或只有較低的抗菌活性。可用于此目的的抗菌測試在此領域是熟知的。本發明還提供了合成的、半合成的或生物合成的通式為Z或I、II、III或IV、V和VI的天然糖肽類抗生素的衍生物。上面提到的化合物可被加工以使其在治療有效的抗病毒劑量時具有較低抗菌活性或無抗菌活性，且本發明還證實上述化合物可被加工以使其在治療有效的抗病毒劑量時對哺乳動物細胞不具有細胞毒性。選擇具有抗病毒活性和低哺乳動物細胞細胞毒性的化合物，最終還可選擇在抗病毒活性測試(如本發明的抗HIV測試、此領域已有的抑制細胞的活性測試或本發明的對哺乳動物細胞系(L1210、Mot14/C8或CEM進行的細胞毒活性測試)以及此領域已有的其它抗菌測試)中不具有抗菌活性的化合物。本發明的化合物可被用于治療或預防病毒感染、更具體是黃病毒、逆轉錄病毒、皰疹病毒或冠狀病毒感染，尤其是HCV、BVDV、HIV、HSV、CMV、YFV、FCV、VZV和SARS病毒。當使用一種或多種糖肽類抗生素或其衍生物，或者更具體是這里所述結構式Z或I、II和III的衍生物時-化合物的活性成分可被施用于要用此領域已知的任何方法治療的哺乳動物(包括人類)，即通過口服、鼻內、皮下、肌肉內、真皮內、靜脈內、動脈內、腹膜內或通過導管。-化合物制劑的治療有效量，尤其是在治療人類或其它哺乳動物病毒感染時，優選為黃病毒、逆轉錄病毒、皰疹病毒或冠狀病毒酶抑制量。更優選的，它是黃病毒、逆轉錄病毒、皰疹病毒或冠狀病毒復制抑制量，或黃病毒、逆轉錄病毒、皰疹病毒或冠狀病毒酶抑制量的這里所述的結構式Z或I、II和III衍生物，即相當于可確保血漿水平在1μg/ml和100mg/ml之間，優選10mg/ml的量。這可通過施用范圍在每天每千克患者體重0.001mg-20mg，優選0.01mg-5mg，再優選0.1mg-1mg的劑量來獲得。根據待治療的病理癥狀和患者的狀況，所述有效量可分為每天幾個亞單位或者可間隔幾天施用一次。本發明還涉及在受試者或患者中預防或治療病毒感染的方法，該方法通過給予有此需要的患者治療有效量的本發明的糖肽類抗生素和它們的衍生物。化合物制劑的治療有效量，尤其是在治療人類或其它哺乳動物病毒感染時，優選為黃病毒、逆轉錄病毒、皰疹病毒或冠狀病毒酶抑制量。更優選的，它是黃病毒、逆轉錄病毒、皰疹病毒或冠狀病毒復制抑制量，或黃病毒、逆轉錄病毒、皰疹病毒或冠狀病毒酶抑制量的這里所述的結構式Z或I、II和III衍生物。合適的劑量通常在每天每千克患者體重0.001mg-20mg，優選0.01mg-5mg，再優選0.1mg-1mg的范圍之內。根據待治療的病理癥狀和患者的狀況，所述有效量可分為每天幾個亞單位或者可間隔幾天施用一次。根據此領域的常規，通過用Chou等在Adv.酶Reg.(1984)2227中描述的半數有效原則分析各個藥物之間的相互作用的量化可得到藥物組合物的協同效應。簡言之，該原則指出，兩種藥物之間的相互作用(協同作用、加和作用、拮抗作用)可用下面的等式定義的組合指數(combinationindex)(以后稱為CI)來量化CIx=EDx1cEDx1a+EDx2cEDx2a]]>其中，EDx是第一藥物或各種第二藥物單獨使用的劑量(1a，2a)，或與需要產生所需效應的第二藥物或各種第一藥物組合的劑量(1c，2c)。根據CI＜1，CI＝1或CI＞1，所述第一和第二藥物分別具有協同效應、加和作用或拮抗作用。本發明的藥物組合物或組合制劑抗病毒感染的協同活性也可用一種或多種測試簡單確定，所述測試例如，但不限于，等效線圖解法，如上文所述的Elion等在J.Biol.Chem.(1954)208477-488中所述和Baba等在Antimicrob.AgentsChemother.(1984)25515-517中所述，用EC50來計算組分的抑制濃度(以后稱為FIC)。當最小FIC指數，相當于組合化合物的FIC(例如FICx+FICy)，等于1.0時，該組合被稱為是加和的；當該值在1.0和0.5之間，該組合被稱為是亞協同的(subsynergistic)，而當該值小于0.5時，該組合被稱為是協同的。當最小FIC指數在1.0和2.0之間時，該組合被稱為亞拮抗的(subantagonistic)，而當該值大干2.0時，則該組合被稱為是拮抗的。該原則可用于本發明的不同抗病毒藥物的組合，或用于本發明的抗病毒藥物和其它具有抗逆轉錄病毒、抗黃病毒、抗皰疹病毒或抗冠狀病毒活性的藥物的組合。因此，本發明涉及一種具有抗病毒感染協同效應的藥物組合物或組合制劑，其中含有A)(a)兩種或多種本發明的糖肽類抗生素、它們的衍生物或更具體是具有結構式Z或I、II和III的化合物的組合，和(b)任選的一種或多種藥物賦形劑或藥學上可接受的載體，以同時、單獨或依次用于治療或預防病毒感染；或B)(c)一種或多種抗病毒劑，和(d)至少一種本發明的糖肽類抗生素、它們的衍生物或更具體是具有結構式Z或I、II和III的化合物，以及(e)任選的一種或多種藥物賦形劑或藥學上可接受的載體，以同時、單獨或依次用于治療或預防病毒感染。可含在本發明的協同抗病毒組合物或組合制劑中的合適的抗病毒劑包括，例如，干擾素-α(可被聚乙二醇化或不被聚乙二醇化)、核苷逆轉錄酶(RT)抑制劑(即齊多夫定、地達諾新、司他夫定、拉米夫定、扎西他濱和阿巴卡韋)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(即奈韋拉平、地拉韋啶和依法韋侖)、蛋白酶抑制劑(即沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、那非那韋、安潑那韋和洛匹那韋)、融合抑制劑enfuvirtide、利巴韋林、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、金剛烷胺、金鋼乙胺和其它BVDV、HCV、HIV、HSV、VZV、CMV、FCV和SARS病毒復制的選擇性抑制劑。本發明所述的具有抗病毒感染協同活性的藥物組合物或組合制劑可含有本發明的糖肽類抗生素、它們的衍生物或更具體是具有結構式Z或I、II和III的化合物，根據制劑的所需用途和期望效用，它可以有較廣的濃度范圍。通常，本發明的糖肽類抗生素、它們的衍生物或更具體是具有結構式Z或I、II和III的化合物在組合制劑中的濃度在0.1-99.9％重量范圍內，優選在1-99％重量范圍內，更優選在5-95％重量范圍內。根據本發明的一個特定的實施方案，本發明的化合物可與其它治療劑組合使用以治療或預防黃病毒、逆轉錄病毒、皰疹病毒或冠狀病毒感染，例如在治療SARS時可含有皮質甾類。因此，本發明涉及一種組合物的應用，所述組合物中含有(a)一種或多種本發明的糖肽類抗生素、它們的衍生物或更具體是具有結構式Z或I、II和III的化合物，和(b)一種或多種分別具有一定比例的作為生物活性劑的黃病毒、逆轉錄病毒、皰疹病毒或冠狀病毒酶抑制劑，以便提供抗病毒感染的協同效應，尤其是抗哺乳動物的黃病毒、逆轉錄病毒、皰疹病毒或冠狀病毒感染，例如以組合制劑的形式以在病毒感染治療中同時、單獨或相繼使用，所述病毒例如HCV、BVDV、HIV、HSV、VZV、YFV、FCV、CMV和SARS病毒。供組合使用的這種其它治療劑的例子包括那些在治療或預防這些感染中有效的藥劑，包括干擾素α、利巴韋林和上文中提到的其它藥劑。更多的例子是在針對病毒感染—尤其是黃病毒、逆轉錄病毒、皰疹病和冠狀病毒感染—抑制劑的專利或專利申請范圍內的化合物。例如，EP1162196、WO03/010141、WO03/007945和WO03010140所述范圍內的化合物，WO00/204425所述范圍內的化合物，以及其專利家族內的其它專利或專利申請或所有上述申請所述范圍內的化合物，和/或黃病毒蛋白酶抑制劑和/或一種或多種其它黃病毒聚合酶抑制劑，這些制劑都可使用。當使用(a)和(b)的組合制劑時-可用此領域已知的任何方法將活性組分(a)和(b)施用于待治療的哺乳動物(包括人類)，即通過口服、鼻內、皮下、肌肉內、真皮內、靜脈內、動脈內、腹膜內或通過導管。-(a)和(b)的組合制劑的治療有效量，尤其是在治療人類或其它哺乳動物病毒感染時，優選為黃病毒、逆轉錄病毒、皰疹病毒或冠狀病毒酶抑制量。更優選的，它是黃病毒、逆轉錄病毒、皰疹病毒或冠狀病毒復制抑制量的衍生物(a)和黃病毒、逆轉錄病毒、皰疹病毒或冠狀病毒酶抑制量的抑制劑(b)。更優選地，當所述黃病毒、逆轉錄病毒、皰疹病毒或冠狀病毒酶抑制劑(b)是聚合酶抑制劑時，其有效量是聚合酶抑制量。當所述黃病毒或小RNA病毒酶抑制劑(b)是蛋白酶抑制劑時，其有效量是蛋白酶抑制量。-組分(a)和(b)可同時施用，但也可單獨施用或相繼施用，例如在相對較短的時間間隔內(例如在24小時內)以使它們的作用在被治療的生物體內匯合。本發明還涉及糖肽類抗生素和它們的衍生物，更具體是本發明的結構式Z或I、II和III的化合物，它們被用于抑制除BVDV、HCV、HIV、YFV、HSV、CMV、VZV、FCV或SARS病毒外其它病毒的復制，尤其是用于抑制其它黃病毒、皰疹病毒、逆轉錄病毒或冠狀病毒或小RNA病毒，特別是登革熱病毒、丙型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、經典豬霍亂病毒或邊境病病毒、EB病毒，并被用于其它病毒家族如小RNA病毒(即腸道病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒)、正粘病毒科(即流感病毒)、副粘病毒科(即副流感病毒、人metapneuma病毒，呼吸道合胞病毒(RSV))、彈狀病毒科(即狂犬病毒)、本揚病毒科(即汗坦病毒)、纖絲病毒科(即馬爾堡病毒、埃博拉病毒)、痘病毒科(即天花病毒)、腺病毒科、乳多空病毒科(即人乳頭瘤病毒)等。本發明還提供了例如用于治療BVDV或FCV的含有至少一種上述活性組分和一種獸用載體的獸用組合物。獸用載體是用于施用上述組合物的物質，所述組合物可以是固態、液態或氣態物質，所述載體或者是惰性的或者可被獸用領域所接受，并且與該活性組分相容。這些獸用組合物可通過口服途徑、腸胃外途徑或任何其它所需途徑給藥。更一般地說，本發明涉及糖肽類抗生素和它們的衍生物，更具體是本發明的結構式Z或I、II和III的化合物，它們可被用作具有生物活性(尤其是抗病毒活性)的藥劑或診斷劑。上文提到的本發明的任何用途可被限制在非醫療用途、非治療用途、非診斷用途、或排他地體外用途、或與非動物細胞有關的用途。那些精通此領域的技術人員將知道，本發明的化合物可以多種不同的質子化狀態存在，這取決于其環境pH。由于這里提供的結構式僅描述了處于一種可能的質子化狀態的化合物，應該理解這些結構僅僅是示例，而本發明并不限于特定的質子化狀態，所述化合物的任何質子化形式以及所有質子化形式都包括在本發明范圍之內。術語″藥學上可接受的鹽″在這里是指具有治療活性的無毒鹽形式，這些形式是本發明的糖肽類抗生素和它們的衍生物，尤其是結構式Z或I、II和III的化合物能夠形成的。因此，本發明的化合物可任選包括這里所述化合物的鹽，尤其是藥學上可接受的無毒鹽，例如，其中包含Na+、Li+、K+、Ca+和Mg+2。這種鹽包括那些通過將合適的陽離子如堿金屬和堿土金屬離子或銨離子以及季銨離子與酸性陰離子部分通常是羧酸相組合而得到的那些鹽。本發明的化合物可帶有多個正電荷或負電荷。本發明化合物的凈電荷可以呈陽性或陰性。任何締合的抗衡離子通常通過獲得該化合物的合成和/或分離方法來描述。典型的抗衡離子包括但不限于銨離子、鈉離子、鉀離子、鋰離子、鹵化物、乙酸根、三氟乙酸根等，以及它們的混合物。應理解任何締合的抗衡離子的特性不是本發明的關鍵特征，并且本發明強調了和任意類型的抗衡離子締合的化合物。而且，當所述化合物以各種不同形式存在時，本發明不僅著重于形成和抗衡離子相締合的化合物(例如，干燥鹽)，但是也注重不和抗衡離子締合的化合物(例如，水溶液或有機溶液)的形式。金屬鹽通常通過使金屬氫氧化物和本發明的化合物反應來制備。以這種方式制備的金屬鹽的例子是包含Li+、Na+和K+的鹽。通過加入合適的金屬化合物可以從更可溶的鹽溶液中沉淀出較難溶的金屬鹽。此外，鹽可以通過將某些有機和無機酸加入堿性中心(通常是胺類)或酸基來形成。這種合適的酸例子包括例如無機酸如氫鹵酸，例如，鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己基氨基磺酸、水楊酸(即，2-羥基苯甲酸)、對-氨基水楊酸等。而且，這種術語也包括溶劑化物，它能由糖肽抗生素及其衍生物，尤其是本發明通式Z或I、II和III所示化合物及其鹽形成，如水合物、醇化物等。最后，應理解本文所述組合物包含本發明呈非離子和兩性形式的化合物以及和化學計量的水的組合，為水合物。在本發明的范圍內還包括母體化合物與一種或多種氨基酸(尤其是天然存在的氨基酸，作為蛋白質組分)的鹽。所述氨基酸通常是具有堿性或酸性側基的氨基酸，例如賴氨酸、精氨酸或谷氨酸，或者中性基團，如甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、異亮氨酸或亮氨酸。本發明所述化合物也包括其生理上可接受的鹽。本發明所述化合物的生理上可接受的鹽例子包括來自合適堿如堿金屬(例如，鈉)、堿土金屬(例如，鎂)、氨和NX4+(其中，X是C1-C4烷基)的鹽。氫原子或氨基的生理上可接受的鹽包括有機羧酸，如乙酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、羥乙磺酸(isethionic)、乳糖酸(lactobionic)和丁二酸、有機磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對-甲苯磺酸；無機酸，如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的鹽。包含羥基的化合物的生理上可接受的鹽包括和合適陽離子(如Na+和NX4+，其中，X通常單獨選自H或C1-C4烷基)結合的所述化合物的陰離子。但是，在例如制備或純化生理可接受的化合物時也可以使用生理上不可接受的酸或堿的鹽。所有鹽不論是否來自生理上可接受的酸或堿均在本發明的范圍內。在本文中，除非另有所述，術語“對映體”是指本發明化合物的各光學活性形式，其光學純度或對映體過量(通過本領域標準方法確定)至少為80％(即，至少90％的一種對映體和至多10％的其它對映體)，較好是至少90％，更好是至少98％。本發明各化合物可以是就其手性中心的每一個而言是純的立體異構體，或者它可以在其一個或多個手性中心被倒轉。它可以是單個立體異構體或者是兩種或多種立體異構體的混合物。若它是混合物，其比例可以是等摩爾的，也可以不相等。在具體實施方式中，所述化合物是單個立體異構體，在更具體的實施方式中，本發明包含6個氨基酸(2-7)的化合物的肽核心的立體化學是2(R)、3(R)、4(R)、5(R)、6(S)和7(S)。在本文中，術語“異構體”是指所有可能的異構形式，包括互變異構和立體異構形式，但不包括位置異構體，上述互變異構和立體異構形式為糖肽抗生素及其衍生物，更好是本發明通式Z或I、II和III所示的化合物所具有。通常，本文所示結構僅列舉所述化合物的一種互變異構或共振形式，但是也預計相應的另一種構型。除非另有所述，化合物的化學標示法是指所有可能立體異構形式的混合物，所述混合物包含所述基本分子結構的所有非對映體和對映體(這是由于糖肽抗生素及其衍生物，更好是本發明通式Z或I、II和III所示的化合物至少具有一個手性中心)，以及所述立體化學純的或富集的化合物。更具體的是，立構(stereogenic)中心可以具有R-或S-構型，且多重鍵可以具有順式-或反式-構型。所述化合物的純的異構形式定義為基本上不含相同基本分子結構的其它對映體或非對映體形式的異構體。特別是，術語“立體異構上純的”或“手性純的”涉及立體異構過量至少約為80％(即，至少90％的一種異構體和至多10％的其它可能異構體)，較好是至少90％，更好是至少94％，最好是至少97％。術語“對映體純的”和“非對映體純的”應以類似的方式分別理解為所述混合物的對映體過量和非對映體過量。立體異構體的分離可以通過本領域技術人員已知的標準方法來完成。通過使用光學活性的拆分試劑形成非對映體的方法，本發明化合物的一種對映體可以分離成基本上不含其相反的對映體(StereochemistryofCarbonCompounds，(1962)由E.LEliel、McGrawHill、Lochmuller.C.H.編著，(1975)J.Chromatogr.，113(3)283-302)。分離混合物中的異構體可以通過任意合適的方法來完成，所述方法包括(1)和手性化合物形成離子化非對映體鹽，并通過分級結晶或其它方法分離；(2)和手性衍生化試劑形成非對映化合物，分離所述非對映體并轉化成純的對映體；或(3)在手性條件下直接分離對映體。在方法(1)中，非對映體鹽可以通過使對映體純的手性堿如二甲馬錢子堿、奎寧、麻黃素、馬錢子堿、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等和具有酸基官能團如羧酸和磺酸的不對稱化合物反應來形成。所述非對映體鹽可以通過分級結晶或離子色譜法分離。為了分離氨基化合物的光學異構體，加入手性羧酸或磺酸如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可以形成非對映體鹽。或者通過方法(2)，要拆分的底物可以和一種手性化合物的對映體反應，形成非對映體對(Eliel，E.和Wilen，S.(1994)，StereochemistryofOrganicCompounds，JohnWiley&amp;Sons，Inc.，第322頁)。非立體異構體化合物可以通過使不對稱化合物和對映體純的手性衍生化試劑如基衍生物反應，之后分離所述非對映體并水解制得游離的對映體富集的化合物來形成。確定光學純度的方法包括制備外消旋混合物的手性酯類，如薄荷酯或Mosher酯、乙酸α-甲氧基α-(三氟甲基)苯酯(JacobIII.(1982)J.Org.Chem.474165)，并分析NMR譜中存在的兩個異時性(atropisomeric)非對映體。按照分離異時性的萘基異喹啉類的方法(Hoye，T.，WO96/15111)可以分離穩定的非對映體，并通過正相和反相色譜法來分離。。在方法(3)中，使用手性固定相進行色譜法來分離兩種不對稱對映體的外消旋混合物。合適的手性固定相例如是多糖類，尤其是纖維素或直鏈淀粉衍生物。市售的多糖基手性固定相是ChiralceiTMCA、OA、Ob5、OC5、OD、OF、OG、OJ和OK，以及ChiralpakTMAD、AS、OP(+)和OT(+)。和所述多糖手性固定相組合使用的合適洗提液或移動相是己烷等，用醇如乙醇、異丙醇等進行改性(″ChiralLiquidChromatography″(1989)W.J.Lough編，ChapmanandHall，NewYork；Okamoto，(1990)″OpticalresolutionofdihydropyridineenantiomersbyHigh-performanceliquidchromatographyusingphenylcarbamatesofpolysaccharidesasachiralstationaryphase″，J.OfChromatogr.513375-378)。根據ChemicalAbstracts命名法使用術語“順式”和“反式”并包括取代基在環部分上的位置。當使用熟知方法如X-射線衍射時，本領域那些技術人員容易確定通式Z或I、II和III所示化合物的絕對立體化學構型。本發明所述化合物可以和常規載體和賦形劑一起配制，所述載體和賦形劑可以按照一般實踐來選擇。藥片包含賦形劑、助流劑、填料、粘合劑等。將水性制劑制成殺菌形式，并且當通過除口服以外其它方式進行傳遞時將是等滲的。制劑任選包含在″HandbookofPharmaceuticalExcipients″(1986)中所述的那些賦形劑，并包括抗壞血酸和其它抗氧化劑，螯合劑如EDTA，碳水化合物如糊精、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸等。之后，本文所用術語“藥學上可接受的載體”是指在不影響其有效性的條件下，和活性成分一起配制的便于通過例如溶解、分散或擴散所述組合物來施用或傳遞到要治療的位置，和/或便于存儲、運輸或搬運的任意材料或物質。所述藥學上可接受的載體可以是固體或液體或已經壓縮形成液體的氣體，即本發明所述組合物可以作為濃縮劑、乳劑、溶液劑、顆粒劑、粉劑、噴霧劑、氣霧劑、懸浮劑、藥膏、霜劑、片劑、丸劑或粉末劑來使用。所述藥物組合物及其制劑中所用的合適藥物載體是本領域那些技術人員已知的，在本發明的范圍內對其選擇沒有什么特殊限制。它們也可以包含添加劑，如潤濕劑、分散劑、粘附劑、粘結劑、乳化劑、溶劑、涂料、抗菌劑和抗真菌劑(例如，苯酚、山梨酸、氯代丁醇)、等滲劑(如糖或氯化鈉)等，其前提是它們均和藥學實踐相一致，即所述載體和添加劑不會對哺乳動物產生永久的傷害。本發明所述藥物組合物可以通過任意已知的方式制備，例如，在一步或多步工藝中和所選的載體材料，當合適時和其它添加劑如表面活性劑均勻混合、涂布和/或研磨活性成分來進行。也可以通過顆粒微小化(inicronisation)來制備，例如以直徑通常約為1-10gm的微球形式制得，即制得控釋或緩釋活性成分的微膠囊。在本發明藥物組合物中使用的合適表面活性劑(也稱為乳化劑)是具有良好乳化、分散和/或潤濕性質的非離子、陽離子和/或陰離子材料。合適的陰離子表面活性劑包括水溶性肥皂和水溶性合成表面活性劑。合適的肥皂是高級脂肪酸(C10-C22)的堿金屬或堿土金屬鹽、未取代或取代的銨鹽，例如油酸或硬脂酸或者是由椰子油或牛脂油制得的天然脂肪酸混合物的鈉鹽或鉀鹽。合成的表面活性劑包括聚丙烯酸鈉鹽或鈣鹽、脂肪磺酸鹽或硫酸鹽；磺化苯并咪唑衍生物和烷基芳基磺酸鹽。脂肪磺酸鹽或硫酸鹽通常呈堿金屬或堿土金屬鹽、未取代銨鹽或用具有8-22個碳原子的烷基或芳基取代的銨鹽的形式，例如，木素磺酸或十二烷基磺酸的鈉鹽或鈣鹽，或者由天然脂肪酸制得的脂肪醇硫酸鹽、硫酸酯或磺酸酯的堿金屬或堿土金屬鹽(如月桂基硫酸鈉)和脂肪醇/環氧乙烷加成物的磺酸的混合物。合適的磺化苯并咪唑衍生物較好包含8-22個碳原子。烷基芳基磺酸鹽的例子是十二烷基苯磺酸或二丁基萘磺酸或萘-磺酸/甲醛縮合物的鈉、鈣或醇胺鹽。同樣合適的是相應的磷酸鹽，例如磷酸酯的鹽和p-壬基苯酚和環氧乙烷和/或環氧丙烷的加成物的鹽或磷脂。為此，合適的磷脂是腦磷脂或卵磷脂類的天然(來自動物或植物細胞)或合成磷脂，例如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛基磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿以及它們的混合物。合適的非離子表面活性劑包括分子中包含至少12個碳原子的烷基苯酚、脂肪醇、脂肪酸、脂族胺或酰胺，亞烷基磺酸酯和二烷基硫代琥珀酸酯，如脂族和脂環族醇的聚乙二醇醚衍生物，飽和和不飽和脂肪酸和烷基苯酚的聚乙氧基化和聚丙氧基化衍生物，所述衍生物較好包含3-10個乙二醇醚基、(脂族)烴基部分上的8-20個碳原子以及烷基苯酚的烷基部分中的6-18個碳原子。而且，合適的非離子表面活性劑是聚環氧乙烷和聚環氧丙烷、烷基鏈中包含1-10個碳原子的乙二氨基丙二醇的水溶性加成物，所述加成物包含20-250個乙二醇醚基和/或10-100丙二醇醚基。這種化合物通常每個丙二醇單元包含1-5個乙二醇單元。非離子表面活性劑的代表性例子是壬基苯酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙二醇醚、聚環氧丙烷/聚環氧乙烷的加成物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚乙烯山梨醇的脂肪酸酯(如聚氧乙烯山梨醇三油酸酯)、甘油、山梨醇、蔗糖和季戊四醇也是合適的非離子表面活性劑。合適的陽離子表面活性劑包括季銨鹽，尤其是其鹵化物，具有4個被鹵素、苯基、取代的苯基或羥基任選取代的烴基；例如，包含作為N-取代基的至少一個C8-C22烷基(例如，十六烷基、月桂基、棕櫚基、肉豆蔻基、油烯基等)以及作為其它取代基的未取代或鹵化的低級烷基、芐基和/或羥基-低級烷基。為此，可以在例如“McCutcheon'sDetergentsandEmulsifiersAnnual”(MCPublishingCrop.，Ridgewood，NewJersey，1981)、“Tensid-Taschenbucw，2ded.(HanserVetlag，Vienna，1981)和EncyclopaediaofSurfactants(ChemicalPublishingCo.，NewYork，1981)中找到適于此目的表面活性劑的更詳細的說明。本發明的化合物及其生理上可接受的鹽(下文統稱活性成分)可以通過任意適于治療條件的途徑來服用，合適的途徑包括口腔、直腸、鼻腔、局部(包括眼睛、口腔和舌下)、陰道和非腸道(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮層內、鞘內和硬腦膜外)。服用的優選途徑隨例如受體條件而變化。雖然可以單獨服用所述活性成分，但是較好將它們做成藥物制劑。對獸和人類的應用，本發明所述制劑均包含至少一種活性成分以及一種或多種藥學可接受的載體和任選的其它治療成分。就其和制劑其它成分的相容性而言，所述載體最好是可接受的，并且不會對受體產生不利影響。所述制劑包含適于口、直腸、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、陰道或非腸道(包括皮下、肌肉、靜脈內、皮層內、鞘內和硬腦膜外)服用的那些。所述制劑通常以單位劑型存在，并且可以通過藥學領域中熟知的任意方法來制備。這種方法包括使活性成分和構成一種或多種附加成分的載體混合的步驟。通常，所述制劑通過使活性成分和液體載體或者細的固體載體或兩者均勻地充分混合，然后若需要的話將所述產品定型。適于口服的本發明制劑可以離散的單元存在，例如包含預定量活性成分的膠囊、扁膠劑或藥片，粉末或顆粒，在水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液，或者水包油液體乳液或油包水液體乳液。所述活性成分也可以大藥丸、干藥糖劑或糊劑存在。任選地和一種或多種附加成分一起通過擠壓或壓模制成片劑。壓縮的片劑可以通過在合適的機器中擠壓可自由流動的活性成分如粉末或顆粒以及任選的粘結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑來制得。壓模的片劑可以通過在合適的機器中將通過惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物壓模來制得。所述片劑任選地包衣或刻字，并配制成提供緩慢釋放或控釋其中的活性成分。對于眼睛或其它外部組織如嘴和皮膚的傳染，所述制劑任選作為包含例如0.075-20重量％(包含0.1-20％的活性成分，增量為0.1，如0.6重量％、0.7重量％等)，較好是0.2-15重量％，最好是0.5-10重量％活性成分的外用藥膏或霜劑施用。當配制成藥膏時，所述活性成分可以和含烴或水混溶藥膏基一起使用。或者，所述活性成分可以配制成水包油霜劑基。若需要的話，所述霜劑基的水相包括例如至少30重量％的多元醇，即具有兩個或多個羥基的醇，如丙二醇、丁烷1，3-二醇、山梨醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。所述外用制劑較好包含能提高活性成分被皮膚或其它作用區域吸收或滲透皮膚或其它作用區域的化合物。這種皮膚滲透促進劑的例子包括二甲基亞砜和相關同系物。本發明乳液的油相可以由已知的成分按照已知的方式構成。雖然所述相僅包含乳化劑(又稱為為乳化劑)，但是它較好包含至少一種乳化劑和脂肪或油或者兩者的混合物。任選地，將親水乳化劑加入作為穩定劑的親脂乳化劑中。也優選包含油和脂肪。所述具有會沒有穩定劑的乳化劑一起構成了所謂的乳化蠟，所述蠟和油及脂肪構成了所謂的乳化藥膏基，它形成了霜劑的油性分散相。選擇適于所述制劑的油或脂肪是基于獲得所需的化妝性能，這是因為活性化合物在用于藥物乳液制劑中的油中的穩定性很低。因此，所述霜劑應任選為非油脂性、非著色性和可洗去的產品，它具有避免從管或其它容器中泄漏的稠度。可以使用直鏈或支鏈單-或二元烷基酯如二異己二酸酯，硬脂酸異十六烷基酯，椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或者稱為CrodamolCAP的支鏈酯的摻合物，后三種是優選的酯。根據所需的性質，可以單獨或混合使用這些。或者，可以使用高熔點的脂質，如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。適于外敷到眼睛上的制劑也包括滴眼液，其中，所述活性成分溶解或懸浮在合適的載體中，尤其是用于活性成分的水性溶劑。所述活性成分任選地存在于這種制劑中，濃度為0.5-20％，較好的是0.5-10％，尤其是約1.5重量％。適于局部用于嘴中的制劑包括在調味基質(通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)中包含活性成分的止咳糖，在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中包含活性成分的錠劑，以及在合適液體載體中包含活性成分的漱口水。用于直腸施用的制劑以具有包含例如可可脂或水楊酸酯的合適基質的栓劑存在。適于鼻腔施用的制劑(其中，載體是固體)包括粒度例如為20-500微米(包括例如為20-500微米，增量為5微米，如30微米、35微米等)的粗粉末，它們以鼻腔吸入的方式施用，即通過從靠近鼻子的粉末容器通過鼻腔通道快速吸入來施用。合適的制劑(其中載體是液體)例如是鼻腔噴霧或鼻腔滴液，它們包含活性成分的水溶液或油性溶液。適于氣溶膠服用的制劑可以按照常規方法來制備，可以用其它治療劑傳遞。適于陰道施用的制劑可以栓劑、棉球、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑存在，它們除了包含活性成分以外還包含合適的本領域已知的載體。適于非腸道施用的制劑包括水性或非水性消毒注射液(包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑以及使制劑和受體血液等滲透壓的溶液)，水性和非水性消毒懸浮液(包含懸浮劑和增稠劑)。所述制劑置于單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以存儲在冷凍-干燥(凍干)條件下，在使用前僅需要立即加入消毒的液體載體，例如注射用水。可以由上述類型的消毒粉末、顆粒和片劑制得臨時的注射溶液。如WO01/82971所述，糖肽抗生素的特殊制劑是與環糊精的混合物。如上所述，優選的單位劑量制劑是包含日常劑量或單位日常子劑量或其合適份的活性成分。應理解，除了以上具體所述的成分外，本發明的制劑包括針對本發明制劑類型的本領域常用的其它試劑，例如適于口服的那些包括調味劑。本發明化合物可以用于提供包含作為活性成分的一種或多種本發明化合物的控釋藥物制劑(控釋制劑)，其中，可以控制和調節活性成分的釋放，降低給藥的頻率，或者提高所述發明化合物的藥物代謝動力或毒性曲線。適于口服的控釋制劑可以按照常規方法制得，其中，離散單元包含本發明一種或多種化合物。可以加入其它成分，以控制組合物中活性成分的作用的持續時間。因此，控釋組合物可以通過選擇合適的聚合物載體如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯聚吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甲基纖維素、羧基甲基纖維素、硫酸精蛋白等來制得。藥物釋放的速度以及作用的持續時間也可以通過將活性成分加入聚合物(如水凝膠、聚乳酸、羥基甲基纖維素、聚甲基丙烯酸乙酯和其它上述聚合物)的顆粒，例如微膠囊中來控制。這種方法包括膠體藥物傳遞系統，如脂質體、微球、微乳液、納米粒子、納米膠囊等。根據服用的途徑，所述藥物組合物需要保護涂層。適于注射使用的藥物形式包括消毒水溶液或分散液以及用于臨時制劑的消毒粉末。用于此目的的一般載體包括生物適合的水性緩沖液，乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等和它們的混合物。當混合使用幾種活性成分時，它們不需要在治療的哺乳動物中同時直接發揮聯合治療效果，據此，相應的組合物也可以呈單獨包含兩種成分但位于相鄰室或艙中的藥劑盒和藥劑包。在下文中，各活性成分可以不同于其它成分的給藥途徑進行配制，例如，它們中一個可以呈口服或非腸道制劑形式，而其它則呈用于靜脈內注射或氣溶膠的安瓿形式。實施例以下實施例例證了本發明，但未將其局限于此。給出了化合物、制備化合物的方法和物質的實施例，并給出了藥理學實施例。在實施例和表格中通常使用的縮寫和術語有·EC5050％有效濃度，即以50％抑制病毒導致的細胞病變所需的化合物濃度·MCC，最小細胞毒濃度，即造成細胞結構顯微形態變化所需的化合物濃度·CC50，50％細胞生長抑制/細胞毒濃度，即以50％抑制HEL細胞增殖或以50％減弱MDBK、Vero或FCK細胞生存力所需的化合物濃度·MTC，最小中毒濃度，即采用MTS法使未感染細胞的代謝活性降低20％或20％以上所需的化合物濃度。·所用縮寫HSV-1，1型單純皰疹病毒；HSV-2，2型單純皰疹病毒；VZV，水痘-帶狀皰疹病毒；CMV，人巨細胞病毒；BVDV，牛病毒性腹瀉病毒；YFV，黃熱病毒；FCV，貓冠狀病毒；SARS，人冠狀(SARS，Frankfurt-1株)病毒；HEL，人胚胎肺成纖維細胞瘤；MDBK，馬-達二氏犬腎細胞系，Vero，猿腎細胞；FCK，貓Crandel腎細胞(FelineCrandelKidneycell)。·抗病毒活性表中的空白區域表示該化合物未經測試。實施例1表1-8代表作為例子的所制備的化合物的結構以及它們各自的代碼在本申請中，以具有下文所列舉代碼表示本發明的一些化合物。表1.萬古霉素類糖肽和它們的衍生物表2.替考拉寧類糖肽和它們的衍生物<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="691">代碼XYZ分子式MW計算值MW[M+H]實測值瑞斯托霉素W1＝W2＝W3＝H，W4＝Me，S1＝四糖S2＝利托胺，S3＝Man，S4＝OHRistoHOMeH瑞斯托霉素的瑞斯托菌糖基苷元W1＝W2＝W3＝S1＝S3＝H，W4＝Me，S2＝利托胺，S4＝OH88HOMeHC66H64N8O2113041305替考拉寧及其衍生物W1＝W2＝CI，W3＝S4＝H，S1＝GlcNAcyl，S2＝GlcNAc，S3＝Man，S4＝HTeicoHOHHC88H97N9O33Cl22006200789HNH(CH2)3N+Me2C10H21HC103H130N11O32Cl22105210690HNHMeHC89H100N10O32Cl218931894</table></tables>表3.N-脫酰基-A40926(DA40)、脫甘露糖基-N-脫酰基A40926(DMDA40)和它們的衍生物表4.萬古霉素類苷元和它們的衍生物表5.替考拉寧類苷元和它們的衍生物表6.除去氨基酸1和3的替考拉寧苷元衍生物<tablesid="table8"num="008"><tablewidth="784">代碼XY分子式MW計算值MW實測值[M]169HHC51H43N5O16Cl210531053170HBocC56H51N5O18Cl21152115253CH2NHAdam-2BocC67H68N6O18Cl21315131554CH2NHAdam-2HC62H60N6O16Cl212151215</table></tables>表7.氨基酸1和2之間的鍵斷裂的替考拉寧苷元衍生物<tablesid="table9"num="009"><tablewidth="687">代碼X分子式MW計算值MW[M]實測值171HC65H51N8O18Cl2S1335133555CH2NHAdam-2C76H68N9O18Cl2S14981498</table></tables>表8.氨基酸6和7之間的鍵斷裂的替考拉寧苷元<tablesid="table10"num="010"><tablewidth="698">代碼分子式MW計算值MW實測值[M+H]172C58H47N7O19Cl212171218</table></tables>腳注Adam-1＝金剛烷-1-基，adam-2＝金剛烷-2-基實施例2制備所述化合物的一般方法和物質糖肽類抗生素和它們的衍生物尤其是本發明結構式Z或I、II、III的化合物可用一系列精通此領域的技術人員熟知的化學反應來制備，它們一起構成了制備所述化合物和更多實施例的方法。進一步描述的方法僅僅是作為例證而不是要限制本發明的范圍。本發明的化合物可用下面描述的方法(之一)方便地制備。表1-8中顯示的化合物是用以下制備方法制備的。所有的試劑和溶劑可購自Aldrich(Milwaukee)、Fluka(Deisenhofen，德國)、Sigma公司(St.Louis，MO)和Merck(Darmstadt，德國)。這種新型化合物是用過去描述的用以合成其它糖肽類衍生物的方法(例如酰胺化、Minnich反應、N-乙酰化)獲得的。方法A.氨基甲基化的衍生物(即1、6、24、51、52、53、54、55、61-64、67、75、78、80、84、85、93、94、95、98、105、115、117、119、121、122、154、155、156、157、158)邊攪拌邊在含有0.5mmol抗生素或其降解產物以及4mmol合適的胺(在10ml1∶1的乙腈∶水的混合物中)加入3mmol37％的甲醛水溶液。如果使用胺的鹽則加入1nNaOH以將pH調至10。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然后加入100ml水。用1nHCl將反應混合物的pH調至3后，用n-BuOH(約25ml×2)提取所得溶液(或懸液)；有機層用水洗滌(約15ml×2)，然后于45℃在真空下濃縮成小體積(約3ml)。加入乙醚(約100ml)，收集沉淀的固體并于室溫下在真空下干燥4小時。然后將其溶于最小量MeOH并將其置于用MeOH預平衡的層析柱SephadexLH-20(2×100cm)。進行柱層析，MeOH的洗脫速率為10ml/h，同時收集5ml組分。將合適的組分合并并濃縮成較小體積(約3ml)。加入乙醚(約100ml)后收集所形成的沉淀，用乙醚洗滌并于室溫在真空下干燥。用來合成53—N2-Cbz-N4-Boc-TDTP-Me—的起始化合物用先前所述的方法獲得。化合物54是由53獲得的，方法如上文對N2-Cbz-N4-Boc-TDTP-Me的描述，是在TFA中除去Boc基團(Malabarba，A.；Ciabatti，R.；Maggini，M.；Ferrari，P.；Vekey，K.；Colombo，L.；Denaro，M.“對替考拉寧和相關糖肽中活性位點的結構修飾，之2，去葡萄糖替考拉寧衍生的四肽(Structuralmodificationsoftheactivesiteinteicoplaninandrelatedglycopeptides.2.Deglucoteicoplanin-derivedtetrapeptide)”.JOrg.Chem.1996，61，2151-2157)。用來合成55—替考拉寧苷元的N-末端苯乙內酰苯硫脲衍生物—的起始化合物是通過Edman降解替考拉寧苷元獲得的。方法B.甲酰胺(即2、10、11、12、23、25、26、27、29、40、41、43、46、50、56、57、60、65、66、71、73、74、76、77、81、82、83、89、90、99、100、101、102、103、106-108、113、116、120、124-127、137-138、145、150、160、161、162、165、166、167)在溶于5mlDMSO的抗生素或其降解產物(0.5mmol)和5mmol鹽酸胺的混合物中分批加入Et3N以將pH調至8.5-9，然后在1小時內加入PyBOP試劑(苯并三唑-1-基氧)-三-(吡咯烷基)磷鎓-六氟磷酸鹽)或HBPyU試劑(O-(苯并三唑-1-基氧)-N，N，N'，N’-二(四亞甲基)尿鎓六氟磷酸鹽)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在反應混合物中加入乙醚(約100ml)以產生油狀沉淀，將此沉淀依次與乙醚(15ml×2)和丙酮(約15ml)一起振蕩。加入100ml丙酮后收集到粗制的酰胺沉淀，將此沉淀溶于50ml水并加入1nNaOH以將pH調至9。所得溶液(或懸液)用n-BuOH(約25ml×3)萃取；有機層用水洗滌(約15ml×3)并于45℃在真空下濃縮成小體積(約3ml)。加入乙醚(約100ml)，收集沉淀的固體并于室溫下在真空下干燥4小時，然后加入100ml丙酮以形成沉淀，收集沉淀以得到純的甲酰胺。方法C.氨甲基化的衍生物的甲酰胺(即3、4、5、8、9、14、15、16、17、18、19、20、21、22、28、30、31、34、35、36、37、38、39、42、45、48、51、52)這些化合物可從用方法A獲得的氨甲基化的衍生物開始通過方法B獲得。方法D.N-氨甲酰化的衍生物(即49、98、7、147、149、149、170)邊攪拌邊在已用1nNaOH調至pH10的在15ml1∶1的THF∶水的混合物中的0.5mmol抗生素或其降解產物的溶液中加入0.55mmol金剛烷氧基碳酰氯(adamantyloxycarbonylchloride)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然后用100ml水將其稀釋。用1nHCl將反應混合物的pH調至3后，用n-BuOH(約25ml×2)提取所得溶液(或懸液)；有機層用水洗滌(約15ml×2)，并于45℃在真空下濃縮成較小體積(約3ml)。加入乙醚(約100ml)，收集沉淀的固體并于室溫下在真空下干燥4小時。方法E.N-(D-Trp)-(de-N-Me-D-Leu)伊瑞霉素苷元(即109)化合物109是按照上面的描述獲得的(Miroshnikova，O.V.；Berdnikova，T.F.；Olsufyeva，E.N.；Pavlov，A.Y.；Reznikova，M.I.；Preobrazhenskaya，M.N.；Ciabatti，R.；Malabarba，A.；Colombo，L.“對伊瑞霉素苷元N-末端氨基酸的修飾”(AModificationoftheN-TerminalAminoAcidintheEremomycinAglycone).J.Antibiot.1996，49，1157-1161)。方法F.甲酰胺的N-氨甲酰化的衍生物(即44)該化合物是從用方法B獲得的甲酰胺開始用Boc20試劑用方法D獲得的。方法G.氨基甲基化的衍生物的甲酰胺氨甲酰的N-氨甲酰化的衍生物(即7、24、47)這些化合物是從用方法C獲得的氨基甲基化的衍生物的甲酰胺開始用Boc20試劑用方法D獲得的。方法H.N-或N，N’-烷基化的衍生物(即11、12、13、32)邊攪拌邊在0.5mmol起始化合物[化合物12的起始化合物為用方法B獲得的DMDA40926的乙氨基哌嗪酰胺；化合物13的起始化合物為DMDA40的二-乙氨基丙酰胺的7d-甲基-N(p-苯基芐基)哌嗪；化合物32的起始物質為用方法C獲得的替考拉寧苷元的二-二甲氨基丙酰胺的7d-甲氨基丁基-N(壬基二甲基)-胺]的溶液中加入1.5mmol相應的醛，并將反應混合物在40℃攪拌3小時。然后將反應混合物冷卻至20℃并加入1mmolNaCNBH3。在20℃攪拌1小時后在反應混合物中加入150ml乙醚以得到油狀殘余物，將此殘余物依次與乙醚(15ml×2)和丙酮(約15ml)一起振蕩。加入100ml丙酮后收集到粗制的酰胺沉淀，將此沉淀溶于50ml水并加入1nNaOH以將pH調至9。所得溶液(或懸液)用n-BuOH(約25ml×3)萃取；有機層用水洗滌(約15ml×3)并于45℃在真空下濃縮成較小體積(約3ml)。加入乙醚(約100ml)，收集沉淀的固體并于室溫下在真空下干燥4小時，然后加入100ml丙酮以形成沉淀，收集沉淀以得到純的產物。在糖肽類抗生素衍生物的糖部分，在抗菌性糖肽類抗生素的酰胺部分、間苯二酚片段以及的N-末端中引物化學修飾的方法已在上文中詳細描述，這些方法還被用于制備各種半合成的糖肽類物質(Malabarba，A.；Nicas，T.I.和Thompson，R.S.“糖肽類抗生素的結構修飾”(StructuralModificationsofGlycopeptideAntibiotics).Med.Res.Rev.1997，17，69-137；Pavlov，A.Y.；Preobrazhenskaya，M.N.“糖肽類抗生素的化學修飾”(ChemicalModificationofGlycopeptideAntibiotics).RussianJournalofBioorganicChemistry1998，24，570-587)。可按照Nicas，T.I.等的描述來改變萬古霉素等糖肽類抗生素的糖殘基的性質(“抗菌劑和化學療法”(AntimicrobiaiagentsandChemotherapy)，1996，40，2194-2199.)如下面的實施例所述，通過化學降解可得到降解產物和苷元抗生素。伊瑞霉素苷元是按照Berdnikova，T.F.等的描述獲得的(Berdnikova，T.F.；Lomakina，N.N.；Olsufyeva，E.N.；Alexandrova，L.G.；Potapova，N.P.；Rozinov，B.V.；Malkova，I.V.；Orlova，G.I.“抗生素伊瑞霉素部分降解產物的結構和抗菌活性”(StructureandAntimicrobialActivityofProductsofPartialDegradationofAntibioticEremomycin)，AntibioticsandChemotherapy(Rus)1991，36，28-31)。將1000mg(0.6mmol)伊瑞霉素硫酸鹽溶于20mlHCl(濃)并在室溫下放置5小時。然后在伊瑞霉素苷元沉淀中加入60ml水。將混合物冷卻至5℃并在冰箱中放置3小時。將固體濾出，用10ml冷水洗滌，然后用丙酮洗滌并在真空下干燥。將該固體溶于6mlDMSO并加到60ml丙酮中。濾出沉淀，用丙酮洗滌，然后干燥以得到530mg粗制的伊瑞霉素苷元。使濾液通過Dowex50×2樹脂(H+形式)的柱子(2×10cm)，用水洗滌柱子并用50ml0.25NNH4OH洗脫。洗脫液在真空下用n-BuOH濃縮至最小體積，并用50ml丙酮將其沉淀。收集沉淀，用丙酮洗滌并在真空下干燥以得到粗制的伊瑞霉素苷元。樣品在MerckSilicaGel60F254板上通過TLC進行分析，采用EtOAc-PrOH-25％NH40H2∶2∶3系統，有UV對照。將這些固體物質合并并溶于10ml0.05M9∶1的AcONH4-EtOH的混合物，用2NHCl酸化至pH3并將其用于CM32羧甲基纖維素(Whatman，GreateBritane)層析柱(45cm×2cm)，該層析柱已用0.05MACONH4-EtOH9∶1混合物(pH6.7)平衡。用0.05MAcONH4-EtOH9∶1混合物(pH6.7)(300ml)、0.1MAcONH4-EtOH9∶1混合物pH6.7)(700ml)和0.15MAcONH4-EtOH9∶1混合物(pH6.7)(700ml)進行柱層析，流速為30ml/h。將含有伊瑞霉素苷元的組分合并，用6NHCl酸化至pH3，并使其通過Dowe×50×2樹脂(H+形式)的柱子(2×10cm)，用水洗滌柱子并用50ml0.25NNH4OH洗脫。洗脫液在真空下用n-BuOH濃縮至最小體積，用0.05NHCl酸化至pH5并用50ml丙酮沉淀。收集沉淀，用丙酮洗滌并在真空下干燥以得到310mg(0.28mmol)伊瑞霉素苷元(46.7％)。去-(N-甲基-D-亮氨酰)伊瑞霉素苷元是按照Miroshnikova，O.V.等的描述由伊瑞霉素苷元獲得的(Miroshnikova，O.V.；Berdnikova，T.F.；Olsufyeva，E.N.；Pavlov，A.Y.；Reznikova，M.I.；Preobrazhenskaya，M.N.；Ciabatti，R.；Malabarba，A.；Colombo，L.A“對伊瑞霉素苷元N-末端氨基酸的修飾”(ModificationoftheN-TerminalAminoAeidintheEremomycinAglycone).J.Antibiot.1996，49，1157-1161。替考拉寧苷元是按照Malabarba，A.等的描述獲得的(Malabarba，A.；Ferrari，P.；Gallo，G.G.；Kettenring，J.；Cavalleri，B.“垣霉素游動放線菌VII屬抗生素替考拉寧，替考拉寧苷元的制備和NMR特性”(Teicoplanin，AntibioticsfromActinoplanesteichomyceticusnov.sp.VII.PreparationandNMRCharacteristicsoftheAglyconeofTeicoplanin.J.Antibiotics1986，39，1430-1442)。起始化合物—替考拉寧苷元的N-末端乙內酰苯硫脲-衍生物是通過Edman降解替考拉寧苷元獲得的。室溫、氬氣中，在Py/H2O(6∶1，4mL)混合物中的替考拉寧苷元(100mg，約0.08mmol)溶液中加入三乙胺(0.26mL，2mmol)和PhNCS(0.02mL，約0.16mmol)。將反應混合物攪拌16小時，然后加入8mlH2O并將反應混合物與n-BuOH一起蒸發至干。在0-5℃下將沉淀溶于TFA-CH2Cl2，1∶1(3mL)的混合物并在此溫度下攪拌1小時。然后加入水(3mL)并用25％NH4OH中和此混合物，用EtOAc洗滌(3mL×3)，在含水組分中加入n-BuOH在真空下濃縮并用于硅烷化的硅膠柱(2×100cm)，該柱子已預先用0.01M乙酸平衡。用乙酸(0.01M)以30mL/h的流速洗脫柱子以得到替考拉寧苷元的N末端乙內酰苯硫脲衍生化合物的洗脫液。收集組分，與n-BuOH一起在真空下濃縮，并加入丙酮(50mL)以得到沉淀，將沉淀濾出，用丙酮洗滌并酸化以得到68mg產物(54％)。所得化合物的均一性、純度和同一性通過HPLC和ESI質譜評估。采用LC10系列的ShimadzuHPLC裝置在DiasorbC16柱(粒度為7μm)上進行分析型反相HPLC，上樣體積為10μL，檢測波長為280nm。樣品濃度為0.05-0.2mg/mL。用兩個系統來控制最終的化合物系統A含有0.1MNH4H2PO4(pH3.75)和乙腈，乙腈的比例在15分鐘內從15％線性增加到40％，然后將乙腈的比例保持25分鐘，流速為1.0.mL/分鐘。系統B含有0.2％HCOONH4和45％乙腈，流速為0.07mL/分鐘。質譜采用FinniganSSQ7000單四極質譜儀通過電噴霧電離(ESI)來測定。所有化合物的ESI-質譜數據都與理論值相符。用與上文所例舉的方法相同的方法分析了類似的化合物，只是改變起始物質、中間體、溶劑和條件，這些改變是精通此領域的技術人員已知的。實施例3測定抗病毒(HIV、BVDV、HCV、HSV、VZV、CMV、FCV、SARS)和細胞生長抑制活性的方法抗HIV活性測定在96孔板中測定了對CEM或C8166或Molt4/C8細胞中HIV-1(IIIB，HE，HN)和HIV-2(ROD，EHO，RF)導致的細胞病變的抑制，該96孔板中含有3×105CEM細胞/ml，每毫升被100CCID50HIV感染，并含有適量待測化合物的稀釋液。在控制CO2的潮濕大氣下于37℃培育4-5天后顯微檢測CEM、C8166或MOLT4/C8巨細胞(合胞體細胞)的形成。EC50(50％有效濃度)被定義為以50％抑制HIV導致的巨細胞形成所需的化合物濃度。細胞生長抑制活性測定所有測定都在96孔微量滴定板上進行。在每個孔中加入5-7.5×104細胞并加入一定量的測試化合物。在濕潤的控制CO2的大氣下于37℃使細胞增殖48小時(鼠白血病L1210)或72小時(人淋巴細胞CEM和Molt4/克隆8)。溫育期結束后通過Couler計數器對細胞計數。IC50(50％抑制濃度)定義為以50％減少細胞數目的化合物濃度。抗BVDV測定細胞和病辣在37℃、在濕潤的含有5％CO2的大氣下，將馬-達二氏牛腎(MDBK)細胞保持在添加有無BVDV的5％胎牛血清的Dulbecco改進的Eagle培養基(DMEM)(DMEM-FCS)中。BVDV-1(PE515菌株)被用來測試在MDBK細胞中的抗病毒活性。將Vero細胞(ATCCCCL81)保持在添加有10％滅活牛血清、1％L-谷氨酰胺和0.3％碳酸氫鹽的MEM培養基中。抗BVDV測定在96孔細胞培養平板上接種培養在DMEM-FCS中的MDBK細胞，細胞在24小時后生長至融合。然后除去培養基并加入待測化合物的5倍連續稀釋液，加入后的總體積為100ul，然后在每個孔中加入病毒接種物(100ul)。在37℃溫育5天后，所用病毒接種物導致90％以上的細胞單層被破壞。不加化合物，將未受感染的細胞和被病毒感染的細胞在各個測試平板上培育。5天后，除去培養基并在每個孔中加入90μlDMEM-FCS和10ulMTS/PMS溶液(Promega)。在37℃溫育2小時后在微量平板閱讀器中讀取498nm上每個孔的光密度。50％有效濃度(EC50)值被定義為以50％保護細胞單層免遭病毒導致的細胞病變效應的化合物濃度。抗HCV測定/復制子測定可將Huh-5-2細胞[含有持久性HCV復制子I3891uc-ubi-neo/NS3-3'/5.1的細胞系；復制子含有螢火蟲螢光素酶-遍在蛋白-新霉素磷酸轉移酶融合蛋白和EMCV-IRES驅動的NS3-5BHCV多蛋白]培養在添加有10％胎牛血清、2mML-谷氨酰胺(LifeTechnologies)、1×非必需氨基酸(LifeTechnologies)、100IU/ml青霉素和100ug/ml鏈霉素和250ug/mlG418(Geneticin，LifeTechnologies)的RPMI培養基(Gibco)中。可以不同密度、尤其是每孔7000細胞的密度將細胞接種在96孔ViewPlateTM(Packard)，平板在含有上述相同成分但不含G418的培養基中。然后使細胞附著并增殖24小時。此時除去培養基并在不含G418的培養基中加入待測化合物的連續稀釋液。可將干擾素α2a(500IU)作為陽性對照。可再將平板在37℃在5％CO2中溫育72小時。Huh-5細胞中HCV復制子的復制使細胞產生螢光素酶活性。螢光素酶活性通過添加50μL1×Glo-溶胞緩沖液(Promega)15分鐘，然后加入50μlSteady-Glo螢光素酶測定試劑(Promega)來測定。螢光素酶活性可用光度計來測量，每個孔的信號表示為占未處理培養物的百分比。可用類似的方式處理以7000細胞/孔的密度接種于經典96孔細胞培養平板(Becton-Dickinson)的Huh-5-2細胞平行培養物，但不加Glo-溶胞緩沖液或Steady-Glo螢光素酶試劑。而用MTS法(Promega)來測定培養物的密度。抗柯薩奇病毒測定在96孔細胞培養平板上接種培養在含有10胎牛血清(FCS)的DMEM培養基中的Vero細胞，細胞在24-48小時后達到融合。然后可除去培養基并加入待測化合物的5倍連續稀釋液，加入后的總體積為100ul，然后在每個孔中加入病毒接種物(100ul)。在37℃溫育5天后，所用病毒接種物通常導致90-100％的細胞單層被破壞。不加化合物，將未受感染的細胞和被病毒感染的細胞在各個測試平板上培育。5天后，除去培養基并在每個孔中加入90μlDMEM-FCS和10ulMTS/PMS溶液(Promega)。在37℃溫育2小時后在微量平板閱讀器中讀取498nm上每個孔的光密度。50％有效濃度(EC50)值被定義為以50％保護細胞單層免遭病毒導致的細胞病變效應的化合物濃度。抗單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒和巨細胞病毒測定對HSV-1、HSV-2、VZV、CMV的抗病毒測定基于在HEL細胞培養物中對病毒導致的細胞病變的抑制。將96孔微量滴定平板中的融合的細胞培養物與100CCID50病毒一起培養，1CCID50是感染50％的細胞培養物所需的病毒劑量。吸收病毒1-2小時后除去殘余的病毒并將細胞培養物與各種化合物濃度的待測化合物一起培育。一旦作為對照的未用待測化合物處理的病毒感染細胞培養物完成就記錄病毒導致的細胞病變。貓冠狀病毒測定以24,000細胞/孔的密度在96孔微量滴定平板上接種貓Crandel腎細胞。然后，在24小時后加入合適的FCV接種物和待測化合物的5倍稀釋液。4天后在每個孔中加入MTS/PMS溶液。在37℃溫育90分鐘后在微量平板閱讀器中讀取498nm上每個孔的光密度。SARS病毒測定將Vero細胞接種到96孔微量滴定平板并使其生長至融合。然后，在72內加入能夠在72小時內殺死細胞培養物(細胞病變)的合適的SARS病毒接種物和待測化合物的5倍稀釋液。3天后在每個孔中加入MTS/PMS溶液。在37℃溫育3小時后在微量平板閱讀器中讀取498nm上每個孔的光密度。實施例4評價本發明化合物的抗HIV活性評價了萬古霉素、伊瑞霉素和替考拉寧，包括其苷元衍生物，的各種糖肽類抗生素衍生物在CEM細胞培養物中對HIV-I(IIIB)和HIV-2(ROD)的抑制活性。例如，萬古霉素衍生物1和2抑制HIV-1的EG50分別為5.5和12μM。被證實能強烈抑制HIV-1復制(EC500.43μM)的伊瑞霉素衍生物5在100倍高的濃度時對CEM細胞具有細胞毒性(IC5040μM)。另一個例子，伊瑞霉素苷元衍生物6-8都可抑制HIV-1和HIV-2，其EC50值在3.5和12μM之間。該化合物的濃度比伊瑞霉素苷元所需濃度低至少15-20倍。它們是無毒的(對CEM細胞的IC50＞100μM)。去-(N-甲基-D-亮氨酰)-伊瑞霉素苷元9也具有抗HIV活性(13-20μM)且在250μM時不具有毒性(流程1，表1)。進一步的實施例有，在環6上不含N’-乙酰取代基和甘露糖部分的抗生素A40926的衍生物10-14在3.5-12μM之間也具有抗HIV-1活性。其它實施例有，替考拉寧苷元衍生物顯示出顯著的抗HIV-1和抗HIV-2活性，且與HIV-2相比，通常有更有效抗HIV-1的趨勢。更有效的同源物是在1.3-4.5μM之間抗HIV-1的抑制劑(化合物15、19、21、22、25、27、31、23、35-40、42和52)。其中大多數，即52、31、19、15在100-500μM之間是非細胞毒性的。這就意味著更具選擇性的化合物19和31的選擇指數(IC50/EC50的比值)大于200。替考拉寧苷元也顯示出抗HIV活性，但其衍生物的活性高于未取代的替考拉寧苷元(EC5017-20uM；ICS0＞500μM)。進一步的實施例包括，缺乏環系統1和3且只有兩個大環結構的化合物53和54顯示了抗HIV-1和HIV-2的活性，其EC50在17和37μM之間。同時，化合物55抗HIV-1和HIV-2的抗病毒活性分別為13和17μM。很清楚，通常，萬古霉素、伊瑞霉素和替考拉寧的苷元衍生物與其糖基化母體化合物相比具有抗HIV活性。同時，萬古霉素、伊瑞霉素和替考拉寧苷元上的取代基增強了苷元衍生物的親脂性，并顯著增強了化合物的抗HIV活性。一些情況下，這種簡單的苷元就已顯示了可測出的抗HIV活性，但疏水衍生物可更加顯著地抑制HIV(10-100倍)，這是一種規則。在替考拉寧衍生物中，低疏水性和高疏水性的化合物都顯示了顯著的抗HIV活性。評價了七種化合物(6、19、30、31、35、46和51)在不同細胞系中抗各種HIV菌株的情況，發現無論是什么細胞系或病毒菌株它們都可保持類似的抗病毒潛能。對高選擇性化合物30進行了其它實驗。和病毒吸附抑制劑右旋糖酐硫酸鹽一樣，化合物30不能在感染1小時后加入，否則抗病毒活性會明顯損失。相反，給予逆轉錄酶抑制劑(AZT，齊多夫定)可延遲至少3小時而不損失抗病毒活性。HIV復制(感染)周期的一個非常早期的事件是這些糖肽類抗生素和新型抗生素衍生物的抗病毒作用靶點。在接受這些觀察結果的前提下，需要特別注意的是，這些化合物保持了它們對在逆轉錄酶中含有突變從而可抵抗非核苷核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)的HIV-1菌株的抗病毒功效。在很容易導致核苷RT抑制劑(NRTI)(即拉米夫定)或NNRTI(即奈韋拉平)耐藥性病毒菌株的實驗條件下選擇15、19和35耐藥性病毒菌株的努力(≥9周)失敗了。總之，已經發現了在細胞培養物中對HIV具有活性和選擇性的新類別的經過修飾的抗生素。這些抗生素衍生物中活性最強的物質的EC50為1-3μM且在細胞培養物中沒有毒性(IC50≥200-500μM)。它們的抗病毒機制在于HIV感染周期的早期階段(最可能是吸附和/或融合)，且明顯不同于抗菌活性的分子機制。這些化合物可有效抑制耐藥性HIV-1菌株，且在細胞培養物中難以造成生長抑制。因此，這種(親脂性)苷元抗生素衍生物是重要的新型抗逆轉錄病毒的化合物，它可用來治療HIV感染。此外，它們對HIV感染周期的早期干涉也使這些化合物成為預防HIV傳播的潛在候選藥物[即當局部使用(即鞘內使用)時作為殺菌劑]。實施例5.一些糖肽類抗生素和衍生物的細胞生長抑制活性和抗-HIV活性aIC50，即以50％抑制腫瘤細胞增殖所需的化合物濃度。bEC50，即在CEM細胞培養物中以50％抑制HIV導致的巨細胞形成所需的化合物濃度。實施例6.一些所選化合物對不同HIV-1和HIV-2菌株以及在不同細胞系中的抗HIV-1和抗HIV-2的活性50％有效濃度，即以50％抑制HIV導致的細胞病變所需的化合物濃度。實施例7.一些化合物在CEM細胞培養物中對鼠HIV-1菌株的抗HIV-1活性a50％有效濃度，即以50％保護CEM細胞抵抗HIV導致的細胞病變所需的濃度。實施例8.評價化合物對多種其它病毒(BVDV、HSV、FCV、CMV、VZV、SARS病毒等)的抗病毒活性一些病毒可被仍舊含有糖部分的抗生素抑制。例如，萬古霉素衍生物59在濃度比其細胞生長抑制濃度低50倍以上、以及比其細胞毒濃度低5-20倍時具有顯著的抗VZV活性(EC500.87-0.89μM)(5-7天測試)。化合物1對貓和人冠狀病毒(FCV)和SARS病毒顯示出以下抗病毒活性(EC5030-43μM)。一個例子是，伊瑞霉素衍生物(3-5和60-87)、68、76、77和81對VZV具有活性(EC500.7-7μM)。化合物5、63和64在貓Crande1腎細胞(FCK)中具有抗FCV活性，且具有5-10的選擇性，化合物86和87被證實對BVDV具有顯著活性。例如，替考拉寧衍生物89和90對VZV具有活性(EC50分別為1.1和50μM)。制造并測試了萬古霉素、伊瑞霉素、瑞斯托霉素、DA40和替考拉寧的各種親脂性苷元衍生物。萬古霉素類苷元對VZV和FCV具有顯著活性(即化合物6、7、8、98(VZV)和化合物5、7、9、13、99、100、101和109(FCV)。例如，化合物98也具有抗皰疹病毒的活性(對HSV-1和HSV-2的EC50為24μM)。替考拉寧苷元也對VZV(即113、121-128、137、143、145、146)，HSV(即132和146可抗HSV-1和HSV-2)、BVDV(即126)和FCV(即125、157-163、165-167)具有抗性。在各種細胞培養物中在亞毒性濃度時都觀察到了抗病毒活性。消除氨基酸1和3、氨基酸1和2之間的鍵斷裂、或氨基酸6和7之間的鍵斷裂的替考拉寧苷元衍生物也具有抗FCV活性。應該注意的是，所有化合物對兩種野生型VZV菌株都具有活性，同時對兩種缺乏胸腺嘧啶激酶(菌株07/1和YS/R)的VZV菌株具有相同的抑制效果。其它抗病毒活性的實施例包括，例如化合物21、25、26、27、31、59、124和125的抗CMV活性。總之，在所研究的糖肽類抗生素衍生物中，許多化合物顯示對一些DNA病毒(即單純皰疹病毒、巨細胞病毒和水痘-帶狀皰疹病毒)和RNA病毒[即HIV、BVDV(與丙型肝炎病毒屬于同一家族的病毒)和FCV(與人SARS各種病毒屬于同一家族的貓冠狀病毒)]具有抑制活性。此外，發現對FCV具有活性的化合物大多數可抑制SARS病毒。實施例9.一些化合物在細胞培養物中的抗HSV活性及其細胞生長和抑制/細胞毒活性實施例10.一些化合物在細胞培養物中的抗VZV活性及其細胞生長抑制/細胞毒活性實施例11.一些化合物在細胞培養物中的抗CMV活性及其細胞生長抑制/細胞毒活性實施例12.一些所選化合物(86、87和126)在細胞培養物中的抗BVDV和細胞生長抑制/細胞毒活性實施例13.一些化合物在細胞培養物中的抗FCV/抗SARS病毒和細胞生長抑制/細胞毒活性權利要求1.糖肽類抗生素及其衍生物在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用。2.如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述病毒感染是被逆轉錄病毒科、黃病毒科、皰疹病毒科或冠狀病毒科家族的病毒感染。3.如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述病毒感染是人免疫缺陷病毒(HIV)，丙型肝炎病毒(HCV)，引起SARS的病毒，單純皰疹病毒(HSV-1或2)，巨細胞病毒(CMV)，水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)，貓冠狀病毒(FCV)或牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)。4.如權利要求1-3所述的應用，其特征在于，所述糖肽類抗生素選自萬古霉素、替考拉寧、伊瑞霉素、氯伊瑞霉素、脫氯伊瑞霉素、瑞斯托霉素、DA40926或脫甘露糖基-DA40926。5.如權利要求1-3所述的應用，其特征在于，所述糖肽類抗生素選自替考拉寧或伊瑞霉素。6.如權利要求1-3所述的應用，其特征在于，所述糖肽類抗生素或其衍生物具有結構式Z，結構式Z其中，-R21和R22結合在一起形成CHNH(CO)(CH2)nCHR1NH(CO)RCH或形成結構式A代表的結構，或者當R21和R22不結合在一起時，R21代表R和R22代表-Rc-R5c；結構式A-b1和b2各自獨立代表不存在或額外的鍵，但b1和b2不能同時代表額外的鍵，當b2代表額外的鍵時R0代表不存在，當b2代表不存在時R0代表氫，當b1代表額外的鍵時R6代表不存在，當b1代表不存在時R6代表氫，當b1和b2都代表不存在時R6代表R6a且R0代表氫；-b3代表不存在或代表額外的鍵，當b3代表額外的鍵時Ra---R5a代表具有結構式CHN(R11)CO、CHN(R1)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)zN(R11a)CO的基團，且當b3代表不存在時Ra是R而R5a是R5，其中，z是0、1、2、3或4；-b4代表不存在或代表額外的鍵，當b4代表額外的鍵時，Rb---R5b代表具有結構式CHN(R11)CO、CHN(R11)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)pN(R11a)CO的基團，當b4代表不存在時Rb是R而R5b是R5，其中，p是0、1、2、3或4；-b5、b6和b7分別獨立地代表不存在或額外的鍵；當b5和b7代表不存在而b6代表額外的鍵時，Y代表氧，R0a代表氫而Rd代表R或具有結構式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CH2OH)的基團；當b6代表不存在而b5代表額外的鍵時，R0a代表不存在，Rb---Y代表具有結構式CHN＝C(NR11)O或CHNHCON(R11)的基團；當b5、b6和b7分別代表不存在時，Y和R0a分別代表氫而Rb代表具有結構式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CHOH)的基團，其中，q是0、1、2或3而n是0、1、2或3；-X1、X2、X3、X4、X5、X7和X9各自獨立選自氫、鹵素或X6；-X6選自氫、鹵素、SO3H、OH、NO、NO2、NHNH2、NHN＝CHR11、N＝NR11、CHR11R13、CH2N(R3)R11、R5、R11或R13，其中，R3是連接到第7個氨基酸酚羥基的CH2；-X8選自氫或烷基；-Rc代表R，R5c代表R5；-R選自CHR13或R14；-R1選自氫、R11、(CH2)tCOOH、(CH2)tCONR11R12、(CH2)tCOR13、(CH2)tCOOR11、COR15、(CH2)tOH、(CH2)tCN、(CH2)tR13、(CH2)tSCH3、(CH2)tSOCH3、(CH2)tS(O)2CH3、(CH2)t苯基(m-OH，p-CI)、(CH2)t苯基(o-X7，m-OR10，p-X8)-[o-苯基(o-OR9，m-X9，m-R16)]-m，其中t是0、1、2、3或4；-R2和R4分別獨立選自氫、R12或R17；-R3選自氫、R12、R17或Sug；-R5選自COOH、COOR11、COR13、COR15、CH2OH、CH2鹵素、CH2R13、CHO、CH＝NOR11、CH＝NNR11R12或C＝NNHCONR11R12；-R6a選自OR12、OR17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R7選自氫、R12、R17、Sug或烷基-Sug、烯基-Sug、炔基-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R8選自氫、R12、R17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R9選自氫、R12、R17或Sug；-R10選自氫、R12、R17或Sug，其中，Sug是任何有環或無環的碳水化合物；-R11、R11a和R11b分別獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環、烷基膦酸酯或烷基膦酸酰胺，它可未被取代或在酰胺上被烷基、烯基或炔基取代，其中，各個烷基、亞烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基和雜環可被一個或多個R19或Sug取代；-R12和R12a分別獨立選自氫、酰基、氨基-保護基、氨甲酰基、氨基硫羰基、SO2R11、S(O)R11、COR13-R18、COCHR18N(NO)R11、COCHR18NR11R12或COCHR18N+R11R11aR11b，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環，其中，各個烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基和雜環可被一個或多個R19或Sug取代；-R13選自氫、NHR12a、NR11R12、NR11Sug、N+R11R11aR11b、R15、NR11C(R11aR11b)COR15或具有結構式N-A-N+-A的基團，其中，A是-CH2-B-CH2-，B是-(CH2)m-D-(CH2)R-，其中，m和r是從1-4，D是O、S、NR12、N+R11R11a；-R14是CH2、C＝O、CHOH、C＝NOR11、CHNHOR11、C＝NNR11R12、C＝NNHCONR11R12或CHNHNR11R12；-R15選自N(R11)NR11aR12、NR11C(R11aR11b)COR13；-R16選自式R-R5或CH(NH2)CH2OH；-R17選自SO3H、SiR11R11aR11b、SiOR11OR11aOR11b、PR11R11a、P(O)R11R11a、P+R11R11aR11b；-R18選自氫、R1、烷基、芳基、苯基-鼠李糖-p、苯基-(鼠李糖-半乳糖)-p、苯基-(半乳糖-半乳糖)-p、苯基-O-甲基鼠李糖-p，其中，各個烷基和芳基可被一個或多個R19或Sug取代，-R19選自氫、鹵素、SH、SR20、OH、OR20、COOH、COR20、COOR20、NO2、NH2、N(R20)2NHC(NH2)＝NH、CH(NH2)＝NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、N＝NR20、N＝NR12、SOR20、SO2R20、PO2OR20、PO2N(R20)2、B(OH)2、B(OR20)2、CO、CHO、O-Sug、NR20-Sug、R20、R12、R17或R18，而各個R19可被一個或多個R20取代；-R20選自氫、鹵素、SH、OH、COOH、NO2、NH2、NHC(NH2)＝NH、CH(NH2)＝NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環。7.如權利要求1-3所述的應用，其特征在于，所述糖肽類抗生素或其衍生物具有結構式I、II或III，結構式I結構式II結構式III其中-b1和b2各自獨立代表不存在或額外的鍵，但b1和b2不能同時代表額外的鍵，當b2代表額外的鍵時R0代表不存在，當b2代表不存在時R0代表氫，當b1代表額外的鍵時R6代表不存在，當b2代表不存在時R6代表氫，當b1和b2都代表不存在時R6代表R6a且R0代表氫；-b3代表不存在或代表額外的鍵，當b3代表額外的鍵時Ra---R5a代表具有結構式CHN(R11)CO、CHN(R1)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)zN(R11a)CO的基團，且當b3代表不存在時Ra是R而R5a是R5，其中，z是0、1、2、3或4；-b4代表不存在或代表額外的鍵，當b4代表額外的鍵時，Rb---R5b代表具有結構式CHN(R11)CO、CHN(R11)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)pN(R11a)CO的基團，當b4代表不存在時Rb是R而R5b是R5，其中，p是O、1、2、3或4；-b5、b6和b7分別獨立地代表不存在或額外的鍵；當b5和b7代表不存在而b6代表額外的鍵時，Y代表氧，R0a代表氫而Rd代表R或具有結構式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CH2OH)的基團；當b6代表不存在而b5代表額外的鍵時，R0a代表不存在，Rd---Y代表具有結構式CHN＝C(NR11)O或CHNHCON(R11)的基團；當b5、b6和b7分別代表不存在時，Y和R0a分別代表氫而Rd代表具有結構式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CHOH)的基團，其中，q是0、1、2或3而n是0、1、2或3；-X1、X2、X3、X4、X5、X7和X9各自獨立選自氫、鹵素或X6；X6選自氫、鹵素、SO3H、OH、NO、NO2、NHNH2、NHN＝CHR11、N＝NR11、CHR11R13、CH2N(R3)R11、R5、R11或R13，其中，R3是連接到第7個氨基酸酚羥基的CH2；-X8選自氫或烷基；-Rc代表R，R5c代表R5；-R選自CHR13或R14；-R1選自氫、R11、(CH2)tCOOH、(CH2)tCONR11R12、(CH2)tCOR13、(CH2)tCOOR11、COR15、(CH2)tOH、(CH2)tCN、(CH2)tR13、(CH2)tSCH3、(CH2)tSOCH3、(CH2)tS(O)2CH3、(CH2)t苯基(m-OH，p-CI)、(CH2)t苯基(o-X7，m-OR10，p-X8)-[O-苯基(o-OR9，m-X9，m-R16)]-m，其中t是O、1、2、3或4；-R2和R4分別獨立選自氫、R12或R17；-R3選自氫、R12、R17或Sug；-R5選自COOH、COOR11、COR13、COR15、CH2OH、CH2鹵素、CH2R13、CHO、CH＝NOR11、CH＝NNR11R12或C＝NNHCONR11R12；-R6a選自OR12、OR17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R7選自氫、R12、R17、Sug或烷基-Sug、烯基-Sug、炔基-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R8選自氫、R12、R17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R9選自氫、R12、R17或Sug；-R10選自氫、R12、R17或Sug，其中，Sug是任何有環或無環的碳水化合物；-R11、R11a和R11b分別獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環、烷基膦酸酯(例如亞烷基PO2OH)或烷基膦酸酰胺，它可未被取代或在酰胺上被烷基、烯基或炔基取代(如亞烷基PO2NH2)，其中，各個烷基、亞烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基和雜環可被一個或多個R19或Sug取代；-R12和R12a分別獨立選自氫、酰基、氨基-保護基、氨甲酰基、氨基硫羰基、SO2R11、S(O)R11、COR13-R18、COCHR18N(NO)R11、COCHR18NR11R12或COCHR18N+R11R11aR11b，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環，其中，各個烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基和雜環可被一個或多個R19或Sug取代；-R13選自氫、NHR12a、NR11R12、NR11Sug、N+R11R11aR11b、R15、NR11C(R11aR11b)COR15或具有結構式N-A-N+-A的基團，其中，A是-CH2-B-CH2-，B是-(CH2)m-D-(CH2)R，其中，m和r是從1-4，D是O、S、NR12、N+R11R11a；-R14是CH2、C＝O、CHOH、C＝NOR11、CHNHOR11、C＝NNR11R12、C＝NNHCONR11R12或CHNHNR11R12；-R15選自N(R11)NR11aR12、N(R11)OR11a、NR11C(R11aR11b)COR13；-R16選自式R-R5或CH(NH2)CH2OH；-R17選自SO3H、SiR11R11aR11b、SiOR11OR11aOR11b、PR11R11a、P(O)R11R11a、P+R11R11aR11b；-R18選自氫、R1、烷基、芳基、苯基-鼠李糖-p、苯基-(鼠李糖-半乳糖)-p、苯基-(半乳糖-半乳糖)-p、苯基-O-甲基鼠李糖-p，其中，各個烷基和芳基可被一個或多個R19或Sug取代，-R19選自氫、鹵素、SH、SR20、OH、OR20、COOH、COR20、COOR20、NO2、NH2、N(R20)2NHC(NH2)＝NH、CH(NH2)＝NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、N＝NR20、N＝NR12、SOR20、SO2R20、PO2OR20、PO2N(R20)2、B(OH)2、B(OR20)2、CO、CHO、O-Sug、NR20-Sug、R20、R12、R17或R18，而各個R19可被一個或多個R20取代；-R20選自氫、鹵素、SH、OH、COOH、NO2、NH2、NHC(NH2)＝NH、CH(NH2)＝NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環。8.糖肽類抗生素衍生物在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用。9.如權利要求1-7所述的應用，其特征在于，所述糖肽類抗生素或其衍生物選自本申請說明書中編號為1-172的化合物。10.一種具有結構式I、II或III的糖肽類抗生素衍生物結構式I結構式II結構式III其中-b1和b2各自獨立代表不存在或額外的鍵，但b1和b2不能同時代表額外的鍵，當b2代表額外的鍵時R0代表不存在，當b2代表不存在時R0代表氫，當b1代表額外的鍵時R6代表不存在，當b1代表不存在時R6代表氫，當b1和b2都代表不存在時R6代表R6a且R0代表氫；-b3代表不存在或代表額外的鍵，當b3代表額外的鍵時Ra---R5a代表具有結構式CHN(R11)CO、CHN(R1)(CH2)zN(11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)zN(R11a)CO的基團，且當b3代表不存在時Ra是R而R5a是R5，其中，z是0、1、2、3或4；-b4代表不存在或代表額外的鍵，當b4代表額外的鍵時，Rb---R5b代表具有結構式CHN(R11)CO、CHN(R11)(CH2)2N(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)pN(R11a)CO的基團，當b4代表不存在時Rb是R而R5b是R5，其中，p是0、1、2、3或4；-b5、b6和b7分別獨立地代表不存在或額外的鍵；當b5和b7代表不存在而b6代表額外的鍵時，Y代表氧，R0a代表氫而Rd代表R或具有結構式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CH2OH)的基團；當b6代表不存在而b5代表額外的鍵時，R0a代表不存在，Rd---Y代表具有結構式CHN＝C(NR11)O或CHNHCON(R11)的基團；當b5、b6和b7分別代表不存在時，Y和R0a分別代表氫而Rd代表具有結構式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CHOH)的基團，其中，q是0、1、2或3而n是0、1、2或3；-X1、X2、X3、X4、X5、X7和X9各自獨立選自氫、鹵素或X6；-X6選自氫、鹵素、SO3H、OH、NO、NO2、NHNH2、NHN＝CHR11、N＝NR11、CHR11R13、CH2N(R3)R11、R5、R11或R13，其中，R3是連接到第7個氨基酸酚羥基的CH2；-X8選自氫或烷基；-Rc代表R，R5c代表R5；-R選自CHR13或R14；-R1選自氫、R11、(CH2)tCOOH、(CH2)tCONR11R12、(CH2)tCOR13、(CH2)tCOOR11、COR15、(CH2)tOH、(CH2)tCN、(CH2)tR13、(CH2)tSCH3、(CH2)tSOCH3、(CH2)tS(O)2CH3、(CH2)t苯基(m-OH，p-CI)、(CH2)t苯基(o-X7，m-OR10，p-X8)-[O-苯基(o-OR9，m-X9，m-R16)]-m，其中t是0、1、2、3或4；-R2和R4分別獨立選自氫、R12或R17；-R3選自氫、R12、R17或Sug；-R5選自COOH、COOR11、COR13、COR15、CH2OH、CH2鹵素、CH2R13、CHO、CH＝NOR11、CH＝NNR11R12或C＝NNHCONR11R12；-R6a選自OR12、OR17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R7選自氫、R12、R17、Sug或烷基-Sug、烯基-Sug、炔基-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R8選自氫、R12、R17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R9選自氫、R12、R17或Sug；-R10選自氫、R12、R17或Sug，其中，Sug是任何有環或無環的碳水化合物；-R11、R11a和R11b分別獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環、烷基膦酸酯(例如亞烷基PO2OH)或烷基膦酸酰胺，它可未被取代或在酰胺上被烷基、烯基或炔基取代(如亞烷基PO2NH2)，其中，各個烷基、亞烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基和雜環可被一個或多個R19或Sug取代；-R12和R12a分別獨立選自氫、酰基、氨基-保護基、氨甲酰基、氨基硫羰基、SO2R11、S(O)R11、COR13-R18、COCHR18N(NO)R11、COCHR18NR11R12或COCHR18N+R11R11aR11b，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環，其中，各個烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基和雜環可被一個或多個R19或Sug取代；-R13選自氫、NHR12a、NR11R12、NR11Sug、N+R11R11aR11b、R15、NR11C(R11aR11b)COR15或具有結構式N-A-N+-A的基團，其中，A是-CH2-B-CH2-，B是-(CH2)m-D-(CH2)R-，其中，m和r是從1-4，D是O、S、NR12、N+R11R11a；-R14是CH2、C＝O、CHOH、C＝NOR11、CHNHOR11、C＝NNR11R12、C＝NNHCONR11R12或CHNHNR11R12；-R15選自N(R11)NR11aR12、N(R11)OR11a、NR11C(R11aR11b)COR13；-R16選自式R-R5或CH(NH2)CH2OH；-R17選自SO3H、SiR11R11aR11b、SiOR11OR11aOR11b、PR11R11a、P(O)R11R11a、P+R11R11aR11b；-R18選自氫、R1、烷基、芳基、苯基-鼠李糖-p、苯基-(鼠李糖-半乳糖)-p、苯基-(半乳糖-半乳糖)-p、苯基-O-甲基鼠李糖-p，其中，各個烷基和芳基可被一個或多個R19或Sug取代，-R19選自氫、鹵素、SH、SR20、OH、OR20、COOH、COR20、COOR20、NO2、NH2、N(R20)2NHC(NH2)＝NH、CH(NH2)＝NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、N＝NR20、N＝NR12、SOR20、SO2R20、PO2OR20、PO2N(R20)2、B(OH)2、B(OR20)2、CO、CHO、O-Sug、NR20-Sug、R20、R12、R17或R18，而各個R19可被一個或多個R20取代；-R20選自氫、鹵素、SH、OH、COOH、NO2、NH2、NHC(NH2)＝NH、CH(NH2)＝NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環。11.如權利要求10所述的衍生物，其中-b1和b2各自獨立代表不存在，R6代表R6a且R0代表氫；-b3代表額外的鍵，Ra---R5a代表CHNHCO；-b4代表不存在或代表額外的鍵，當b4代表額外的鍵時，Rb---R5b代表具有結構式CHN(R11)CO、CHN(R11)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)pN(R11a)CO的基團，當b4代表不存在時Rb是R而R5b是R5，其中，p是0、1、2、3或4；-b5、b6和b7分別獨立地代表不存在或額外的鍵；當b5和b7代表不存在而b6代表額外的鍵時，Y代表氧，R0a代表氫而Rd代表R或具有結構式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CH2OH)的基團；當b6代表不存在而b5代表額外的鍵時，R0a代表不存在，Rd---Y代表具有結構式CHN＝C(NR11)O或CHNHCON(R11)的基團；當b5、b6和b7分別代表不存在時，Y和R0a分別代表氫而Rd代表具有結構式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CHOH)的基團，其中，q是0、1、2或3而n是0、1、2或3；-X1、X2、X3、X4、X5、X7和X9各自獨立選自氫或鹵素；-X6是CH2R13；-X8選自氫或烷基；-Rc代表R，R5c代表R5；-R是CHR13；-R1選自氫、R11、(CH2)tCOOH、(CH2)tCONR11R12、(CH2)tCOR13、(CH2)tCOOR11、COR15、(CH2)tOH、(CH2)tCN、(CH2)tR13、(CH2)tSCH3、(CH2)tSOCH3、(CH2)tS(O)2CH3、(CH2)t苯基(m-OH，p-CI)、(CH2)t苯基(o-X7，m-OR10，p-X8)-[O-苯基(o-OR9，m-X9，m-R16)]-m，其中t是0、1、2、3或4；-R2和R4分別獨立選自氫、R12或R17；-R3選自氫、R12、R17、甘露糖基或O-乙酰甘露糖基；-R5選自COOH、COOR11、COR13、COR15、CH2OH、CH2鹵素、CH2R13、CHO、CH＝NOR11、CH＝NNR11R12或C＝NNHCONR11R12；-R6a選自OR12、OR17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代，Sug選自葡糖基、瑞斯托糖胺基、N-乙酰葡糖胺基、4-表-萬古胺基、3-表-萬古胺基、萬古胺基、放線菌糖胺基、葡糖苷酸基、4-氧代萬古胺基、脲基-4-氧代萬古胺基和它們的衍生物；-R7選自氫、R12、R17、Sug或烷基-Sug、烯基-Sug、炔基-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代，其中，Sug選自葡糖基、甘露糖基、瑞斯托糖胺基、N-酰基葡糖胺基、N-酰基葡糖苷酸基、葡糖胺基、葡糖苷酸基、4-表-萬古胺基、3-表-萬古胺基、萬古胺基、放線菌糖胺基、菖蒲糖胺基、葡糖基-萬古胺基、葡糖基-4-表-萬古胺基、葡糖基-3-表-萬古胺基、葡糖基-菖蒲糖胺基、葡糖基-瑞斯托糖胺基、葡糖基-放線菌糖胺基、葡糖基-鼠李糖基、葡糖基-橄欖糖基、葡糖基-甘露糖基、葡糖基-4-氧代萬古胺基、葡糖基-脲基-4-氧代萬古胺基、葡糖基(鼠李糖基)-甘露糖基-阿拉伯糖基、葡糖基-2-O-Leu和它們的衍生物；-R8選自氫、R12、R17、OH、O-烷基-Sug、O烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代，其中，Sug選自甘露糖基、半乳糖基或半乳糖基-半乳糖基；-R9選自氫、R12、R17、半乳糖基或半乳糖基-半乳糖基；-R10選自氫、R12、R17、甘露糖基或巖藻糖基；-R11、R11a和R11b分別獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環，其中，各個烷基、亞烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基和雜環可被一個或多個R19或Sug取代；-R12選自氫、酰基、氨基-保護基、氨甲酰基、氨基硫羰基、SO2R11、S(O)R11、COR13-R18、COCHR18N(NO)R11、COCHR18NR11R12或COCHR18N+R11R11aR11b，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環，其中，各個烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基和雜環可被一個或多個R19或Sug取代；-R12a選自氫、COCHR18NR11R12、COCHR18N(NO)R11、COCHR18N+R11R11aR11b或COCHR18R13；-R13選自氫、NHR12a、NR11R12、NR11Sug、N+R11R11aR11b、R15、NR11C(R11aR11b)COR15或具有結構式N-A-N+-A的基團，其中，A是-CH2-B-CH2-，B是-(CH2)m-D-(CH2)R-，其中，m和r是從1-4，D是O、S、NR12、N+R11R11a；-R14是CH2、C＝O、CHOH、C＝NOR11、CHNHOR11、C＝NNR11R12、C＝NNHCONR11R12或CHNHNR11R12；-R15選自N(R11)NR11aR12、N(R11)COR11a、NR11C(R11aR11b)COR13；-R16選自式R-R5或CH(NH2)CH2OH；-R17選自SO3H、SiR11R11aR11b、SiOR11OR11aOR11b、PR11R11a、P(O)R11R11a、P+R11R11aR11b；-R18選自氫、R1、CH3、CH2CH(CH3)2、苯基(p-OH，m-CI)、苯基-鼠李糖-p、苯基-(鼠李糖-半乳糖)-p、苯基-(半乳糖-半乳糖)-p、苯基-O-甲基鼠李糖-p；-R19選自氫、鹵素、SH、SR20、OH、OR20、COOH、COR20、COOR20、NO2、NH2、N(R20)2NHC(NH2)＝NH、CH(NH2)＝NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、N＝NR20、N＝NR12、SOR20、SO2R20、PO2OR20、PO2N(R20)2、B(OH)2、B(OR20)2、CO、CHO、O-Sug、NR20-Sug、R20、R12、R17或R18，而各個R19可被一個或多個R20取代；-R20選自氫、鹵素、SH、OH、COOH、NO2、NH2、NHC(NH2)＝NH、CH(NH2)＝NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環。12.如權利要求10和11所述的衍生物，其特征在于，所述衍生物不是本申請說明書中編號為1-55的化合物。13.如權利要求10或11所述的衍生物，其特征在于，所述衍生物是本申請說明書中編號為56-172的化合物。14.一種組合物，其特征在于，所述組合物含有如本發明權利要求10所述的糖肽類抗生素或其衍生物作為活性組分。15.一種單獨、組合或依次用于治療或預防抗病毒感染的組合物，其特征在于，所述組合物按比例包含a)一種或多種如權利要求10所述的化合物，和b)一種或多種有效治療或預防病毒感染的化合物，包括逆轉錄病毒、黃病毒、皰疹病毒或冠狀病毒酶或進入抑制劑，以便在所述治療或預防中提供協同效應。16.如權利要求14和15所述的組合物在治療和預防病毒感染中的應用。17.如權利要求10-13中任一項所述的衍生物在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用。18.一種在受試者或患者中預防或治療病毒感染的方法，該方法通過給予有此需要的患者治療有效量的一種或多種糖肽類抗生素或其衍生物。19.如權利要求18所述的方法，其特征在于，所述糖肽類抗生索或衍生物選自結構式I、II和III，其中-b1和b2各自獨立代表不存在或額外的鍵，但b1和b2不能同時代表額外的鍵，當b2代表額外的鍵時R0代表不存在，當b2代表不存在時R0代表氫，當b1代表額外的鍵時R6代表不存在，當b1代表不存在時R6代表氫，當b1和b2都代表不存在時R6代表R6a且R0代表氫；-b3代表不存在或代表額外的鍵，當b3代表額外的鍵時Ra---R5a代表具有結構式CHN(R11)CO、CHN(R1)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)zN(R11a)CO的基團，且當b3代表不存在時Ra是R而R5a是R5，其中，z是0、1、2、3或4；-b4代表不存在或代表額外的鍵，當b4代表額外的鍵時，Rb---R5b代表具有結構式CHN(R11)CO、CHN(R11)(CH2)zN(R11a)CO或CHN(R11)CO(CH2)pN(R11a)CO的基團，當b4代表不存在時Rb是R而R5b是R5，其中，p是0、1、2、3或4；-b5、b6和b7分別獨立地代表不存在或額外的鍵；當b5和b7代表不存在而b6代表額外的鍵時，Y代表氧，R0a代表氫而Rd代表R或具有結構式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CH2OH)的基團；當b6代表不存在而b5代表額外的鍵時，R0a代表不存在，Rd---Y代表具有結構式CHN＝C(NR11)O或CHNHCON(R11)的基團；當b5、b6和b7分別代表不存在時，Y和R0a分別代表氫而Rd代表具有結構式(CH2)qCON(R11)CH(CH2OH)(CH2)qN(R12)CH(CHOH)的基團，其中，q是0、1、2或3而n是0、1、2或3；-X1、X2、X3、X4、X5、X7和X9各自獨立選自氫、鹵素或X6；-X6選自氫、鹵素、SO3H、OH、NO、NO2、NHNH2、NHN＝CHR11、N＝NR11、CHR11R13、CH2N(R3)R11、R5、R11或R13，其中，R3是連接到第7個氨基酸酚羥基的CH2；-X8選自氫或烷基；-Rc代表R，R5c代表R5；-R選自CHR13或R14；-R1選自氫、R11、(CH2)tCOOH、(CH2)tCONR11R12、(CH2)tCOR13、(CH2)tCOOR11、COR15、(CH2)tOH、(CH2)tCN、(CH2)tR13、(CH2)tSCH3、(CH2)tSOCH3、(CH2)tS(O)2CH3、(CH2)t苯基(m-OH，p-CI)、(CH2)t苯基(o-X7，m-OR10，p-X8)-[O-苯基(o-OR9，m-X9，m-R16)]-m，其中t是0、1、2、3或4；-R2和R4分別獨立選自氫、R12或R17；-R3選自氫、R12、R17或Sug；-R5選自COOH、COOR11、COR13、COR15、CH2OH、CH2鹵素、CH2R13、CHO、CH＝NOR11、CH＝NNR11R12或C＝NNHCONR11R12；-R6a選自OR12、OR17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R7選自氫、R12、R17、Sug或烷基-Sug、烯基-Sug、炔基-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R8選自氫、R12、R17、OH、O-烷基-Sug、O-烯基-Sug、O-炔基-Sug或O-Sug，其中，各個烷基、烯基和炔基可以是未取代的或被一個或多個R19或Sug取代；-R9選自氫、R12、R17或Sug；-R10選自氫、R12、R17或Sug，其中，Sug是任何有環或無環的碳水化合物；-R11、R11a和R11b分別獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環，其中，各個烷基、亞烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基和雜環可被一個或多個R19或Sug取代；-R12和R12a分別獨立選自氫、酰基、氨基-保護基、氨甲酰基、氨基硫羰基、SO2R11、S(O)R11、COR13-R18、COCHR18N(NO)R11、COCHR18NR11R12或COCHR18N+R11R11aR11b，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環，其中，各個烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基和雜環可被一個或多個R19或Sug取代；-R13選自氫、NHR12a、NR11R12、NR11Sug、N+R11R11aR11b、R15、NR11C(R11aR11b)COR15或具有結構式N-A-N+-A的基團，其中，A是-CH2-B-CH2-，B是-(CH2)m-D(CH2)R-，其中，m和r是從1-4，D是O、S、NR12、N+R11R11a；-R14是CH2、C＝O、CHOH、C＝NOR11、CHNHOR11、C＝NNR11R12、C＝NNHCONR11R12或CHNHNR11R12；-R15選自N(R11)NR11aR12、NR11C(R11aR11b)COR13；-R16選自式R-R5或CH(NH2)CH2OH；-R17選自SO3H、SiR11R11aR11b、SiOR11OR11aOR11b、PR11R11a、P(O)R11R11a、P+R11R11aR11b；-R18選自氫、R1、烷基、芳基、苯基-鼠李糖-p、苯基-(鼠李糖半乳糖)-p、苯基-(半乳糖-半乳糖)-p、苯基-O-甲基鼠李糖-p，其中，各個烷基和芳基可被一個或多個R19或Sug取代，-R19選自氫、鹵素、SH、SR20、OH、OR20、COOH、COR20、COOR20、NO2、NH2、N(R20)2NHC(NH2)＝NH、CH(NH2)＝NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、N＝NR20、N＝NR12、SOR20、SO2R20、PO2OR20、PO2N(R20)2、B(OH)2、B(OR20)2、CO、CHO、O-Sug、NR20-Sug、R20、R12、R17或R18，而各個R19可被一個或多個R20取代；-R20選自氫、鹵素、SH、OH、COOH、NO2、NH2、NHC(NH2)＝NH、CH(NH2)＝NH、NHOH、NHNH2、N3、NO、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基、環烯基、環炔基或雜環。20.一種篩選抗病毒化合物的方法，其特征在于，所述方法包括a)提供糖肽類抗生素或其衍生物，和b)測定所述化合物的抗病毒活性。21.一種選擇抗病毒的糖肽類抗生素及其衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括a)提供糖肽類抗生素或其衍生物，和b)測定所述化合物的抗病毒和抗細菌活性以及細胞毒性，和c)篩選具有最高抗病毒活性、最小抗細菌活性和最低細胞毒性的化合物。22.如權利要求10-13所述的衍生物，其特征在于，所述衍生物被用于藥物。全文摘要提供了新的糖肽類抗生素衍生物、它們的制備方法、它們作為藥物的應用、它們在治療或預防病毒感染中的應用以及它們在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用。本發明涉及使用糖肽類抗生素及其半合成衍生物來治療或預防病毒感染，并將它們用于制造用于在受試者中治療或預防病毒感染，尤其是被逆轉錄病毒科、皰疹病毒科、黃病毒科以及冠狀病毒科(如HIV(人免疫缺陷病毒)、HCV(丙型肝炎病毒)、BVDV(牛病毒性腹瀉病毒)、SARS(嚴重急性呼吸道綜合征)病毒、FCV(貓冠狀病毒)、HSV(單純皰疹病毒)、VZV(水痘－帶狀皰疹病毒)和CMV(巨細胞病毒))的病毒感染，的藥物。文檔編號C07K9/00GK1741810SQ03824842公開日2006年3月1日申請日期2003年9月1日優先權日2002年8月30日發明者J·巴爾扎里尼,M·普雷奧布拉茲漢斯卡亞,E·德克勒克申請人:魯汶天主教大學研究開發部